抗菌素引起急性腎損害

1、抗菌素引起急性腎損害前言u 隨著臨床應用藥物應用種類的增多，藥物引發(fā)的各系統(tǒng)器官損害逐漸引起 臨床各科的關注，腎臟在其中扮演了舉足輕重的角色。它不僅是藥物損傷 的靶目標，而且由于腎臟是大多數藥物及其代謝產的排泄器官，腎功能減 退導致的藥物及其代謝產物蓄積是導致其它系統(tǒng)損害的重要因素之一u 抗感染藥是導致AKI的主要原因，多種抗感染藥物均可導致腎損傷。常用 藥物種類、藥物用法、患者基礎狀況的變化使導致AKI的常見抗感染藥物 類型有所改變。u 早期識別藥物性腎損傷，合理調整給藥劑量是保證患者安全用藥的重要手 段，也是各科醫(yī)生應當掌握的基本技能機制機制u 抗感染藥物導致AKI主要通過以下機制作用：l

2、 免疫反應致腎損傷：某些藥物分子具有與腎小管細胞靶 抗原結構類似的決定簇，或這些致病因子形成的免疫復 合物可與腎小管細胞靶抗原相互作用，使其由半抗原轉 變?yōu)槿乖?，從而激發(fā)腎小管間質的免疫反應。l 直接腎毒性：某些藥物可通過直接或間接途徑或兩種途 徑共同作用導致腎臟損傷，因此腎毒性與用藥劑量、療 程有關。如氨基糖甙類可通過刷狀緣上受體結合在近端 腎小管上皮細胞大量蓄積，直接損傷溶酶體、線粒體等 各類亞細胞器，導致腎小管上皮細胞壞死。易感因素易感因素u 高齡u 腎血流量不足或血流灌注不良者（見于過度利尿、脫水、 心衰，或聯(lián)合應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張 素受體阻滯劑類降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、

3、利尿劑，或存在 孤立腎、雙側腎動脈狹窄等）u 近期應用其他腎毒性藥物（或利福平間歇用藥）u 既往存在慢性腎臟疾病或腎功能不全者u 伴低鉀、低鎂血癥u 因復雜或慢性疾病同時聯(lián)用多種藥物者（常見于大手術、 器官移植及重癥監(jiān)護室內患者）u 用藥時間過長或劑量過大。分型分型l 量效關系密切型：ADR與用藥種類、劑量關系密切，可 以預測，雖發(fā)病率高，但采取防治措施可降低死亡率l 量效關系不密切型：ADR與用藥劑量無關，常由藥物或 患者個體差異造成，無法預測，雖發(fā)病率低但死亡率高l 長期用藥致病型：常指藥物慢性累積毒性及后遺作用等 所致l 藥后致病型：常指藥物的生殖毒性及致癌性等 藥物性腎損害多為前三類u

4、 藥物性腎損害根據用藥與發(fā)病的關系，可分為四種類型分類分類l 藥物過敏性間質性腎炎（AIN）l 急性腎小管壞死u 藥物所致急性腎損傷主要包括兩類分類分類u 藥物過敏性間質性腎炎（AIN）：l AIN是急性腎功能衰竭的常見病因，更是醫(yī)源性急性腎衰的主要原 因。有過敏體質者發(fā)生AIN的幾率較高l 患者可有或無全身過敏表現（如發(fā)熱、關節(jié)痛、藥疹、高嗜酸粒細 胞血癥等），腎臟表現為少量蛋白尿和急性腎功能減退l 患者往往有與腎功能減退不平行的低鉀血癥以及較重的貧血和酸中 毒，還可出現糖尿l 像皮膚過敏一樣，除已知對某藥過敏或過敏體質，臨床、醫(yī)生難預 料AIN，關鍵是當使用某種藥物后出現腎功能急性減退時要

