clippers綜合征(類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性_炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥)

1、CLIPPERS綜合征孫翠梅概述 類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細(xì)胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。 該綜合征由Pittock等于2010年首次報道，之后報道陸續(xù)增多，到目前為止國外共報道40例。2013年國內(nèi)首次報道1例CLIPPERS。CLIPPERS的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn) 約半數(shù)患者進(jìn)行了腦活體組織檢查，檢查部位有小

2、腦、基底節(jié)、丘腦及腦橋等。 所有檢查結(jié)果均顯示腦白質(zhì)、小動脈和小靜脈血管周圍有明顯淋巴細(xì)胞炎性浸潤(包括小淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞)，偶可見類似肉芽腫表現(xiàn)，但卻沒有明顯的周圍淋巴細(xì)胞聚集或組織壞死。 其中5例顯示軸突損傷。3例血管周圍或炎性組織間隙可見不同程度的脫髓鞘改變，但均未見到孤立的脫髓鞘病灶。 還有3例患者行軟腦膜的組織學(xué)檢查，均可見到少量的血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤。 未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病及其他疾病的特征性表現(xiàn)。臨床特點(diǎn)CLIPPERS發(fā)病年齡分布在1686歲，以3060歲居多。 其特征性臨床表現(xiàn)包括步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺障礙和構(gòu)音障礙

3、。其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認(rèn)知功能障礙、味覺障礙、假性延髓性麻痹、動作性震顫、眼球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等。 患者無體重減輕、發(fā)熱、假性腦膜炎、淋巴結(jié)腫大、葡萄膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔或生殖器潰瘍等全身或局部癥狀。CLIPPERS的神經(jīng)影像學(xué)檢查 CLIPPERS患者治療前后行頭顱MRI增強(qiáng)檢查，示腦橋血管周圍呈“胡椒粉胡椒粉”樣斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶樣斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶，部分患者病灶分布于中腦、小腦及丘腦，強(qiáng)化病灶以腦橋?yàn)橹行?，并涉及多個相鄰區(qū)域。隨著距腦橋距離的增加，相鄰病灶的數(shù)量逐漸減少，范圍也逐漸縮小。 還有部分患者病灶可累及基底節(jié)、內(nèi)囊、胼胝體、大腦白質(zhì)

4、及脊髓等部位。 大部分CLIPPERS患者影像學(xué)未顯示明顯占位效應(yīng)，但既往報道1例患者頭顱MRI增強(qiáng)掃描示左側(cè)腦橋及右側(cè)中腦有不對稱的點(diǎn)狀高信號影，且6個月后病灶擴(kuò)展得更加廣泛和對稱。腦脊液檢查 CLIPPERS患者腦脊液檢查結(jié)果示腦脊液蛋白正?；蜉p度升高(047104 gL，正常值015045 gL)，細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增多(1027)106L，正常值(08)106L，而腦脊液生化未見明顯異常。部分行腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢查的患者，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。200375的患者可在腦脊液中檢出寡克隆區(qū)帶。其他實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均通過血液學(xué)檢查排除了由感染、血管炎、副腫瘤綜合征、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、其他

5、自身免疫性疾病及朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥等可能引起該臨床或影像學(xué)改變的病因，且沒有血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、抗神經(jīng)元抗體、血清副蛋白及腫瘤標(biāo)志物異常有意義的發(fā)現(xiàn)。 部分患者行胸部CT、腹部及盆腔CT、全身PET、前列腺超聲、乳腺鉬靶、x線胸片、腦血管造影術(shù)及全身鎵掃描等影像學(xué)檢查，均無陽性有意義發(fā)現(xiàn)。 少數(shù)患者行視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位及體感誘發(fā)電位，其結(jié)果均無明顯異常。診斷目前關(guān)于CLIPPERS的診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。 (1)亞急性、漸進(jìn)性的腦干與小腦癥狀，如共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙等； (2)MRI可見腦干(尤其是腦橋)、小腦典型的“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化病灶； (3)腦活檢見血管周圍明顯

6、的T淋巴細(xì)胞潤；（4)類固醇激素治療有效； (5)排除其他可能疾病。鑒別診斷1淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoid granulomatosis，LYG)： 本病罕見，是一種多系統(tǒng)受累的疾病，最常見于肺，其次是皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)。LYG可侵犯顱腦任何部位，常多發(fā)，癥狀視病變累及部位而不同。MRI上亦可見病變多呈長T1和長T2信號，增強(qiáng)可見小血管壁線狀強(qiáng)化和血管周圍組織點(diǎn)狀強(qiáng)化，與CLIPPERS非常相似。低級別LYG經(jīng)類固醇激素治療可緩解，也可見復(fù)發(fā)。 因此，本病是CLIPPERS最重要的鑒別診斷，特別是當(dāng)其僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，更易混淆。確診需要病理，LYG典型鏡下表現(xiàn)CD3+小T淋巴細(xì)

7、胞背景下散布數(shù)量可變的CD20+的大B淋巴細(xì)胞，常伴隨非典型性細(xì)胞，呈血管中心性與血管破壞性改變，原位雜交多可見EB病毒RNA陽性。鑒別診斷 2原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)： 常見于免疫缺陷者，病程進(jìn)展快。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常以血管周圍間隙為中心向外浸潤生長。MRI上見PCNSL多累及腦實(shí)質(zhì)，特別是額頂葉和胼胝體部，病灶多發(fā)，常沿中線分布，增強(qiáng)見均勻強(qiáng)化。 MRS有助于PCNSL診斷，常見ChoNAA比值明顯升高。PCNSL對類固醇激素治療不敏感，?？梢姀?fù)發(fā)。因此對于類固醇激素治療效果不佳的疑似CLIP

