HER2陽性乳腺癌診療專家共識（課堂PPT）

1、1中國抗癌協(xié)會中國抗癌協(xié)會HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識2曲妥珠單抗曲妥珠單抗使使HER2陽性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時代陽性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化療化療放療放療 3000 BC 1500s 1800s手術(shù)手術(shù)激素治療激素治療 1937 1950 19973HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定檢測和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 H

2、ER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療4HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.時間（月）時間（月）總生存概率總生存概率無疾病生存概率無疾病生存概率HER-2無擴(kuò)增（無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（無擴(kuò)增（n=52）HER-2擴(kuò)增（擴(kuò)增（5個拷貝）個拷貝）HER-2擴(kuò)增（擴(kuò)增（5個拷貝）個拷貝）

3、HER-2擴(kuò)增（擴(kuò)增（2個拷貝）個拷貝）HER-2擴(kuò)增（擴(kuò)增（2個拷貝）個拷貝）HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)且與擴(kuò)增程度相關(guān)5HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時也是靶向同時也是靶向HER-2藥物的預(yù)測指標(biāo)藥物的預(yù)測指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者）預(yù)后因素（所有患者） TNM 分期分期 組織學(xué)分級組織學(xué)分級 組織學(xué)類型組織學(xué)類型 激素受體狀態(tài)激素受體狀態(tài) HER-2 表達(dá)表達(dá) 淋巴結(jié)和脈管浸潤淋巴結(jié)和脈管浸潤霍臨明等霍臨明等,乳腺癌乳腺癌HER2檢測指南檢測指南,中華病理學(xué)雜志，中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-6336 HER-2

4、 檢測方法比較檢測方法比較 操作和判讀方法與IHC相似 同時可以進(jìn)行組織學(xué)評估 與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高 國內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測成本約1500 RMB/例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗 檢測費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國內(nèi)可此項檢測單位少 成熟的技術(shù) 快速同時得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡單 成本80120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHCIHC） 檢測檢測HER2受體蛋白過度表達(dá)受體蛋白過度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2檢測指南檢測指南,中華病理學(xué)雜志，中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測檢測HER2基因擴(kuò)增

5、的水平基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）7HER-2 檢測現(xiàn)狀檢測現(xiàn)狀 國際多中心研究國際多中心研究 ( B-31 ) 也有也有18-26% 的誤差的誤差 國內(nèi)陽性率報道國內(nèi)陽性率報道 6 50 % (實際上實際上 20 %左右左右) 普遍存在假陽性普遍存在假陽性 (過去過去) 假陰性假陰性 (現(xiàn)在現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的病理醫(yī)生的”保守心理保守心理” 樣品固定、保存很重要樣品固定、保存很重要 內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要8HER2檢測的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程檢測的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程首次檢測首次檢測采用采用IHC 實驗室應(yīng)符合開展I H C方法檢測HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合IHC檢測IHC

6、 0, +IHC +IHC +將標(biāo)本送至參比實驗室HER-2（）交界性結(jié)果HER-2（+）FISH檢測首次檢測首次檢測采用采用FISH實驗室應(yīng)符合開展FISH方法檢測HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合FISH檢測將標(biāo)本送至參比實驗室FISH（）交界性結(jié)果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC檢測再次FISH檢測計數(shù)更多細(xì)胞HER-2（）交界性結(jié)果美國美國 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2檢測病理學(xué)指南檢測病理學(xué)指南 我國中華病理學(xué)會我國中華病理學(xué)會2009乳腺癌乳腺癌HER2檢測指南（檢測指南（中華病中華病理學(xué)雜志理學(xué)雜志2009年年12月第月第38卷第卷第12期期）乳腺癌臨床實踐指

7、南（乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）中國版）2009年第一版年第一版.HER-2檢測原則浸潤性乳腺癌浸潤性乳腺癌9HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定檢測和結(jié)果判定 （1）1、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥藥 物的預(yù)測指標(biāo)物的預(yù)測指標(biāo)2、靶向、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽性乳腺癌陽性乳腺癌10HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定檢測和結(jié)果判定 （2）如果患者病情發(fā)展不符如果患者病情發(fā)展不符合合HER-2陰性患者特點

8、，陰性患者特點，臨床認(rèn)為有可能是臨床認(rèn)為有可能是HER-2 陽性陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機(jī)過程中為了爭取治療機(jī)會會建議建議進(jìn)行進(jìn)行HER-2的重新檢測的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫組化檢測免疫組化檢測HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2陽性陽性再進(jìn)行再進(jìn)行FISH檢測以明確檢測以明確HER-2陰性陰性比值比值2.2HER-2陽性陽性結(jié)合免疫組結(jié)合免疫組化結(jié)果確化結(jié)果確HER-2陰性陰性FISH檢測檢測臨界值：