5、想到這 種可能性，即使停藥。l 當與急性腎小管壞死鑒別困難時需腎活檢協(xié)助診斷。 易引起AIN的藥物易引起AIN的藥物分類分類u 急性腎小管壞死：l 藥物引起的急性腎小管壞死一般有明確 的危險因素， 例如各種原因導致的絕對循環(huán)容量不足和相對循環(huán)容 量不足時，腎臟灌注減少，使用易產生腎毒性的藥物 時，常會導致急性腎小管壞死，表現為少量蛋白尿和 急性腎功能減退l 與AIN的區(qū)別是貧血較輕、不出現糖尿，必要時作腎活 檢診斷臨床表現臨床表現u 最常見的臨床表現為急、慢性腎損害伴明顯腎小管功能障 礙（腎性糖尿、腎小管酸中毒等）u 其他少見表現包括肉眼血尿、腎病綜合征、尿崩癥等u 除腎損害外，患者可同時出現

6、藥物熱、藥疹、外周血嗜酸 性粒細胞增多等全身過敏反應，以及藥物性肝損害、血液 系統(tǒng)損害等腎外臟器受損表現u 慢性腎損害患者還可伴發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤抗生素相關性腎損害抗生素相關性腎損害u 內酰胺類最常導致腎損害，主要表現為急性間質性腎炎（AIN），常 與藥物劑量無關u 甲氧西林、頭孢菌素類可導致典型的急性過敏性間質性腎炎，而半合成 青霉素所致AIN的過敏表現不如前者明顯。部分患者因用藥劑量過大或 靜脈滴注速度過快導致血藥濃度急劇升高，藥物可直接以原形隨尿排出 而損傷尿路黏膜，表現為鏡下血尿或肉眼血尿，導致急性腎小管壞死 （ATN）u 喹諾酮類藥物相關性腎損害常在用藥后數小時至數周內出現，以非少尿 型

7、ATN多見，也可表現為AIN，肉眼血尿少見 u干擾素 腎損害多發(fā)生于用藥后34個月，也可發(fā)生于 8個月至6年，與 用藥劑量及療程無明顯關系。病理類型多樣，以腎小球病變?yōu)橹?抗生素相關性腎損害抗生素相關性腎損害u 多種氨基糖苷類藥物均有腎毒性，腎毒性強度依次為新霉素妥布霉 素慶大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素鏈霉素，其毒性與藥物劑量 及療程呈正比。其臨床表現以典型非少尿型急性腎衰竭（ARF）多見， 常于用藥一周左右發(fā)病。病理表現為重度腎小管損傷或ATN，少數患者 表現為AINu 利福平相關性腎損害可導致溶血性貧血、血小板減少及少尿型ARF。病 理類型以ATN最多見，另有AIN、急進性腎小球腎炎等。近年

8、來，隨著 結核病發(fā)病率及復發(fā)率的升高，部分消化系統(tǒng)常用藥中添加了含利福平 成份的復方制劑，故其藥源性腎損害應引起足夠重視u 阿昔洛韋及其同類藥物 口服或靜脈注射此類藥物均可導致腎損害，前 者較為常見，多發(fā)生于給藥后2448小時。輕者無明顯臨床癥狀，重者 有惡心、嘔吐、腰痛、少尿等表現。病理類型多為重度腎小管損傷或急 性腎小管壞死（ATN），以近端腎小管內出現雙折光性結晶為特征治療治療u 首先應停用相關藥物或可以藥物，避免再次應用同類藥物。當難以明 確致病藥物時，可根據治療需要盡量減少用藥種類，并結合藥物的藥 理特點、患者的臨場表現進行綜合分析，觀察其停藥反應。加強支持 治療，包括營養(yǎng)支持、糾正

9、酸中毒和水電解質平衡紊亂，必要時予透 析治療u 數情況下，尤其是懷疑ATN時，停藥2周內腎功能應出現好轉，表現為 尿量增多、血肌酐開始下降、如同時伴明確過敏反應（如藥物熱、過敏 性皮炎、外周血嗜酸細胞增多等）而停用致病藥物數日后腎功能未改善、 腎衰竭過重，且病理提示可能發(fā)生AIN，可予潑尼松30-40mg/d短療程治 療，可能改善癥狀并加速腎功能恢復u 有國外學者報告面對應用糖皮質激素2周后仍無緩解跡象或腎衰竭進行 性惡化、腎活檢提示無或僅有輕度間質纖維化的AIN患者，加用免疫抑 制劑可能有助于改善腎功能。但對于未控制的嚴重全身性感染，糖皮質 激素可能促進感染播散，須謹慎考慮是否應用。合理藥物

