醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識(2011版)

1、選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識（2011版） 血脂與心血管疾病密切關聯(lián)。過去十余年中，國內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的血脂干預研究，這些研究結(jié)果有力證實，積極降低膽固醇水平可以顯著降低心血管病高危人群的心血管事件發(fā)生率，因而降膽固醇達標被視為防治心血管疾病的核心策略。雖然確鑿證據(jù)表明，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級預防中具有重要地位，合理應用此類藥物降低膽固醇水平可顯著降低心血管疾病的發(fā)病率與死亡率，然而在臨床實踐中，許多患者在接受了較大劑量他汀治療后其膽固醇水平仍不能達到目標值；另有一些患者由于種種原因不能耐受他汀治療，這已成為提高血脂達標率的重要羈絆。中國第二次血

2、脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果顯示，高危、極高危心血管病患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達標率僅為31%和22%，這一現(xiàn)狀提示我們應采取更多的有效手段對膽固醇水平進行干預以期給患者帶來盡可能多的臨床益處。降膽固醇新藥選擇性膽固醇吸收抑制劑的問世為降低膽固醇治療提供了一種新手段。為促進并規(guī)范此類藥物的合理應用，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會會同中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會于2010年組織國內(nèi)專家制定并頒布了“膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識”。該共識發(fā)布后在國內(nèi)引起廣泛關注，為增進廣大臨床醫(yī)生對選擇性膽固醇吸收抑制劑的認識發(fā)揮了積極作用。此后，隨著多項新的臨床與基礎研究結(jié)果發(fā)表，進一步闡明了此

3、類藥物的作用機制與療效。在此背景下，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會與中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會再次組織國內(nèi)相關領域?qū)＜遥瑢@一共識性文件進行修訂，旨在為選擇性膽固醇吸收抑制劑的合理應用提供更為全面的信息。一、體內(nèi)膽固醇的來源及穩(wěn)態(tài)平衡1血循環(huán)膽固醇兩種來源的代償平衡人體血循環(huán)中膽固醇主要來源于兩種途徑，即體內(nèi)（肝臟與外周組織）生物合成和腸道膽固醇吸收。很多組織都能夠合成膽固醇供細胞自身利用，多余的膽固醇經(jīng)高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運入肝臟，而只有肝細胞具有通過膽汁分泌來清除大量多余膽固醇的功能。肝細胞攝取的膽固醇一部分被轉(zhuǎn)化成膽鹽；而另一部分游離膽固醇被肝細胞泵出。經(jīng)過一系列的反應，游離膽固醇、膽

4、鹽以及磷脂共同形成微團，通過膽汁分泌排入腸道。當飲食中的膽固醇被微團乳化后，便與原先存在于微團中的肝臟分泌的膽固醇一同被小腸上皮細胞吸收。腸道內(nèi)膽固醇75%來源于膽汁、25%來源于食物?？晒┪盏哪懝檀贾?0%都經(jīng)過腸壁吸收1-3。膽固醇的生物合成和腸道吸收對于維持肝臟的膽固醇儲量，以及體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡都至關重要。這兩種途徑之間也可以相互影響，處于一種代償平衡：當生物合成受到抑制，吸收會增強；反之亦然4,5。2膽固醇的腸道吸收如前所述，腸道內(nèi)膽固醇分別來自于飲食攝入與膽汁，其中由肝臟形成并經(jīng)膽汁排泌入腸道的膽固醇約占四分之三。已有研究顯示，小腸組織對于膽固醇的吸收能力可顯著影響血循環(huán)中

5、LDL-C的水平6。腸粘膜吸收膽固醇的過程非常復雜，但位于小腸粘膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1(Niemann-Pick C1 Like 1, NPC1L1) 起到至關重要的作用。當肝臟細胞內(nèi)膽固醇儲量降低，反饋性上調(diào)肝細胞表面LDL受體，加速體循環(huán)中的LDL的清除，從而進一步使血液中膽固醇水平降低。此環(huán)節(jié)與他汀類藥物的作用機制殊途同歸。人NPC1L1的基因多態(tài)性可影響到膽固醇吸收效率，進而影響血中膽固醇水平。已有研究表明7-9，有一種基因多態(tài)性位點可使NPC1L1蛋白表達增加，進而使膽固醇吸收增多，并升高總膽固醇（TC）和LDL-C水平。這種位點的改變在華人當中較歐美人