9、臨界值：1.8-2.2比值比值1.811HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定檢測和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療1212NCCTG 98311年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗 4 x AC12 x 紫杉醇紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2 +IHC or FISH允許的化療允許的化療AC, EC, FAC, FEC,

10、 ET, AT, CMFObservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他賽多西他賽100 mg/m26 x多西他賽和鉑類多西他賽和鉑類75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC or FISH1年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗 2年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗 1年曲

11、妥珠單抗年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗 超過超過13,000例病例，例病例，4項早期輔助治療項早期輔助治療13超過超過13,000例病例，例病例，4項研究證實項研究證實曲妥珠單抗在輔助治療具有曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢優(yōu)勢343中位隨訪時間中位隨訪時間, 年年DFS 獲益獲益B-31 / N9831 ACPH HERA 化療化療曲妥珠單抗曲妥珠單抗 1 年年BCIRG 006 ACTH012傾向曲妥珠單傾向曲妥珠單抗治療抗治療 傾向非曲妥珠單傾向非曲妥珠單抗治療抗治療HRGianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N

12、Engl J Med 200514012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年年4OS 獲益獲益BCIRG 006 ACTH3傾向曲妥珠單傾向曲妥珠單抗治療抗治療 傾向非曲妥珠單傾向非曲妥珠單抗治療抗治療HR中位隨訪時間中位隨訪時間, 年年Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超過超過13,000例病例，例病例，4項研究證實曲妥珠單抗項研究證實曲妥珠單抗在輔助治療具有在輔助治療具有OS優(yōu)勢優(yōu)勢15選擇赫賽汀治療選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研

13、究設(shè)計研究設(shè)計HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌陽性可手術(shù)乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102手術(shù)手術(shù) + (新新)輔助化療輔助化療 + 放療放療赫賽汀赫賽汀 q3w x 1 年年觀察組觀察組Herceptin q3w x 2 years162005年年5月月16日時觀察組患者情況日時觀察組患者情況1698 例患者初始分配至觀察組例患者初始分配至觀察組1354 例患者無病生存例患者無病生存 5月月16日日2005344 例患者出現(xiàn)例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪事件或失訪 198 例出現(xiàn)例出現(xiàn)DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)曲妥珠

14、單抗治療標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)885 例交叉例交叉 接受曲妥珠單抗接受曲妥珠單抗治療治療469 繼續(xù)留在觀繼續(xù)留在觀察組察組Gianni et al 2009171008060402000612182430483642隨機(jī)化后月隨機(jī)化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020風(fēng)險患者數(shù)風(fēng)險患者數(shù)事件事件4583694年年DFS72.278.6HR0.7695% CI0.66, 0.87p 值值0.00011年曲妥珠單抗年曲妥珠單抗觀察觀察6.4%患者患者 (%)Gianni et al 2009HERA：1年的

15、曲妥珠單抗治療顯著延長年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS181008060402000無病生存患者無病生存患者 (%)612182430364248觀察組觀察組: 2005年年5月月16日時無病生存患者日時無病生存患者隨機(jī)分組后月隨機(jī)分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險患者數(shù)風(fēng)險患者數(shù)Gianni et al 2009HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長交叉治療

16、的患者也可獲益，延長DFS19總生存期總生存期 (ITT): 4-年中位隨訪時間年中位隨訪時間0612182430483642隨機(jī)分組后月隨機(jī)分組后月1698170316421660160116401556161515191577147115248289531398144711751149事件數(shù)事件數(shù)2131824-year(OS)87.789.3HR0.8595% CI0.70, 1.04p 值值0.10871.6%1-年赫賽汀年赫賽汀觀察組觀察組100806040200Patients (%)No. at risk20HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識曲妥珠單抗輔助治

17、療用藥時機(jī)曲妥珠單抗輔助治療用藥時機(jī) 推薦推薦AC - TH 不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用 TCH 也可以完成化療后也可以完成化療后開始開始 H 輔助治療已經(jīng)結(jié)束輔助治療已經(jīng)結(jié)束, 處于無病狀態(tài)的患者可以使用處于無病狀態(tài)的患者可以使用H ( HERA )21 曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案AC - TH 阿霉素阿霉素(或表阿霉素或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1 / 21天天4周期，然后紫杉醇或多西周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療周期，同時曲妥珠單抗周療 2 mg/kg（首劑（首劑 4 mg/kg）