10、劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障u 對于已知存在腎功能減退的患者，醫(yī)生在臨床用藥過程中應、 注意一下幾個問題l 腎功能損害會影響藥物吸收、分布、代謝和腎臟清除，從而使藥物在 體內的的蓄積產生腎臟、肝臟、骨髓和神經系統(tǒng)等毒性，如內酰胺 類抗生素的血藥濃度增高可引起神經系統(tǒng)損害，表現為意識改變、嗜 睡、錐體外系癥狀。紅霉素、氯霉素會引起肝毒性，鏈霉素引起耳毒 性以及大劑量青霉素可引起驚厥等l 低蛋白血癥患者，常規(guī)藥物用了可導致較高的游離藥物濃度，可增加 治療窗窄的藥物毒性。l 酸中毒等病理生理狀況可降低或增加藥物的蛋白結合力，從而增加或 降低游離藥物濃度，而增加毒性合理藥物劑量調整是保障合理藥

11、物劑量調整是保障u 因此，臨床醫(yī)生在使用藥物之前，應對患者的癥狀、體征、 腎臟病類型、腎功能狀況以及血清白蛋白水平進行全面評 估，了解擬使用藥物的藥代動力學，然后根據肌酐清除率 或估測腎小球濾過率（eGER）對藥物的初始劑量和維持量 進行調整，這是保證安全用藥的重要手段。合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 一般根據藥物血漿半減期（t1/2）和患者肌酐清除率，決定用藥劑量 和方法l 計算藥物劑量調整因子（Q） Q=1-fe（1-1/患者Scr）l fe是藥物經腎臟排泄的百分數，可從藥理學書籍獲得；Scr的單位是 mg/dll 如果維持每次藥物劑量不變，用藥間隔為“腎功能正常時的用 藥

12、間隔/Q”l 這種方法往往導致血藥濃度波動較大，治療窗較窄的藥物容易引起毒 副作用u 慢性腎病患者合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 臨床工作中，為了殺滅致病微生物，往往希望血中維持一定的抗菌藥物 濃度，因此更合理的方法是調整每次給藥劑量，而不改變用藥間隔： 腎功能不全時的每次用藥劑量=腎功能正常時的劑量Ql 若同時選擇更改劑量和間隔，假設已經選定用藥間隔，則每次的劑 量可以用下面公式計算： 每次用藥劑量=腎功能正常時的劑量Q選定的用藥間隔/正常用藥間隔u 慢性腎病患者合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 老年人血肌酐水平不能作為衡量腎功能和用藥的指標。由于多數 藥物在肝

13、臟滅活，在腎臟清除，腎衰竭時若伴有肝功能不全者， 則更應減量l 腎臟參與了大多數抗生素的排泄，CKD患者在應用抗生素時必須進 行劑量調整，例如氨基糖甙類、青霉素類等。有些藥物大部分經腎 外排泄，劑量不需要調整，例如紅霉素、林可霉素、氯霉素、頭孢 哌酮和頭孢曲松鈉主要由肝膽系統(tǒng)代謝排泄，在嚴重腎功能減退時， 血藥濃度不致明顯增高，半衰期無延長，且藥物本身毒性小，故不 需調整劑量u 慢性腎病患者合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 分子量小于500道爾頓的藥物可以自由通過普通透析膜， 蛋白結合率大于90%或藥物分布容積很大的藥物難以通 過血液透析清除。高通量透析能清除分子量較大的藥物。

14、可以通過選擇大面積透析器、提高血流速和透析液流速、 延長透析時間來提高藥物的清除率。對于非蛋白結合的 藥物，透析清除率可以計算為： 透析清除率=尿素清除率60/藥物分子量u 維持性透析患者合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 高通量透析時，由于透析器的膜孔徑較大，而大多數藥物 的分子量小于1500道爾頓，因此藥物清除主要和藥物的分 布容積及蛋白結合率有關，也和透析能達到的Kt/V有關l 由于持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）常使用高通量濾過器， 影響CRRT對藥物清除的因素和普通高通量透析相似， 由于藥物清除與尿素清除成比例，可用尿素清除率估計 藥物清除率u 維持性透析患者 結語u 腎功能

