機(jī)械瓣置換術(shù)后抗凝

1、機(jī)械瓣置換術(shù)后抗凝人工心臟瓣膜置換術(shù)后，由于置入的人造瓣膜表面無內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，容易激活凝血機(jī)制而導(dǎo)致血栓形成。如發(fā)生血栓脫落，則會(huì)造成各臟器血管栓塞，引起相應(yīng)并發(fā)癥。嚴(yán)重者甚至?xí)ㄗ∪斯ぐ耆~，使瓣膜不能開啟，導(dǎo)致心衰或猝死。因此，人工心臟瓣膜置換術(shù)后常規(guī)要求抗凝治療。（一般而言，生物瓣需6個(gè)月左右的短期抗凝，而機(jī)械瓣則須終生抗凝。）但與抗凝治療有關(guān)的出血與栓塞是心瓣膜置換術(shù)后最常見的危及生命的并發(fā)癥，占所有術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的首位，所以正確的抗凝治療對(duì)減少并發(fā)癥，提高患者術(shù)后生存率具有重要意義。 當(dāng)前瓣膜置換術(shù)后使用的抗凝藥物主要有四類：（1）香豆素類藥（華法林）；（2）抗血小板類藥（潘生丁、阿司

2、匹林等）；（3）肝素/低分子肝素。（4）凝血酶抑制劑（西米拉坦）。研究表明，人工心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后未用抗凝藥物者，其栓塞率為4%病人年；采用抗血小板藥物抗凝者，栓塞率為2.2%病人年；而采用香豆素類藥物抗凝者，栓塞率最低，為1%病人年，說明后者抗凝效果最好。因此，目前公認(rèn)人工瓣膜置換術(shù)后抗凝藥物首選華法林（Warfarin）。西米拉坦（Ximelagatran）作為華發(fā)林可能的替代藥物目前還尚需長期臨床試驗(yàn)的觀察以確定其療效。Cannegieter調(diào)查13088例,共53647病人年心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后抗凝情況發(fā)現(xiàn)，術(shù)后未用抗凝藥物者，栓塞率4%病人年；用抗血小板藥物抗凝者，栓塞率2.2%病人年

3、；而用香豆素類藥物抗凝者，栓塞率最低，為1%病人年，說明后者抗凝效果最好。目前，以華法令最為常用。 華法林為維生素K拮抗劑，它能妨礙維生素K參與、四種凝血因子轉(zhuǎn)錄后分子的修飾，防止谷氨酸殘基的-羧化作用。使用華法林后，肝臟僅能合成、四種凝血因子的前體蛋白質(zhì)，這些前體蛋白質(zhì)具有凝血因子的抗原性，而無凝血活性。因此，華法林在體外無抗凝作用，只在體內(nèi)有效。服用華法林后，雖然上述四種凝血因子的合成受阻，但體內(nèi)原存的凝血因子的代謝需要一定的時(shí)間，華法林的抗凝作用需要等體內(nèi)原有的因子、耗竭后才能出現(xiàn)。華法林口服后3648h起效，而完全發(fā)揮抗凝作用需要7296h。一次給藥抗凝作用可維持34d，停藥后，隨著新

4、的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需經(jīng)多日漸漸恢復(fù)。華法林水溶性好，口服后迅速由胃腸道吸收，其生物利用度95%，健康人于90min后血漿藥物濃度即可達(dá)到最高峰，其半衰期為3642h。在服用過程中，血漿中97%以上的藥物與血漿蛋白結(jié)合，并且很快聚集于肝臟，通過不同代謝方式形成R-華法林(R-W)和S-華法林(S-W)兩種同分異構(gòu)體。在體內(nèi)，發(fā)揮藥理作用的是華法林的游離型，它被肝微粒體酶水解為具有微抗凝作用的代謝產(chǎn)物后由腎臟排出體外。華法林給藥有維持量給藥法和飽和量給藥法兩種。維持量給藥法適用于不需要緊急抗凝的病人，為術(shù)后12天引流量明顯減少或拔除引流管后口服華發(fā)林抗凝，開始每天用小劑量(2.53