18、或三周一次或三周一次 6 mg/kg（首劑（首劑8mg/kg），共），共 1年年TCH（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案 多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m2，卡鉑，卡鉑 AUC 6， 每每 21天一療程共天一療程共6周期，周期， 同時曲妥珠單抗周療同時曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，三周一次，至，三周一次，至1年年 標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療 1年年 曲妥珠單抗治療方案為曲妥珠單抗治療方案為 6 mg/kg,（首劑（首劑 8 mg/kg） 每每 3周方案，治療時間為周方案，治療時間為

19、1年年 22HERA 2008中期分析中期分析:曲妥珠單抗曲妥珠單抗2 年年 vs 1 年治療組目前無結(jié)論年治療組目前無結(jié)論統(tǒng)計學(xué)假設(shè)統(tǒng)計學(xué)假設(shè)風(fēng)險系數(shù)風(fēng)險系數(shù) 0.80DFS 絕對值減少絕對值減少4.9% 5-年年 DFS 1-年組年組: 70% 5-年年 DFS 2-年組年組: 74.9%p 值值 0.014 對于早期復(fù)發(fā)事件對于早期復(fù)發(fā)事件達(dá)到達(dá)到725事件數(shù)時事件數(shù)時進(jìn)行終期分析進(jìn)行終期分析 (2011)研究按計劃進(jìn)行研究按計劃進(jìn)行2008 中期分析中期分析 觀察到觀察到500例事件數(shù)例事件數(shù) 2008年年6月月 2008年年10月月IDMC 專家顧問委員會審核專家顧問委員會審核數(shù)據(jù)在

20、圣安東年會議發(fā)表數(shù)據(jù)在圣安東年會議發(fā)表中期結(jié)果陽性中期結(jié)果陽性數(shù)據(jù)清理數(shù)據(jù)清理不發(fā)表數(shù)據(jù)不發(fā)表數(shù)據(jù)IDMC, 獨(dú)立評審委員會獨(dú)立評審委員會Gianni et al 200923FIN HER：未證明短程的：未證明短程的9周曲妥珠單抗周曲妥珠單抗治療能改善預(yù)后治療能改善預(yù)后中位隨訪中位隨訪RFS*HRp 值值OSHRp 值值3 年年0.420.010.410.07Joensuu 20065 年年0.650.120.550.09Joensuu 2009aJoensuu.St Gallen 200924HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識曲妥珠單抗輔助治療用藥療程曲妥珠單抗輔助治

21、療用藥療程目前認(rèn)為目前認(rèn)為 HER-2 陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療合適的用陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療合適的用藥周期藥周期為為 1年年不推薦曲妥珠單抗輔助治療用不推薦曲妥珠單抗輔助治療用 9周方案周方案2 年曲妥珠單抗不一定更好年曲妥珠單抗不一定更好 25HER-2 陽性乳腺癌陽性乳腺癌N9831數(shù)據(jù)的更新數(shù)據(jù)的更新 NCCTG N9831 ： HER2陽性的乳腺癌輔助治療試驗中在單獨(dú)化療中序貫或同陽性的乳腺癌輔助治療試驗中在單獨(dú)化療中序貫或同時加入時加入52周曲妥珠單抗的結(jié)果周曲妥珠單抗的結(jié)果NCCTG, ECOG, CALGB, SWOGSABCS 20093025495-226N983

22、1A組組: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12B組組: AC q 3w x 4C組組: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12紫杉醇紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 qw x 12曲妥珠單抗曲妥珠單抗 qw x 52曲妥珠單抗曲妥珠單抗 qw x 40n=3,505有適應(yīng)癥時，放療和有適應(yīng)癥時，放療和/或或 激素治療激素治療Perez EA曲妥珠單抗：4 mg/kg 起始劑量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素劑量 60 mg/m2;C：環(huán)磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3

23、隨隨機(jī)機(jī)化化N9831:研究設(shè)計研究設(shè)計27N9831無病生存率無病生存率 (%)100AC T+H H( 138 事件數(shù)事件數(shù))90807060Logrank p=0.019089.1%85.7%AC T H(174 事件數(shù)事件數(shù))84.2%79.8%50949954837830788766740705676641456418風(fēng)險患者數(shù)風(fēng)險患者數(shù)40012345隨機(jī)化時間隨機(jī)化時間3025495-13序貫組序貫組 (B組組) vs 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組 (C組組)無病生存率無病生存率28N9831 結(jié)果結(jié)果: 無病生存率無病生存率聯(lián)合分析聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為中位數(shù)為3年