15、受損影響藥物的吸收、分布、代謝和清除， 由此會引起的機體多系統(tǒng)并發(fā)癥。因此，要根據藥 物的藥代動力學特點和腎功能進行藥物劑量調整l最安全的藥物調整方法是參考藥物治療學專著l對于新藥或專著中沒有涉及的藥物可參閱相關文獻l如果上述方法無效，可用公式推算謝 謝易感因素易感因素u 高齡u 腎血流量不足或血流灌注不良者（見于過度利尿、脫水、 心衰，或聯(lián)合應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張 素受體阻滯劑類降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、利尿劑，或存在 孤立腎、雙側腎動脈狹窄等）u 近期應用其他腎毒性藥物（或利福平間歇用藥）u 既往存在慢性腎臟疾病或腎功能不全者u 伴低鉀、低鎂血癥u 因復雜或慢性疾病同時聯(lián)用多種藥物

16、者（常見于大手術、 器官移植及重癥監(jiān)護室內患者）u 用藥時間過長或劑量過大。分類分類u 藥物過敏性間質性腎炎（AIN）：l AIN是急性腎功能衰竭的常見病因，更是醫(yī)源性急性腎衰的主要原 因。有過敏體質者發(fā)生AIN的幾率較高l 患者可有或無全身過敏表現（如發(fā)熱、關節(jié)痛、藥疹、高嗜酸粒細 胞血癥等），腎臟表現為少量蛋白尿和急性腎功能減退l 患者往往有與腎功能減退不平行的低鉀血癥以及較重的貧血和酸中 毒，還可出現糖尿l 像皮膚過敏一樣，除已知對某藥過敏或過敏體質，臨床、醫(yī)生難預 料AIN，關鍵是當使用某種藥物后出現腎功能急性減退時要想到這 種可能性，即使停藥。l 當與急性腎小管壞死鑒別困難時需腎活檢

17、協(xié)助診斷。抗生素相關性腎損害抗生素相關性腎損害u 內酰胺類最常導致腎損害，主要表現為急性間質性腎炎（AIN），常 與藥物劑量無關u 甲氧西林、頭孢菌素類可導致典型的急性過敏性間質性腎炎，而半合成 青霉素所致AIN的過敏表現不如前者明顯。部分患者因用藥劑量過大或 靜脈滴注速度過快導致血藥濃度急劇升高，藥物可直接以原形隨尿排出 而損傷尿路黏膜，表現為鏡下血尿或肉眼血尿，導致急性腎小管壞死 （ATN）u 喹諾酮類藥物相關性腎損害常在用藥后數小時至數周內出現，以非少尿 型ATN多見，也可表現為AIN，肉眼血尿少見 u干擾素 腎損害多發(fā)生于用藥后34個月，也可發(fā)生于 8個月至6年，與 用藥劑量及療程無明

18、顯關系。病理類型多樣，以腎小球病變?yōu)橹?合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 臨床工作中，為了殺滅致病微生物，往往希望血中維持一定的抗菌藥物 濃度，因此更合理的方法是調整每次給藥劑量，而不改變用藥間隔： 腎功能不全時的每次用藥劑量=腎功能正常時的劑量Ql 若同時選擇更改劑量和間隔，假設已經選定用藥間隔，則每次的劑 量可以用下面公式計算： 每次用藥劑量=腎功能正常時的劑量Q選定的用藥間隔/正常用藥間隔u 慢性腎病患者合理藥物劑量調整是保障合理藥物劑量調整是保障l 分子量小于500道爾頓的藥物可以自由通過普通透析膜， 蛋白結合率大于90%或藥物分布容積很大的藥物難以通 過血液透析清除。高通量透析能清除分子量較大的藥物。 可以通過選擇大