5、mg)，23天后根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥量，一般714天后可達(dá)到穩(wěn)定抗凝效果。 飽和量給藥法適用于抗凝治療比較緊迫的病人，為術(shù)后12天開始靜脈使用肝素，Q46h)和口服華法林共同抗凝，華法林每天510mg，連續(xù)應(yīng)用3天，當(dāng)45天后PT/INR達(dá)到治療范圍時(shí)停用肝素，以后華法林改為維持給藥，再根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥量。由于術(shù)后早期患者體內(nèi)凝血因子僅及正常的46%62%，維持給藥量的華法林并無栓塞的危險(xiǎn)，而飽和量給藥法可使凝血因子活性迅速降低，容易引起患者用藥過量，在治療的最初幾天里病人有抗凝出血的危險(xiǎn)，所以華法林抗凝采用維持量給藥法更為安全和簡便通常于術(shù)后第通常于術(shù)后第1天或第天或第2天病人能進(jìn)食時(shí)，

6、開始天病人能進(jìn)食時(shí)，開始每天口服華法林，每天口服華法林，23天后根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整天后根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用藥量，每用藥量，每2天測(cè)定天測(cè)定1次，每次酌情增減次，每次酌情增減1/4或或1/3，一般，一般2周左右即可達(dá)到穩(wěn)定量。對(duì)于術(shù)周左右即可達(dá)到穩(wěn)定量。對(duì)于術(shù)后不能早期進(jìn)食的病人，術(shù)后第后不能早期進(jìn)食的病人，術(shù)后第2天開始使用天開始使用肝素抗凝，每次按靜脈推注，每肝素抗凝，每次按靜脈推注，每46小時(shí)一次。小時(shí)一次。待病人可進(jìn)食后，再開始口服華法林同前。待病人可進(jìn)食后，再開始口服華法林同前。對(duì)于瓣膜置換術(shù)后采用華法林抗凝治療后仍有血栓形成，華法林抵抗，或服用較大劑量華法林（5mg/d），PT/INR仍

7、不能達(dá)到目標(biāo)范圍者，可在使用華法林抗凝的基礎(chǔ)上，加用抗血小板藥物，如阿司匹林。對(duì)此類病人常規(guī)加用對(duì)此類病人常規(guī)加用阿司匹林阿司匹林100mg/d口服口服。一般認(rèn)為，老年人、冠心病或卒中的患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和華法林可能更有意義。值得注意的是阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療雖可以減低血栓栓塞發(fā)生率，但同時(shí)出血危險(xiǎn)性也增加，特別是胃腸道出血的危險(xiǎn)性顯著增加。 凝血酶原時(shí)間（PT）是華法林抗凝最常用的監(jiān)測(cè)方法，它主要反映、四種維生素K依賴的凝血因子活性受抑制的情況。但PT檢驗(yàn)過程中因試劑、方法、技術(shù)等因素會(huì)不同程度地影響其準(zhǔn)確性，因此根據(jù)某次 PT值判斷抗凝治療不足或過量時(shí)須慎重，應(yīng)參照病人近期內(nèi)食物結(jié)構(gòu)

8、，患有其它疾病，合用何種藥物，是否有出血傾向和血栓形成表現(xiàn)等綜合分析，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)多次檢測(cè)。此外，由于用于測(cè)定PT的促凝血酶原激酶的試劑各不相同，導(dǎo)致PT值檢測(cè)結(jié)果的不一致，難以比較。1982年世界衛(wèi)生組織建議用國際敏感指數(shù)(International sensitivity index，ISI)來校正PT值，所得結(jié)果稱國際標(biāo)準(zhǔn)比率(International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/標(biāo)準(zhǔn)PT)ISI，其中ISI越低，試劑越敏感。 世界衛(wèi)生組織推薦的試劑的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/標(biāo)準(zhǔn)PT)。（我們常用的試劑的我們常用的試劑的IS

9、I范圍在左范圍在左右右）。應(yīng)用INR后，不同實(shí)驗(yàn)室的抗凝效果具有了可比性和參考性。1985年,國際血栓抗凝協(xié)會(huì)和國際血液標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)聯(lián)合要求PT出報(bào)告必須同時(shí)出具INR結(jié)果。 1989年美國胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)推薦，倍于正常對(duì)照為機(jī)械瓣膜置換術(shù)后最佳抗凝標(biāo)準(zhǔn)，1992年又修改INR值為。隨著材料和設(shè)計(jì)的不斷改進(jìn)，人工機(jī)械瓣膜具有了更好的抗血栓性能。近年來研究表明，低強(qiáng)度抗凝治療不僅沒有導(dǎo)致血栓發(fā)生率升高，反而使出血發(fā)生率明顯降低。因此，國外目前抗凝標(biāo)準(zhǔn)較前有所降低（見表1）。1)凡主動(dòng)脈瓣以雙葉機(jī)械瓣和美敦力Hall瓣（傾斜碟瓣）置換的患者，如無危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)，若有危險(xiǎn)因