24、的隨訪年的隨訪1事件數(shù)事件數(shù)調(diào)整后風(fēng)險比調(diào)整后風(fēng)險比配對比較配對比較ACT vsAC T+H H619 P 值值5年的隨訪年的隨訪2Log rank調(diào)整后風(fēng)險比調(diào)整后風(fēng)險比*配對比較配對比較事件數(shù)事件數(shù)P 值值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*3863120.00050.01900.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94)*除外除外C組組關(guān)閉后入組關(guān)閉后入組B組組的的患者患者1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #51

25、2EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-1429 結(jié)果結(jié)果: 總生存總生存聯(lián)合分析聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為中位數(shù)為3年的隨訪年的隨訪1未調(diào)整未調(diào)整 風(fēng)險比風(fēng)險比N9831配對比較配對比較ACT vsAC T+H H事件數(shù)事件數(shù)258P 值值0.0007(95%CI)0.65(0.51-0.84)N9831 分析分析 (N9831) 中位數(shù)中位數(shù)5年的隨訪年的隨訪2Log rank未調(diào)整未調(diào)整 風(fēng)險比風(fēng)險比*配對比較配對比較事件數(shù)事件數(shù)P 值值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H

26、 H(n=1,903)*2201680.2810.1350.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15*除外除外C組組關(guān)閉后入組關(guān)閉后入組B組組的的患者患者30結(jié)論結(jié)論 AC T同時加入同時加入52周的曲妥珠單抗顯著提高周的曲妥珠單抗顯著提高DFS AC T后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險下降險下降33% 5 年年 DFS

27、: 72% vs. 80% 與序貫治療相比，與紫杉醇同時行曲妥珠單抗有減少任意與序貫治療相比，與紫杉醇同時行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險下降事件的發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險下降25% 5 年年 DFS: 80% vs. 84%N98313025495-1631BCIRG 006 DFS 事件事件第第1次次/第第2次次/第第3次次 中期療效中期療效分析分析(時間點：時間點： 2005年年6月月30日日 / 2006年年11月月1日日 / 2009年年10月月16日日) 中位隨訪時間中位隨訪時間 23/36/65 月月 DFS 事件數(shù)：事件數(shù)： 322/462/656例例(42%

28、附加事件附加事件) 乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌復(fù)發(fā) 第二原發(fā)腫瘤第二原發(fā)腫瘤 死亡死亡 84/185/348 例死亡例死亡(88% 附加事件附加事件)09 SABCS :Slamon D Oral presentation32 BCIRG 006當(dāng)前數(shù)據(jù)：當(dāng)前數(shù)據(jù)： 無病生存率無病生存率 第第3次中期分析次中期分析10.984%0.80.70.681%75%0.50.4 患者患者 數(shù)數(shù) 事件數(shù)事件數(shù) HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基準(zhǔn)基準(zhǔn))AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90)P 0.

29、0010.040122436486072時間（月）時間（月）無病生存概無病生存概率率09 SABCS :Slamon D Oral presentation33BCIRG 006 總生存總生存 第第3次中期分析次中期分析192%0.90.80.791%87%0.60.50.4 患者數(shù)患者數(shù) 事件數(shù)事件數(shù) HR (95% C.I.)ACT 1073 141 1 (基準(zhǔn)基準(zhǔn))ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99)P 0.0010.0380122436486072時間（月）時間（月）總生存概率總生存概率09 SAB

30、CS :Slamon D Oral presentation34經(jīng)獨(dú)立的評估委員會經(jīng)獨(dú)立的評估委員會 心源性死亡和心源性死亡和CHF結(jié)果結(jié)果ACTn=1,050ACTHn=1,068TCHn=1,056心源性死亡心源性死亡0/0/ 00/0/ 00/0/ 0心臟左心室功能心臟左心室功能 (CHF)3 / 4級級3/4/ 717/ 20 / 214/4/ 4第第1次分析次分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析 P = 0.0121P 55 5050 50心衰心衰 %Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; T

31、an-Chiu et al 200509 SABCS :Slamon D Oral presentationcum, 累計發(fā)病率00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.672.00.4曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性NSABP B-31、N9831和和HERA三項試驗中心臟毒性事件數(shù)不高并且三項試驗中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的心臟死亡心臟死亡, n101010000036HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺

32、癌診療專家共識心臟安全性心臟安全性若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高( 如每如每6-8周一次周一次 )，出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少，出現(xiàn)下列情況時，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每周，并每4周檢測周檢測1次次LVEF： LVEF較治療前絕對數(shù)值下降較治療前絕對數(shù)值下降16。 LVEF低于該檢測中心正常范圍并且低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降較治療前絕對數(shù)值下降10。 48周內(nèi)周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降較治療前絕對數(shù)值下降15，可恢，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。復(fù)使用曲

