江家驥 HCC篩查及其意義

1、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心 江家驥江家驥主要內(nèi)容現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型 我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略探討與展望Part 1 Part 2 Part 3 HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素 HBV感染自然史全球3.5億例慢性乙肝感染者 130%的肝硬化和53%的HCC與慢性HBV感染有關(guān)2每年2.1萬例肝移植手術(shù)31. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24； 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol.

2、2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-962 4. EASL clinical practice guidelines J. Hepatology 2012 article in press HBV相關(guān)相關(guān)HCC流行病學(xué)流行病學(xué)GLOBOCAN 2008HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)慢性HBV感染者5年累積HCC發(fā)病率 5非活動(dòng)性攜帶者CHB 不伴肝硬化CHB伴代償期肝硬化東亞1%3%17%歐洲0.1%1%10%1.Tan YJ, et al. World J Gastroenterol 2011;17

3、:4853-4857. 2. European Association For The Study Of The Liver. Hepatol 2012;57:167-185. 3. Ngyuen VT, et al. J Viral Hepat 2009;16:453-463. 4. Wong CH, et al. Biomedical Imaging Intervention Journal 2006;2:e7.5. Fattovich G, et al. J Hepatol 2008;48:335-352.肝細(xì)胞癌 (HCC) 是全世界第5大常見癌癥，第3大常見死亡原因1,2全球約50%

4、的HCC病例與HBV感染相關(guān)3。在HBV流行地區(qū) (東南亞，撒哈拉南部非洲), 7080%的HCC病例與HBV感染相關(guān)3,4約25%未治療的 CHB 患者會(huì)發(fā)展成HCC1HBV相關(guān)HCC發(fā)病率在肝硬化患者中較高5HBV相關(guān)HCC的風(fēng)險(xiǎn)因素病毒風(fēng)險(xiǎn)因素HBV 基因型 CPC/BCP HBV 變異Pre-S缺失突變宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素年齡 40歲 亞裔族群男性HCC家族史HCV或 HDV感染 長期黃曲霉毒素暴露酒精攝入量較高與宿主-病毒相互作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素肝硬化HBV DNA高水平HBsAg高水平 持續(xù)HBsAg陽性持續(xù)HBeAg陽性HCC風(fēng)險(xiǎn)因素: 持續(xù)高HBV DNA載量 REVEAL縱向隊(duì)列研

5、究： 按高HBV DNA持續(xù)性呈列的3653例Iloeje UH, et al. Liver International 2012;32:1333-41. HBV DNA從105 拷貝/mL 降 至104 拷貝/mL: HCC風(fēng)險(xiǎn)低于持續(xù)HBV DNA 105 拷貝/mL 但是，仍比基線HBV DNA 104 拷貝/mL高4倍 468101214161820調(diào)整后的HCC風(fēng)險(xiǎn)比*(95% CI)3.87.310.1 105 105 105104- 105 104 105HBV DNA (拷貝/ml)入組時(shí)的DNA：隨訪時(shí)的DNA *入組時(shí)相對于2000 IU/mL) ，1068例例 HBV D

6、NA2000 IU/mLHCC獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素: 肝硬化 REVEAL* 縱向隊(duì)列研究：HBsAg(+) 患者隨訪13年1,21.Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:921-931. 3. Beasley RP, et al. Cancer 1988;61:1942-1952. 4. Fattovich G, et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50多變量調(diào)整后的HCC HR (95% CI)1P 值性別 男性2

7、.1 (1.3-3.3).001飲酒1.6 (1.1-2.4).009乙型肝炎e抗原 血清陽性2.6 (1.6-4.2).001肝硬化 9.1 (5.9-13.9).001HBV DNA水平, 拷貝/mL300 (檢測不到)1.0.001300-99991.1 (0.5-2.3).8610000-999992.3 (1.1-4.9).02100000-9999996.6 (3.3-13.1).001100萬6.1 (2.9-12.7).001肝硬化是HBV相關(guān) HCC 的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子之一CHB伴肝硬化患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)較無肝硬化CHB 患者高310 倍1-4長期有效抗病毒治療可降低CHB和肝硬

8、化患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍有較高HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未治療組/安慰劑組低Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2011,5(3):323339研究，年ref.NUCsn/N安慰劑/未治療n/NRR (95%CI)RR (95%CI)隨訪（年）肝硬化Liaw,20042912/26012/1390.53(0.25-1.16)2.7Mstsumoto,2005300/6523/670.02(0.00-0.35)2.7Eun,2007335/11136/1110.14(0.06-0.34)4.4小計(jì)（95%CI）4363170.17(