6、群更常見10。二、選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布的作用機制與藥理學特性選擇性膽固醇吸收抑制劑可選擇性抑制NPC1L1的活性，從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量11-14。依折麥布是目前已經(jīng)上市的唯一一種選擇性膽固醇吸收抑制劑。初步研究顯示，該藥能夠使小腸吸收膽固醇量降低50%以上。不同于作用于膽固醇合成的他汀類藥物，選擇性膽固醇吸收抑制劑作用于膽固醇吸收環(huán)節(jié)，因此二者存在協(xié)同增效的作用。研究顯示，華人中NPC1L1蛋白的表達可能增高，因此選擇性膽固醇吸收抑制劑對于華人的降低膽固醇治療可能具有更為特殊的價值。該藥物具有良好的安全性，是因其具有獨特的藥理學特性:

7、首先，依折麥布通過抑制膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白來抑制膽固醇的吸收，不影響膽酸、脂溶性維生素以及其他固醇類物質(zhì)的吸收，大大提高了該藥臨床應用的耐受性和安全性 15；其次，依折麥布在全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物暴露濃度極低，且?guī)缀醪唤?jīng)細胞色素P450酶系代謝，很少與其他藥物相互影響，這一藥理學特性成為其良好的安全性和耐受性的重要保障。依折麥布口服給藥后可以在小腸中被迅速代謝成活性的葡萄糖醛酸結(jié)合形式，并在數(shù)分鐘內(nèi)即可進入門脈循環(huán)和膽汁中。依折麥布及其結(jié)合形式在肝中進一步葡萄糖醛酸化，并隨即分泌入膽汁，通過腸肝循環(huán)可以持續(xù)作用于小腸上皮的靶點。其半衰期長達22小時。 三、依折麥布單獨或與其他降脂藥物聯(lián)合應用1. 依折麥

8、布單藥治療與安慰劑相比，單獨應用依折麥布可使LDL-C降低17%-23%，使TC水平降低15%以上，而其不良反應發(fā)生率與安慰劑相似14, 16, 17。此外，這些研究發(fā)現(xiàn)依折麥布還可以對載脂蛋白B（Apo B）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）以及C反應蛋白產(chǎn)生有益影響。雖然其降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物（20%-40%），但該藥具有良好的安全性和耐受性，因而更利于臨床推廣應用。積極干預血脂異常是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C與TC水平則是其核心策略。雖然目前有多種降膽固醇藥物可供臨床選用，但這些藥物對血脂譜的影響各異?，F(xiàn)有資料顯示，在降低LDL

9、-C方面，依折麥布的效果僅次于他汀類藥物，因此可用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療者的替代治療。2. 與他汀類藥物聯(lián)合應用在臨床實踐中，應用常規(guī)劑量他汀充分治療后，許多患者膽固醇水平仍不能達標，此時可有3種選擇：1）增加他汀劑量。大量臨床研究表明，他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關不良反應（特別是肝毒性與肌毒性）發(fā)生率卻顯著增加，致使部分患者不能耐受較大劑量的他汀治療；2）換用更強效他汀。雖然他汀類藥物中不同品種之間的降膽固醇作用可能存在一定差異，但在常規(guī)劑量下各種他汀使LDL-C降低的幅度約為30%-40%，因此當一種他汀治療不能達標時，換用另一種常規(guī)劑