8、PERS患者需考慮PCNSL可能。確診亦需病理結(jié)果。鑒別診斷 3神經(jīng)結(jié)節(jié)病(neurosarcoidosis)： 多呈自限性，預(yù)后良好，但易復(fù)發(fā)。最常累及顱神經(jīng)、下丘腦和垂體而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。大部分病例伴有肺部改變。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的MRI表現(xiàn)多樣，通常是長T1長T2信號，增強(qiáng)可見結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，病灶周圍可有水腫。 確診仍需病理，其特點(diǎn)為非感染的非干酪樣肉芽腫。鑒別診斷 4原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of central nervous system)： 主要侵犯腦膜及腦實(shí)質(zhì)的中、小血管，其對類固醇激素敏感性不如CLIPPERS，且病變并不局限于腦橋周圍。血管造影可見

9、多發(fā)性的血管交替狹窄與擴(kuò)展，呈“串珠樣”改變，可助鑒別。鏡下可見血管壁浸潤、破壞和纖維素樣壞死。鑒別診斷 5Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis)： 本病發(fā)作前常有上呼吸道感染和腹瀉，臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、嗜睡或昏迷、共濟(jì)失調(diào)、頭暈、球麻痹等癥狀。多數(shù)患者存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病癥狀。MRI上可見T2高信號的斑片狀或條索狀病灶，增強(qiáng)多不強(qiáng)化，可與CLIPPERS鑒別。鑒別診斷 6多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)： 為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，反復(fù)發(fā)作，病程遷延。腦脊液中?？蓹z測到寡克隆區(qū)帶，類固醇激素治療多可緩解或

10、減輕癥狀。 典型MRI上病灶多個且不對稱，往往不僅局限于腦干，腦室旁多發(fā)，其病灶長軸與腦室垂直，也可有近皮質(zhì)、脊髓病灶，急性期病灶可呈開口環(huán)形強(qiáng)化。鑒別診斷 7其他： 尚需與神經(jīng)白塞病，視神經(jīng)脊髓炎，組織細(xì)胞增多癥以及其他系統(tǒng)性免疫疾病(如干燥綜合征)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等鑒別。治療與預(yù)后 CLIPPERS對類固醇激素敏感，早期大劑量類固醇激素治療效果肯定，可有效預(yù)防疾病進(jìn)一步惡化，多采用甲潑尼龍1000 mg靜脈注射，連續(xù)35 d，病情較重的患者，可聯(lián)合免疫抑制劑治療。類固醇激素沖擊后多改口服，緩慢減量，最后小劑量維持一段時間。 維持期需要的類固醇激素量尚不明確，有學(xué)者建議長期(2年)每天服用2

11、0 mg以上(含20 mg)類固醇激素可能可以預(yù)防后期復(fù)發(fā)。 為了減輕類固醇激素的不良反應(yīng)，維持期也可考慮加用免疫抑制劑，目前文獻(xiàn)報道環(huán)磷酰胺、羥基氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤以及利妥昔單抗可能有效。 由于缺乏特異性的生物學(xué)標(biāo)志物，且缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究，CLIPPERS的疾病分類學(xué)位置仍有待進(jìn)一步明確。不論其是一個獨(dú)立的疾病實(shí)體，還是一種具有異質(zhì)性病因的綜合征，神經(jīng)科醫(yī)師如了解和認(rèn)識其典型表現(xiàn)，將有助于盡早給予患者恰當(dāng)合理的免疫抑制治療，以盡可能地減少永久性神經(jīng)功能缺損，使患者獲益。同時，在作出CLIPPERS診斷之前，必須謹(jǐn)慎排除其他可能的疾病。Fatal B-cell lymphoma foll

12、owing chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. 2014 年 12 月 Radiology 第 273 卷刊登了一則病例，簡要介紹如下：病史：23 歲男性，既往體健，入院前構(gòu)音困難、眩暈進(jìn)展加重、行走困難 2 個月。兒童時期診斷有視網(wǎng)膜色素變性。無先天性梅毒病史。無惡心或嘔吐、發(fā)熱、體重減輕、頭痛、畏光、癲癇、極度虛弱或感覺障礙。體格檢查提示有構(gòu)音困難、視測距障礙、共濟(jì)失調(diào)。血生化及血清各項(xiàng)檢查陰性。腦脊液分析：蛋白含量，白細(xì)胞數(shù)（淋巴細(xì)胞

13、84%），腦脊液免疫球蛋白 G。腦脊液細(xì)菌、真菌學(xué)及抗酸桿菌培養(yǎng)陰性。入院時胸部、腹部、盆腔 CT 陰性。給予口服大劑量類固醇治療。 影像表現(xiàn)：入院時腦 MRI 圖 1 腦橋水平 DWI（a）及 ADC 圖（b）顯示無局灶或點(diǎn)狀彌散受限。 圖 2 同一水平 T2W（a）及 T2-FLAIR（b）可見腦橋背側(cè)、小腦中腳內(nèi)側(cè)份及雙側(cè)小腦內(nèi)側(cè)、小腦蚓部彌漫補(bǔ)丁樣高信號。T2WI 上無點(diǎn)狀低信號。圖 3 T1WI 強(qiáng)化圖顯示腦干、小腦中腳及雙側(cè)小腦半球多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)化呈血管周圍方式分布，大體對稱。無軟腦膜強(qiáng)化。病理：患者左側(cè)小腦半球病變活檢證實(shí)為類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥病例學(xué)習(xí)：類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（CLIPPERS 綜合征）CLIPPERS 綜合征是指在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細(xì)胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。國內(nèi)外報道不足 50 例, 是一種比較罕見的疾病。CLIPPERS 綜合征是一種組織病理學(xué)檢查提示以腦橋、中腦及小腦血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤為主的、對類固醇激素治療敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，