9、0.04-0.79)總事件：17（NUCs），71（安慰劑/未治療）非齊性檢驗(yàn)：X=9.87，d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%總體效果檢驗(yàn)：Z=2.26(P=0.02)非肝硬化Liaw,2004295/1764/760.54(0.15-1.95)2.7Mstsumoto,2005300/31227/3100.15(0.05-0.42)2.7小計(jì)（95%CI）4833860.21(0.10-0.47)總事件：9（NUCs），31（安慰劑/未治療）非齊性檢驗(yàn)：X2=2.48，d.f.=1(p=0.12),I2=59.7%總體效果檢驗(yàn)：Z=3.80(P=0.0001)HCC 病例 :

10、 對照組 : 22.4%NUCs 治療組 : 3.9%HCC 病例 : 對照組 : 8% NUCs 治療組 : 1.8% CBCSP研究（研究（community-based cancer screening program）臺(tái)灣）臺(tái)灣 1991年2006年12月31日 5個(gè)城鎮(zhèn)23 820參與，437例新發(fā)生HCC，298例男性，139例女性 CBCSP集中研究11 801男性HCC原因 應(yīng)用causal-pie模型 population attributable fractions (PAFs) 和causal-pie weights (CPWs） Liao S-F, et al. PLo

11、S ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779HBV相關(guān)相關(guān)HCC發(fā)生的其他因素發(fā)生的其他因素 Liao S-F, et al. PLoS ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779HCC的的CPWs Liao S-F, et al. PLoS ONE 2012;7(4): e34779. doi:10.1371/journal.pone.0034779總分配權(quán)重：總分配權(quán)重：HBV 55.7%，HCV 15.3%，飲酒，飲酒 2.0%，未知因素，未知因素27

12、.0%病毒病毒-宿主不同因素的權(quán)重宿主不同因素的權(quán)重Axel Hsu, et al. Curr Hepatitis Rep 2011;10:106111小 結(jié) HCC發(fā)生率與HBV流行率呈正相關(guān) HBV感染可能通過多種途徑導(dǎo)致HCC發(fā)生 HCC發(fā)生受宿主、病毒相關(guān)的多種風(fēng)險(xiǎn)因素影響。肝硬化、高HBV DNA水平、高HBsAg水平是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前需要將這些危險(xiǎn)因素予以量化主要內(nèi)容現(xiàn)有的HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型 我國HBV相關(guān)HCC的篩查策略建議Part 1 Part 2 Part 3 HBV相關(guān)HCC流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素 數(shù)種數(shù)種HBV感染者感染者HCC預(yù)測模型預(yù)測模型1 Yu

13、en MF, et al. J Hepatol 2009;50:8088；2 Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:166065；3 Yang HI, et al. Lancet Oncol 2011;12:56874. 4 Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), doi: /10.1016/j.jhep.2013.09.029 模型研究對象入組危險(xiǎn)因素 Cutoff值臨床意義GAG-HCC820例年齡、性別、肝硬化、HBV DNA10110年NPV 99%CU-HCC10

14、05例建模424例驗(yàn)證年齡、肝硬化、ALB、BIL、HBV DNA510年NPV 97%REACH-B3584例建模，1505例驗(yàn)證年齡、性別、ALT、HBV DNA、HBeAg810年NPV 98%LSM-HCC1,035 例建模，520 例驗(yàn)證年齡、ALB、HBV DNA、LSM115年NPV99.4%100%GAG-HCC預(yù)測模型的建立預(yù)測模型的建立 病例-隊(duì)列（case-cohort）研究 CHB患者（未治療） 820例，leave-one-out cross-validation 5年HCC檢出率4.4%，10年為6.3%Yuen MF, et al. J Hepatol 2009;

15、50:8088單因素分析發(fā)現(xiàn)（Cox回歸分析）HCC發(fā)生危險(xiǎn)因素為 ： 男性 (P=0.025, RR 2.98) 高齡 (P0.001, RR 1.07) 高HBV DNA載量 (P=0.02, RR 1.28) CP區(qū)變異(P=0.007, RR 3.66) 肝硬化 (P0.001, RR 7.31)GAG-HCC預(yù)測模型的意義預(yù)測模型的意義 GAG-HCC=16性別（男=1，女=0）+年齡（歲）+3HBV DNA（lg拷貝 /ml）+19C區(qū)變異（突變= 1，野生株=0）+30肝硬化（是=1，否=0） cut-off值為1015年（95% CI）10年（95% CI）敏感性84.1% (

16、67.7%, 97.5%) 88.0% (76.7%, 95.3%)特異性76.2% (60.8%, 90.7%) 78.7% (73.8%, 87.7%)PPV14.0% (10.0%, 26.3%) 21.7% (18.0%, 32.9%)NPV98.3% (99.5%, 99.9%) 99.0% (98.0%, 99.6%)Yuen MF, et al. J Hepatol 2009;50:8088CU-HCC模型建立模型建立 training cohort 1005例，validation cohort 424例 隨訪10年，HCC發(fā)生率為10.4%（ training cohort

