第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)

1、第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介( (掌握）掌握）第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué) 一般來(lái)說(shuō)，大部分藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線(xiàn)一般來(lái)說(shuō)，大部分藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線(xiàn)性過(guò)程性過(guò)程。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)t12、k、Cl與劑量無(wú)關(guān)。與劑量無(wú)關(guān)。血藥濃度與劑量成正比。血藥濃度與劑量成正比。AUC與劑量成正比與劑量成正比。/CX V1/20.693/tk0/AUCXKV 線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的特點(diǎn)線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的特點(diǎn)第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué) 1.線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)中的三個(gè)基本假設(shè)：線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)中的三個(gè)基本假設(shè)：吸收速度

2、為一級(jí)或零級(jí)速率過(guò)程。吸收速度為一級(jí)或零級(jí)速率過(guò)程。藥物分布速度較快。藥物分布速度較快。藥物消除為一級(jí)速率過(guò)程。藥物消除為一級(jí)速率過(guò)程。aaadXk Xdt dXkXdt 第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)三、產(chǎn)生非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因三、產(chǎn)生非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因n有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任一過(guò)程涉及酶和載體的飽和性，出現(xiàn)一過(guò)程涉及酶和載體的飽和性，出現(xiàn)非線(xiàn)性藥非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)。物動(dòng)力學(xué)。n又稱(chēng)為容量限制動(dòng)力學(xué)。又稱(chēng)為容量限制動(dòng)力學(xué)。n主要表現(xiàn)為藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變。主要表現(xiàn)為藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)引起非

3、線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因引起非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因n非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)也稱(chēng)為容量限制過(guò)程，原因非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)也稱(chēng)為容量限制過(guò)程，原因來(lái)自于代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性，主要表現(xiàn)：來(lái)自于代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性，主要表現(xiàn)：藥物代謝過(guò)程中酶代謝達(dá)飽和。藥物代謝過(guò)程中酶代謝達(dá)飽和。藥物吸收、排泄中載體轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)飽和。藥物吸收、排泄中載體轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)飽和。藥物分布時(shí)與血漿組織蛋白結(jié)合達(dá)飽和。藥物分布時(shí)與血漿組織蛋白結(jié)合達(dá)飽和。酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)另外，代謝產(chǎn)物抑制也會(huì)產(chǎn)生非線(xiàn)性現(xiàn)象。另外，代謝產(chǎn)物抑制也會(huì)產(chǎn)生非線(xiàn)性現(xiàn)象。 如：雙香豆素劑量增加后，半衰期延長(zhǎng)。如：雙香豆素劑量增

4、加后，半衰期延長(zhǎng)。引起非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因引起非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的原因X0150mg286mg600mgt1/210h18h32h另外，酶誘導(dǎo)也會(huì)產(chǎn)生非線(xiàn)性現(xiàn)象。另外，酶誘導(dǎo)也會(huì)產(chǎn)生非線(xiàn)性現(xiàn)象。 如：如：青蒿素多劑量給藥后，清除率提高了青蒿素多劑量給藥后，清除率提高了5倍。倍。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué) 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)v動(dòng)力學(xué)方程服從米氏方程。動(dòng)力學(xué)方程服從米氏方程。vAUCAUC、血藥濃度與劑量不成正比。、血藥濃度與劑量不成正比。v消除半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)。消除半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)。v其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影

5、響其 動(dòng)力學(xué)過(guò)程。動(dòng)力學(xué)過(guò)程。v藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué) 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別l靜脈注射高、中、低三個(gè)劑量，得到不同劑靜脈注射高、中、低三個(gè)劑量，得到不同劑量在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間（量在各個(gè)取樣點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間（ti、Ci）數(shù)據(jù)組。數(shù)據(jù)組。1、根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（、根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（t1/2 、k、CL）判斷）判斷: 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的t1/2基本相等屬線(xiàn)基本相等屬線(xiàn)性，性， 不等屬非線(xiàn)性。不等屬非線(xiàn)性。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué) 2、AUC/劑量劑量 判斷判斷:

6、 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的AUC/劑量的比值基本劑量的比值基本相等屬線(xiàn)性相等屬線(xiàn)性,不等屬非線(xiàn)性不等屬非線(xiàn)性,隨劑量增加比值顯隨劑量增加比值顯著增大。著增大。0XAUCKV第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）mmV CdcdtKCVm：為藥物消除的理論最大速度。為藥物消除的理論最大速度。Km：米氏常數(shù)，為藥物消除速度為米氏常數(shù)，為藥物消除速度為Vm一半時(shí)的血藥濃度。一半時(shí)的血藥濃度。第二節(jié)第二節(jié) 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)方程（熟悉）非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)方程（熟悉）第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)n該方程適用于

7、該方程適用于ADME四個(gè)過(guò)程中的可飽和過(guò)程。四個(gè)過(guò)程中的可飽和過(guò)程。n非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km和和Vm在一定條件在一定條件下是常數(shù)，但體內(nèi)過(guò)程受到各種因素影響而變下是常數(shù)，但體內(nèi)過(guò)程受到各種因素影響而變化時(shí)，會(huì)發(fā)生變化。化時(shí)，會(huì)發(fā)生變化。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)1、當(dāng)、當(dāng)KmC時(shí)，米氏方程可簡(jiǎn)化為：時(shí)，米氏方程可簡(jiǎn)化為：mmVCdcdtKC（線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)）（線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)）2、當(dāng)、當(dāng)KmC，則，則mmV VClK 這與線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物總清除率相同，即這與線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物總清除率相同，即與血藥濃度無(wú)關(guān)。與血藥濃度無(wú)關(guān)。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)mmV VClKC（2）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，）

8、當(dāng)血藥濃度較高時(shí)， C Km ，則，則mV VClC 藥物總清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度藥物總清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度增大一倍，總體清除率減少至原來(lái)的一半。增大一倍，總體清除率減少至原來(lái)的一半。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)（3）當(dāng)一種藥物既有線(xiàn)性消除，也有非線(xiàn)性消除時(shí)）當(dāng)一種藥物既有線(xiàn)性消除，也有非線(xiàn)性消除時(shí) 可見(jiàn)，可見(jiàn)，當(dāng)一種藥物既有線(xiàn)性消除也有非線(xiàn)性消除時(shí)，當(dāng)一種藥物既有線(xiàn)性消除也有非線(xiàn)性消除時(shí)，總清除率為兩種清除率之和?？偳宄蕿閮煞N清除率之和。mmV CdXVkXdtKC/mmV VdXdtkVCKCmmV VClkVKC第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)3、t1/2將米氏方程積分重排得

9、：將米氏方程積分重排得：00lnmmCCCKCtV（P271，116式）式）012CC當(dāng)時(shí)01 210.6932mmCKtV01.3862mmCKV(ln20.693)l可見(jiàn)，隨血藥濃度增大，半衰期延長(zhǎng)。可見(jiàn)，隨血藥濃度增大，半衰期延長(zhǎng)。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)121.386t2mmCKV 討論：討論：（1）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)，）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)，KmC，則，則m12mKt0.693V為線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征。為線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)（2）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)， C Km ，則，則12mCt2V此時(shí)，藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)。此時(shí)，藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)如阿斯匹林：如阿斯匹林： t1/2 3.1h 7h 8h可見(jiàn)劑量增加，半衰期延長(zhǎng)，但不管劑量如何，可見(jiàn)劑量增加，半衰期延長(zhǎng)，但不管劑量如何，當(dāng)體內(nèi)藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級(jí)當(dāng)體內(nèi)藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。動(dòng)力學(xué)過(guò)程。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)4、血藥時(shí)曲線(xiàn)下面積、血藥時(shí)曲線(xiàn)下面積0000CAUCCdttdC00001lnCmCCCKmdCVC00()2mmCCKV可見(jiàn)，血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積不成正比關(guān)系?？梢?jiàn)，血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積不成正比關(guān)系。第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)當(dāng)劑量低到當(dāng)劑量低到K