10、量的他汀可能難以顯著改善療效；3）聯(lián)合應用其他降膽固醇藥物。聯(lián)合應用他汀與其他降膽固醇藥物（如貝特類或煙酸類藥物等）既有助于進一步降低TC和LDL-C水平，還可有效治療低HDL-C血癥與高TG血癥等混合性血脂異常。然而，由于此種聯(lián)合方式的安全性證據(jù)尚待臨床積累，使其目前在臨床上應用受到很大限制。選擇性膽固醇吸收抑制劑的問世為降膽固醇藥物的聯(lián)合應用提供了新方案。此類藥物主要通過減少腸道內(nèi)固醇類物質(zhì)的吸收發(fā)揮作用，而他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶活性藉以減少內(nèi)源性膽固醇合成，所以二者作用機制具有互補性，聯(lián)合應用時可以更為有效的發(fā)揮降膽固醇作用。近年研究表明18-23，在他汀治療基礎上加用依折

11、麥布，可使LDL-C水平進一步降低18%-25.8%，從而顯著提高血脂達標率，但其不良反應發(fā)生率與單獨應用他汀時無顯著差別。Ballantyne 等所完成的一項前瞻性隨機化雙盲研究表明，10 mg/d依折麥布與10 mg/d阿托伐他汀聯(lián)合治療時，其降低LDL-C的作用與80 mg/d阿托伐他汀單藥治療相當（LDL-C降低幅度50%對51%）22。此外，該學者還研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用依折麥布與他汀可使LDL-C達標率由單用他汀的19%提高到72%23?，F(xiàn)有臨床資料表明，將他汀劑量加倍所產(chǎn)生的附加降膽固醇作用弱于他汀聯(lián)合依折麥布，同時該聯(lián)合方案可對TG、HDL-C、apo-B、甚至C反應蛋白發(fā)揮有益的

12、作用，而其安全性和耐受性與單用常規(guī)劑量他汀治療時相似，聯(lián)合用藥時不增加不良反應事件（特別是肝毒性與肌毒性）發(fā)生率。據(jù)此，對于單獨應用他汀治療后膽固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯(lián)合應用他汀和選擇性膽固醇吸收抑制劑是合理的選擇。3. 與非諾貝特聯(lián)合應用混合性血脂異常患者在臨床上較為常見，對于此類患者他汀仍應被視為基本治療藥物，首要治療目標仍是降低LDL-C。然而，對于嚴重高TG血癥（TG5.65mmol/L500mg/dl）患者，則應將降低TG水平作為首要治療目標以預防急性胰腺炎，此時常需首選貝特類藥物。近年研究提示24,25，在保證降TG療效的同時，聯(lián)合應用依折麥布和非諾貝特

13、還可以使LDL-C降低20%以上。二者聯(lián)合應用時同樣具有良好的安全性與耐受性。四、依折麥布治療對血脂異常與心血管病高?；颊吲R床終點事件的影響大量臨床研究證實，降低膽固醇水平可顯著降低心血管病高?；颊卟涣际录l(fā)生率。早期降膽固醇研究如LRC-CPPT試驗（Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial， 臨床脂質(zhì)研究與冠心病一級預防試驗）顯示，應用消膽胺降低血液膽固醇水平可以降低冠心病發(fā)病率和死亡率22；而POSCH試驗（Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemia，手

14、術控制高膽固醇血癥）則提示降低膽固醇可以延緩動脈粥樣硬化的進程27 。由于上市時間較短，迄今關于依折麥布治療對血脂異常患者以及其他心血管病高?；颊吲R床預后影響的研究尚少。ENHANCE 試驗(Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial，依折麥布和辛伐他汀在高膽固醇血癥患者中促進動脈硬化消退的研究)發(fā)現(xiàn)，與單獨應用辛伐他?。?0 mg）相比，為雜合子型家族性高膽固醇血癥患者應用依折麥布/辛伐他汀(10/80 mg) 聯(lián)合治療未對頸動脈內(nèi)膜中層厚度產(chǎn)生顯著影響

15、28。這一結(jié)果很可能是因試驗設計失誤所致，如所納入受試者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度在正常范圍內(nèi)有關。SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis，主動脈狹窄患者辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療的研究）試驗29和SANDS（Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study， 終止糖尿病動脈粥樣硬化研究）試驗的亞組分析則顯示，聯(lián)合應用他汀與依折麥布可以降低受試者缺血性心血管事件的發(fā)生率或延緩頸動脈粥樣硬化病變的發(fā)展30, 31。這些研究同時證實，依折麥布與他汀聯(lián)合應用可顯著降低TC與LDL-C水平，且其安全性和耐受