17、）和10.6%（ validation cohort ）Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:166065CU-HCC模型判讀模型判讀Wong VW, et al. J Clin Oncol 2010;28:166065Low-riskMedium-riskHigh-riskscore 195年內(nèi)不發(fā)生HCC可能性98.3% 90.5%78.9%REACH-B評分系統(tǒng)評分系統(tǒng)Hwai-I Yang, and Pei-Jer Chen. Clinic al Liver Disease. 2013;2(1)5-7. 3584例例CHB患者，平均隨訪患者，平均隨訪

18、12年，共年，共131例被診斷為例被診斷為HCCREACH-B模型的意義模型的意義Hwai-I Yang, and Pei-Jer Chen. Clinic al Liver Disease. 2013;2(1)5-7. LSM-HCC模型模型 1 555例CHB患者 1,035 例training cohort，520 例validation cohort，隨訪69mon HCC發(fā)生率： 38 例(3.7%)training cohort ，17例(3.4%)validation cohort Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), do

19、i: /10.1016/j.jhep.2013.09.029LSM-HCC提高了提高了CU-HCC的預(yù)測率的預(yù)測率Wong GLH. et al. Journal of Hepatology (2013), doi: /10.1016/j.jhep.2013.09.029CHB罹患罹患HCC預(yù)測模型預(yù)測模型 的優(yōu)缺點(diǎn)的優(yōu)缺點(diǎn) 提供一種可行的量化提供一種可行的量化評估方式評估方式 對預(yù)后判讀較為直觀對預(yù)后判讀較為直觀 3、5、10年的年的NPV較高較高 HBV變異、變異、HBV整合、整合、家族遺傳背景、家族遺傳背景、NAs耐耐藥株等

20、因素?zé)o法帶入藥株等因素?zé)o法帶入數(shù)學(xué)模型中評估數(shù)學(xué)模型中評估 3、5、10年的年的PPV較低較低小 結(jié) 慢性HBV感染HCC模型不僅提出罹患HCC的可 能性，而且可將患者按危險(xiǎn)程度予以分層 模型各有側(cè)重，但有多種高危因素未能列入 這些模型能為HCC篩選提出有意義的量化參考指標(biāo)，也可以作 為未來抗病毒治療停藥的參考指標(biāo)主要內(nèi)容 乙肝疾病進(jìn)展自然史 HCC的流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素現(xiàn)有的HBV相關(guān)性HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型 我國HBV相關(guān)性HCC的篩查策略探討與展望Part 1 Part 2 Part 3 Zhang BH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130:41

21、7-422.HCC篩查具有現(xiàn)實(shí)意義篩查具有現(xiàn)實(shí)意義 18,816 上海慢性肝病和上海慢性肝病和CHB患者患者n篩查組篩查組US聯(lián)合聯(lián)合AFP，每，每 6 mon (n = 9373) n對照組對照組 (n = 9443)223.7163.1050100150200250300ControlTotal Incidence (per 100,000)Screened83.2131.5Total Mortality (per 100,000)050100150200250300Rate ratio: 1.37 (95% CI; 0.99-1.89) Rate ratio: 0.63 (95% CI;

22、 0.41-0.98) ControlScreened篩查可提高篩查可提高HCC遠(yuǎn)期生存率遠(yuǎn)期生存率Kim et al. Liver Cancer 2012; 1:214各個(gè)地區(qū)指南對于各個(gè)地區(qū)指南對于HCC篩查的建議篩查的建議靶目標(biāo)患者群靶目標(biāo)患者群篩查方法篩查方法篩查間隔篩查間隔中國衛(wèi)生部規(guī)范，201140歲的男性或50歲女性，HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并DM、HCC家族史 US+AFP6 monAPASL，2010HBeAg陽性，HBV DNA高載量，年齡40歲，男性，HCC家族史，酗酒，高BMIUS+AFP6 monAASLD，201040歲的男性或50歲女性，HBV和/或HCV感染，肝硬化，HBV DNA高載量，嗜酒、合并DM、HCC家族史US6 monEASL-EORTC，2012肝硬化（代償期或失代償期等待肝移植者），CHB有家族史者，CHC伴進(jìn)展性纖維化（F3）者有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師US 6 mon 40、女、女50的高病毒的高病毒CHB 男男40、女、女50有肝癌家族史有肝癌家族史 1.肝硬化但是肝硬化但是DNA陰性，同時(shí)陰性，同時(shí) HBsAg1000Very High Risk Group肝硬化有肝癌家族史肝硬化有肝癌家族史肝硬化結(jié)節(jié)肝硬化結(jié)