10、數(shù)如心房顫動(dòng)、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，以及射血分?jǐn)?shù)降低，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)。2)動(dòng)脈瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他機(jī)械瓣（除美敦力Hall瓣外）置換的患者，若無危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)。3)二尖瓣以任何機(jī)械瓣置換后，均應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)。4)主動(dòng)脈瓣和二尖瓣以生物瓣置換后，無危險(xiǎn)因素者，應(yīng)每日口服阿司匹林75100mg。5)有危險(xiǎn)因素的主動(dòng)脈瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)。6)有危險(xiǎn)因素的二尖瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)。7)二尖瓣或主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后不能耐受華法林治療的患者，均應(yīng)口服阿司匹林75325mg/d。8)另外所

11、有主動(dòng)脈瓣和二尖瓣置換術(shù)后（無論機(jī)械瓣或生物瓣），合并有危險(xiǎn)因素者如心房顫動(dòng)、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，高凝狀態(tài)以及射血分?jǐn)?shù)降低，建議除治療量華法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，應(yīng)口服氯吡格雷75mg/d。9)已置換瓣膜，而又必須停用華法林的患者，推薦使用低分子肝素。 由于國人抗凝治療出血的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于栓塞率，抗凝治療的主要危險(xiǎn)是出血而不是栓塞。目前國內(nèi)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為國人的抗凝標(biāo)準(zhǔn)要較歐美人為低。機(jī)械瓣替換術(shù)后抗凝治療的PTR/INR宜控制在之間。通過對(duì)Carbomedics雙葉機(jī)械瓣置換者的隨訪研究，我們也認(rèn)為采用華法林低強(qiáng)度抗凝標(biāo)準(zhǔn)是可行的。建議術(shù)后建議術(shù)后

12、INR：主動(dòng)脈瓣替換者，二尖瓣及雙瓣替換者，三尖瓣置換者。對(duì)于合主動(dòng)脈瓣替換者，二尖瓣及雙瓣替換者，三尖瓣置換者。對(duì)于合并心房顫動(dòng)、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應(yīng)保持并心房顫動(dòng)、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應(yīng)保持于上述范圍的高值，必要時(shí)可加用阿司匹林于上述范圍的高值，必要時(shí)可加用阿司匹林100mg/d。這樣既可減少出血事件的發(fā)生率，又可避免血栓事件的發(fā)生。另外，2006年房顫治療指南建議中國房顫病人華法林抗凝目標(biāo)年房顫治療指南建議中國房顫病人華法林抗凝目標(biāo)INR在。對(duì)有在。對(duì)有腦梗死高危的病人，諸如有風(fēng)濕性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要腦梗死高危的病人，諸如有風(fēng)濕性瓣膜病或人工

13、瓣膜，可能需要較高的抗凝治療強(qiáng)度（較高的抗凝治療強(qiáng)度（INR在）。在）。 換瓣術(shù)后由于體外循環(huán)導(dǎo)致血小版與凝血因子減少，食欲低下，維生素K攝入減少，心功能較差，肝臟合成凝血因子不足及稀釋性低蛋白血癥等因素，病人對(duì)華法林的敏感性增加，易發(fā)生出血。因此，術(shù)后早期(13月)必須密切監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度。一般開始口服華一般開始口服華法林法林23天后即應(yīng)查天后即應(yīng)查INR或或PTR，每，每23天監(jiān)測(cè)一次，劑量調(diào)整天監(jiān)測(cè)一次，劑量調(diào)整期約需期約需2周左右。待將抗凝強(qiáng)度控制在上述標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)并穩(wěn)定后可改周左右。待將抗凝強(qiáng)度控制在上述標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)并穩(wěn)定后可改為每周監(jiān)測(cè)一次。為每周監(jiān)測(cè)一次。1月后改為每月一次。如連續(xù)月后改為每月一

14、次。如連續(xù)23次監(jiān)測(cè)穩(wěn)定，次監(jiān)測(cè)穩(wěn)定，可改為每可改為每3個(gè)月一次。個(gè)月一次。1年后如無異常，可適當(dāng)延長至每年后如無異常，可適當(dāng)延長至每6個(gè)月一個(gè)月一次。對(duì)于監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)異常結(jié)果者，應(yīng)立即復(fù)查，以排除檢查誤差。次。對(duì)于監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)異常結(jié)果者，應(yīng)立即復(fù)查，以排除檢查誤差。如復(fù)查確認(rèn)異常，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥量。調(diào)整華法林用藥量如復(fù)查確認(rèn)異常，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥量。調(diào)整華法林用藥量應(yīng)參考每周用藥量，每次增減，并重新開始監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，直至應(yīng)參考每周用藥量，每次增減，并重新開始監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，直至再次穩(wěn)定。再次穩(wěn)定。1. 藥物的影響藥物的影響 產(chǎn)生干擾的藥物。可分為4類：(1)由于華法林的血漿蛋白結(jié)合率很高