33、妥珠單抗。 LVEF持續(xù)下降（持續(xù)下降（8周），或者周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。 臨床實踐中建議在對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心臨床實踐中建議在對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖動圖LVEF基線評估后，開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)基線評估后，開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每該每3 個月監(jiān)測心功能個月監(jiān)測心功能37HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識陽性乳腺癌診療專家共識 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定檢測和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原

34、則 HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則 HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療38術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解（pCR）是生存的重要指標(biāo)）是生存的重要指標(biāo)Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885B-18生存生存 (%)100非非 pCRpCR5988626614分組分組n死亡死亡HR 02806040200468101214 16手術(shù)后時間（年）手術(shù)后時間（年）0.32p0.0001B-270.0001100080604020024

35、68手術(shù)后時間（年）手術(shù)后時間（年）非非pCRpCR185739749042分組分組n死亡死亡HR0.36p39pCR, 病理學(xué)完全緩解率病理學(xué)完全緩解率; IBC, 炎性乳腺癌炎性乳腺癌;AC, 多柔比星多柔比星, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺; D 多西他賽多西他賽; E, 表柔比星表柔比星; L, 拉帕替尼拉帕替尼; T, 紫杉醇紫杉醇;V, 長春瑞濱長春瑞濱; X, 卡培他濱卡培他濱; FEC, 5-FU, 表柔比星表柔比星, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺; CMF, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺, 氨甲喋呤氨甲喋呤, 5-FU新輔助治療：多種方案和療效新輔助治療：多種方案和療效Untch et al 2005, n=2

36、30Limentani et al 2007, n=31D + V + H (含含IBC)Cristofanilli et al 2006, n=30T + L (僅僅IBC )Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40T + H (含含 IBC)Kelly et al 2006, n=37AC T + H (含含IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (含含IBC)Hurley et al 2002, n=48D + 順鉑順鉑+ H (i含含IBC)Griggs et al 2005, n=18D + H

37、Lybaert et al 2006, n=89X + D + HGianni et al 2007, n=115AT T CMF + HCoudert et al 2005, n=33D + HBuzdar et al 2007, n=64T FEC + HPernas et al 2006, n=16T FEC + HAT T CMF + H (僅僅IBC)Baselga et al 2007, n=310102030405060708090100EC T + H (i含含IBC)pCR (%)EC+H T (TX,T-X)+HUntch et al 2008, n=45240曲妥珠單抗新

38、輔助治療曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC 實驗設(shè)計實驗設(shè)計Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為分期為 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 陽性陽性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療局部治療隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組FEC = 氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH = 赫賽汀赫賽汀H

39、erceptin; P = 紫杉醇紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊列隊列1 2001 年年6月月2003年年10月月隊列隊列2 2004 年年2月月2005年年3月月實驗設(shè)計實驗設(shè)計修正修正H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為分期為 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 陽性陽性H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療局部治療N=2241MDACC新輔助治療：新輔助治療：加入曲妥珠單抗提高加入曲妥珠單抗提高PCR 26.3%n=1965.2%n=2395% CI(4384%)p=0.016(n=4

40、2)pCR (%)P + FECH + (P FEC)Buzdar A, et al. Proc ASCO 200742曲妥珠單抗新輔助治療曲妥珠單抗新輔助治療 ：NOAH 研究設(shè)計研究設(shè)計HER2, 人表皮生長因子受體人表皮生長因子受體2; LABC, 局灶進(jìn)展性乳腺癌局灶進(jìn)展性乳腺癌; IHC, 免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué);FISH, 熒光素原位雜交熒光素原位雜交; H, 赫賽汀赫賽汀(8 mg/kg 起始劑量后起始劑量后 6 mg/kg); A, 阿霉素阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋

41、呤甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受體陽性的患者接受內(nèi)分泌治療激素受體陽性的患者接受內(nèi)分泌治療 Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER2-陰性陰性LABC(IHC 0/1+)ATq3w x 3Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)手術(shù)n=99Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)手術(shù)HER2-陽性陽性 LABC(IHC 3+ 或或FISH+)n=113n=115H + ATq3w x 3H + Tq3w x 4H q3w x 4 + CMFDays 1, 8 q4w x 3手術(shù)手術(shù)H q3w x 7放療放療aATq3w x 3放療放療放療放療43NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高：加入曲妥珠單抗顯著提高PCR01020304050加入曲妥珠單抗加入曲妥珠單抗HER2 陰性陰性患