16、性良好。慢性腎臟病患者被視為心血管疾病高危人群，我國成年人患病率可高達11.3%到12.1%，是沉重的社會經(jīng)濟負擔，如何有效降低此類患者的心血管事件風險始終是國內(nèi)外學者所廣泛關注的話題32，33。SHARP研究（Study of Heart and Renal Protection， 心腎保護研究）是第一項應用依折麥布所進行的以慢性腎病患者為對象的臨床終點事件研究34。這一研究共入選9438例慢性腎病患者（血肌酐：男性1.7 mg/dL，女性1.5 mg/dL），其中約1/3患者正在接受透析治療，2/3未接受。將患者按照4:4:1的比例隨機給予以下治療：依折麥布10 mg/d聯(lián)合辛伐他汀20

17、mg/d，安慰劑，或辛伐他汀20 mg/d（本組患者在研究進行1年后分別納入依折麥布10 mg/d聯(lián)合辛伐他汀20 mg/d組與安慰劑組），中位數(shù)隨訪時間為4.9年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，依折麥布/辛伐他汀治療組患者主要研究終點，即嚴重動脈粥樣硬化事件發(fā)生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血運重建所組成的復合終點）降低17% (p=0.0022)。依折麥布/辛伐他汀治療組患者任何血管事件發(fā)生率較安慰劑組降低15.3% (p=0.0012)。依折麥布/辛伐他汀治療組與安慰劑組之間肝損害、肌損害以及膽結(jié)石等不良事件發(fā)生率無顯著差異。其結(jié)果表明，慢性腎臟疾病患者聯(lián)合應用依折麥布與辛伐

18、他汀可以顯著降低主要動脈粥樣硬化事件與主要血管事件危險性，對于改善此類患者的心血管病預后具有重要意義。2010年發(fā)布的CTT研究（Treatment Trialists"Collaboration，膽固醇治療研究者協(xié)作組研究）對共納入170，000受試者的26項樣本量大于1000例的隨機化臨床試驗進行了薈萃分析35，其結(jié)論為無論基線LDL-C水平如何，每降低1mmol/L（38.7mg/dl）的LDL-C水平，可使主要血管事件（心臟病發(fā)作，血運重建以及缺血性卒中）年發(fā)生率降低約20%。SHARP研究中，患者基線LDL-C為108 mg/dL，在此水平基礎上，依折麥布/辛伐他汀治療組L

19、DL-C平均降幅為32mg/dl，其終點事件降低17%。此研究的結(jié)果與CTT的結(jié)論基本一致，即事件下降的百分比與LDL-C降幅有關，而與基線水平無關。因此，SHARP研究不僅再次驗證了“LDL-C低一些更好”的理論，而且有助于我們進一步認識選擇性膽固醇吸收抑制劑的臨床應用價值，為血脂異常的防治以及通過新型降膽固醇藥物改善高危人群的心血管病預后提供了新證據(jù)。與此同時，在SHARP研究全程中對治療用藥的安全性進行了嚴密監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的治療任何有統(tǒng)計學意義和臨床意義的安全性問題。慢性腎病患者（包括正在接受血液透析者）使用藥物治療存在更多安全性顧慮，SHARP研究中，患者使用依折麥布

20、聯(lián)合辛伐他汀治療具有良好的耐受性，并且未增加腫瘤發(fā)病的風險，再次證明了其良好的安全性。五、依折麥布的臨床應用建議1. 適應證依折麥布的主要藥理作用是降低膽固醇，所以可用于高膽固醇血癥患者。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，建議將依折麥布用于以下患者： 1) 高膽固醇血癥患者經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達標者，可聯(lián)合應用依折麥布；2) 不適合使用不適于或不能耐受他汀治療的高膽固醇血癥患者，可應用依折麥布治療；3) 嚴重高膽固醇血癥患者可直接聯(lián)合應用依折麥布與中小劑量他汀治療；4) 純合子家族性高膽固醇血癥以及純合子谷甾醇血癥；5）以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊?，與非諾貝特聯(lián)用；6）慢性腎臟疾病