15、，如與其他血漿蛋白結(jié)合率也很高的藥物(如水合氯醛、利尿酸等)合用時(shí)，則使血漿中已被結(jié)合的華法林從結(jié)合部位被排擠而使非結(jié)合型的華法林的血漿濃度增高，以致抗凝作用增強(qiáng)，出現(xiàn)出血傾向。(2)由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶抑制劑（如胺碘酮、氯霉素、別嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、西米替丁和奧美 拉唑等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；反之，如與肝藥酶誘導(dǎo)劑（如巴比妥類、利福平、灰黃素等）合用，則其抗凝作用減弱。(3)華法林如與抑制凝血因子合成的藥物（如對(duì)乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促進(jìn)凝血因子代謝的藥物（如甲狀腺素等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；反之，如與增強(qiáng)抗凝因

16、子合成的藥物（如維生素K、雌激素、口服避孕藥等）或影響維生素K吸收的藥物（如考來烯胺等）合用，則其抗凝作用減弱。(4) 阿司匹林、非甾體類抗炎藥、高劑量盤尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，與華法林發(fā)生協(xié)同作用，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)。（見表2） 干擾作用不確定的藥物：維生素C、苯妥英鈉、消膽胺、同化激素如苯丙酸諾龍、去氫甲基睪丸素等。 策略：有顯著干擾作用的應(yīng)避免使用，如維生素K；有的可用替代藥，如用安定取代安眠藥，丙磺舒代替別嘌呤醇；需要長期用的如女性避孕藥，可在開始加入時(shí)，化驗(yàn)幾次凝血酶原時(shí)間，以決定是否要增加香豆素類用量，停用后再化驗(yàn)幾次凝血酶原時(shí)間，以決定是否需要減少香豆素類用量，一般并不復(fù)

17、雜；短期增加某種藥物，如感冒藥，臨時(shí)注射幾天廣譜抗生素或用氯霉素，則不必調(diào)整香豆素類用量，一般不至于干擾很大；中成藥由于成分復(fù)雜，難以確定其影響，因此如無特殊情況，建議少用復(fù)方中藥。確需使用者，應(yīng)增加PT/INR監(jiān)測(cè)次數(shù)，及時(shí)調(diào)整華法林用藥。增強(qiáng)作用增強(qiáng)作用 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 別嘌呤醇 西咪替丁 類固醇(甾類化合物) 消炎痛 奎尼丁 水楊酸鹽 甲狀腺素 滅滴靈 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奧美拉唑 對(duì)乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 減低作用減低作用 生素K 安眠藥 雌激素 口服避孕藥 利福平 灰黃素 華法林是立體異構(gòu)體的消旋混合物，血漿中華法林以R-W和S-W兩種形式存在。

18、R-W和S-W在血漿中均與白蛋白高度結(jié)合（結(jié)合率分別為97%和99%）。二者最初均在肝臟代謝，有不同的代謝途徑。他們的游離型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因與含有細(xì)胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W體內(nèi)代謝弱于R-W有關(guān)。這也部分說明了不同病人之間相同治療劑量的華法林產(chǎn)生巨大抗凝差異性的原因。R-W和S-W的半衰期分別為45h（2072h）和33h（1834h）。華法林兩種立體異構(gòu)體不同的代謝方式和藥物對(duì)二者的不同影響也是產(chǎn)生華法林個(gè)體藥效差異的原因之一。 研究表明在治療范圍內(nèi)，性別與華法林服用劑量及PT/INR間無明顯相關(guān)。藥物流行病學(xué)的研究也證實(shí)影響華法林服用劑量的因素是病人的年齡而不是體重，指出體重對(duì)華法林的維持劑量是一個(gè)極微弱的決定因素。在治療范圍內(nèi)，華法林服用劑量、體重與PT/INR之間的相關(guān)性無顯著意義相關(guān)。按年齡段分組（每隔10年），30歲以下組與其他各年齡組間華法林服用劑量差別均有顯著意義(P0.05)，其他各年齡組間差異無顯著意義。35歲以下病人所需劑量約為75歲以上病人的1倍。老年人對(duì)華法林的需要量比青年人低。其原因可能與肝臟代謝及合成機(jī)能隨年齡增長而減退有關(guān)，且不排除酶或凝血因