21、時，與中小劑量他汀聯(lián)合改善心血管病預后； 7）單獨應用依折麥布或與他汀聯(lián)合用于冠心病的一級預防與二級預防。 鑒于該藥良好的安全性與耐受性，更適于老年患者應用。2. 用法與用量依折麥布的推薦用藥劑量為10 mg/d，可在每日任意時間服用，食物不影響其療效。老年患者一般無需調(diào)整劑量。根據(jù)患者具體情況，可與不同劑量的他汀類藥物聯(lián)合使用。研究顯示16，與10 mg/d的劑量相比，服用依折麥布5 mg/d時即可發(fā)揮大部分降膽固醇療效 (兩組分別下降18.5%和15.7%)，因此對于血脂異常程度較輕的患者，亦可考慮選擇5 mg/d依折麥布單獨或與他汀聯(lián)合治療。3. 不良反應與注意事項依折麥布單藥或與他汀類

22、藥物、貝特類藥物聯(lián)合治療過程中不良反應少見且輕微，其發(fā)生率與安慰劑相似，較為常見者包括頭痛、腹痛、腹瀉，一般無需特殊處理，多不影響繼續(xù)治療。禁用于已知對此藥及其添加劑過敏者；禁用于活動性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。由于尚無充分研究證實本藥對于胎兒和哺乳期嬰幼兒的安全性，因此不推薦妊娠和哺乳期婦女服用依折麥布。 附件1. 本共識所引用的關于依折麥布降膽固醇療效的研究E: 依折麥布 Ato: 阿托伐他汀 Sim: 辛伐他汀 Feno: 非諾貝特 St: 他汀 Pbo: 安慰劑&para; P<0.05; &#8224; P<0.01; &#822

23、5; P<0.001 研究 總樣本量(n)研究設計與安慰劑或者陽性對照的差別(百分比)參考文獻 人群研究時間(周)干預LDL-CTGHDL-CNon-HDL-CApoBhsCRP Subhop et al. (2002)18HC2E vs Pbo (交叉對照)-22.3&#8225;-14 Pearson et al (2005) EASE3,030HC6E + St vs Pbo + St (2,020 vs 1,010)-23.1&#8225;-11.2&#8225;2.1&#8225;-20.6&#8225;-16.3&#8225;-

24、10.1&#8225;18 Masana et al (2005)433HC48E + St vs Pbo + St (355 vs 78)-27.0&#8225;-13.6&#8225;2.6&#8225;-25.3&#8225;-13.9-14.319 Ballantyne et al (2005) VYVA1,902HC6E + Sim vs Pbo + Ato (951 vs 951)-8.1&#8225;-1.93.6&#8225;-0.623 McKenny et al (2006)576混合性HL48E + Feno vs

25、Pbo + Feno (340 vs 236)-13.4&#8225;-4.2 &#8224;3.1&para;-12.2&#8225;-9&#8225;-4.224 Farnier et al (2005) *625混合性 HL12Pbo (64)0.2-0.2-1.29.125 EZ (187)-13.4- Dujovne et al (2002)892HC12E vs Pbo (666 vs 226)-17.22&#8224;-11.39&#8224;2.91&#8224;-14.1&#8224;-17附件2. 本共

26、識所引用的關于依折麥布的替代終點或臨床終點研究 干預人群研究時間臨床終點結(jié)果參考文獻 ENHANCE E 10mg + Sim 80mg vs Pbo + Sim 80mgn=720, FeFH, 30-75歲24個月； 2002年8月-2006年5月一級：平均cIMT平均cIMT變化： E 10mg + Sim 80mg (0.011±0.038mm) vs Pbo + Sim 80mg (0.058±0.037mm); P=0.2928 SEASE 10mg + Sim 40mg Vs Pbo + Sim 40mgn=1,873, 45-85歲， 無癥狀主動脈狹窄患者4

27、年； 2003年-2008年4月一級：主要心血管事件復合終點(心血管死亡、主動脈瓣置換、非致死性MI，需要住院的非穩(wěn)定性心絞痛、心衰、CABG、PCI以及非出血性卒中)； 次級：主動脈瓣事件(AVE)和缺血性心血管事件(ICE)一級終點: E 10 mg + Sim 40 mg vs Pbo + Sim 40 mg (n = 333 35.3% vs n = 355 38.2%);HR: 0.96; 95% CI: 0.831.12, p = 0.59); 次級終點： E 10 mg + Sim 40 mg vs Pbo + Sim 40 mg (AVE, n = 308 32.6% vs n

28、 = 326 35.1%; HR: 0.97;95% CI: 0.831.14; ICE, n = 148 15.7% vs n = 18720.1%, HR: 0.78; 95% CI:0.630.97)29 SANDSE 10mg + St vs St 強化治療(LDL-C70mg/dl, non-HDL-C 100mg/dl, BP115/75mmHg) vs 標準治療(LDL-C100mg/dl, non-HDL-C130mg/dl, 130/80mmHg)n=499, 40歲， 美裔印第安人, T2DM, LDL>100mg/dl, SBP>130mmHg36個月； 20

29、03年4月-2007年7月一級：平均cIMT強化治療 vs 標準治療為佳(P<0.0001) 平均cIMT強化組降低 E 10mg (-0.025; 95% CI: -0.05 0.003mm) 非E (-0.012; 95% CI: -0.03 0.008mm) 平均cIMT標準組增加 (0.039; 95% CI: 0.02-0.06mm)30, 31 SHARPE 10mg + Sim 20mg vs Pbon=9,438 40歲， CKD，約1/3患者接受透析治療4年 2003年6月- 2010年10月一級：主要動脈粥樣硬化事件(冠脈死亡、心梗，非出血性卒中或者血運重建)； 次級

30、：主要心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、任何卒中或血運重建)和主要動脈粥樣硬化事件的組分，主要腎臟終點為終末期腎病一級終點： E 10mg + Sim 20mg vs Pbo 主要動脈粥樣硬化事件率降低17% (P=0.0022) 次級終點： E 10mg + Sim 20mg vs Pbo 任何血管事件發(fā)生率較安慰劑組降低15.3% (p=0.0012)34E: 依折麥布； St: 他?。?Sim: 辛伐他?。?Pbo 安慰劑參考文獻1. Toth PP， Catapano A， Tomassini JE et al. Update on the efficacy and safety of

31、 combination ezetimibe plus statin therapy. Lipidology. 2010, 5:655-6842. Turley SD. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorption. Eur Hert J Suppl, 1999 (Suppl S): S29-S353. Lichtension AH. Intestinal cholesterol metabolism. Ann Med, 1990, 22: 29-524. Turley SD, Dietschy JM. The

32、 intestinal absorption of biliary and dietary cholesterol as a drug target for lowering the plasma cholesterol level. Prev Cardiol, 2003, 6: 29-33.5. Tremblay AJ, Lamarche B, Lemelin V, et al. Atorvastatin increases intestinal expression of NPC1L1 in hyperlipidemic men. J Lipid Res, 2011,52:558-565.

33、 6. Kes&auml;niemi YA, Miettinen TA. Cholesterol absorption efficiency regulates plasma cholesterol level in the Finnish population. Eur J Clin Invest, 1987,17:391-395.7. Hegele R, Guy J, Ban M, et al. NPC1L1 haplotype is associated with interindividual variation in plasma low-density lipoprotei

34、n response to ezetimibe. Lipids Health Dis, 2005,4:16. 8. Simon JS, Karnoub MC, Devlin DJ, et al. Sequence variation in NPC1L1 and association with improved LDL-cholesterol lowering in response to ezetimibe treatment. Genomics, 2005, 86:648656. 9. Cohen JC, Pertsemlidis A, Fahmi S, et al. Multiple r

35、are variants in NPC1L1 associated with reduced sterol absorption and plasma low-density lipoprotein levels. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103:18101815.10. Chen CW, Hwang JJ, Tsai CT, et al. The g.-762T>C polymorphism of the NPC1L1 gene is common in Chinese and contributes to a higher promoter act

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