高同型半胱氨酸ppt課件

1、同型半胱氨酸 與腦血管損害概 念同型半胱氨酸HomocysteineHcy - 一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。 高同型半胱氨酸血癥-HyperhomocysteinimiaHhcy概念n同型半胱氨酸(;)于1932年由初次發(fā)現(xiàn)1,1962年有人在先天性智力妨礙兒童中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸尿癥,約2年后人們認(rèn)識到同型半胱氨酸尿癥的病由于胱硫醚合成酶缺陷,并發(fā)現(xiàn)這些患者易患血栓性疾病;后來人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的亞甲基四氫葉酸復(fù)原酶缺陷及細(xì)胞內(nèi)維生素12代謝妨礙均可引起與同型半胱氨酸尿癥類似的臨床表現(xiàn)。概念n1969年初次撰文描畫了同型半胱氨酸尿癥患者的血管病變特征,他指出,無論這些患者的代謝妨礙存在

2、于哪一步,是引起這些臨床表現(xiàn)的緣由,并由此提出能夠與動脈粥樣硬化有關(guān)的觀念;1976年經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查提出是心血管疾病的獨立危險因子2,1988年等發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸復(fù)原酶缺陷與的代謝有關(guān)后,與冠心病的關(guān)系引起了人們的極大關(guān)注。20世紀(jì)90年代以來,國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問題展開了大量研討, 體內(nèi)同型半胱氨酸的合成n主要合成主要合成: :n蛋氨酸蛋氨酸-S-S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸-S-S腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸 - HCY- HCYn是一種含巰基的氨基酸是一種含巰基的氨基酸, ,它是蛋氨酸和半胱氨它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物酸代謝的中間產(chǎn)物, ,其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成其本身并不參

3、與蛋白質(zhì)的合成, ,但但在蛋氨酸的代謝通路中處于極重要的位置在蛋氨酸的代謝通路中處于極重要的位置, ,它它將含硫氨基酸、復(fù)原型葉酸、維生素將含硫氨基酸、復(fù)原型葉酸、維生素6 6、1212等代等代謝相互聯(lián)絡(luò)起來。在正常血漿中謝相互聯(lián)絡(luò)起來。在正常血漿中,80%,80%的以二硫的以二硫鍵和白蛋白結(jié)合鍵和白蛋白結(jié)合, ,未結(jié)合的大部分以胱氨酸或未結(jié)合的大部分以胱氨酸或半胱氨酸半胱氨酸同型半胱氨酸方式存在同型半胱氨酸方式存在, ,僅一小部分僅一小部分呈游離形狀。不論是結(jié)合方式還是游離方式的呈游離形狀。不論是結(jié)合方式還是游離方式的, ,都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。 ATP脫甲脫甲脫腺

4、苷脫腺苷體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝n主要代謝:n 1、 HCY-甲基化-蛋氨酸-HCYn n 體內(nèi)蛋白質(zhì) 提供甲基n 合成和代謝 N5甲基四氫葉酸n 四氫葉酸n 蛋氨酸循環(huán),重新甲基化后再構(gòu)成蛋氨酸; 蛋氨酸合成酶蛋氨酸合成酶 VitB12輔酶體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝2 2、HCY + HCY + 絲氨酸絲氨酸-胱硫醚胱硫醚 VitB6 VitB6為輔酶為輔酶CBSCBS胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶 活性下降活性下降-HCY-HCY升高升高 與絲氨酸縮合反響構(gòu)成胱硫醚與絲氨酸縮合反響構(gòu)成胱硫醚, ,胱硫胱硫醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和酮丁酸酮丁酸 3 3、直接釋放

5、到細(xì)胞液、直接釋放到細(xì)胞液 在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成后排出至血漿參與循在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成后排出至血漿參與循環(huán)環(huán) 縮合縮合CBS 半胱氨酸半胱氨酸-酮酸酮酸影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n血漿的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因血漿的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)理子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)理, ,故影故影響代謝的要素是多方面的。響代謝的要素是多方面的。 影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n1.1.遺傳遺傳: :染色體中胱硫醚染色體中胱硫醚合成酶的基因缺合成酶的基因缺陷導(dǎo)致胱硫酶陷導(dǎo)致胱硫酶合成酶的合成妨礙合成酶的合成妨礙; ;甲基四甲基四氫葉酸復(fù)原酶

6、的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉氫葉酸復(fù)原酶的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉酸復(fù)原酶缺乏酸復(fù)原酶缺乏; ;遺傳性的甲基化循環(huán)異常等遺傳性的甲基化循環(huán)異常等要素均可使血濃度增高。要素均可使血濃度增高。影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n2.2.年齡年齡: :血漿濃度隨年齡增大而逐漸血漿濃度隨年齡增大而逐漸添加添加, ,能夠是老年人輔助因子能夠是老年人輔助因子. .6 6、. .1212及葉酸缺乏及葉酸缺乏, ,使各種蛋氨酸代謝使各種蛋氨酸代謝酶活性降低酶活性降低; ;老年人還可因腎功能減退及胱老年人還可因腎功能減退及胱硫醚活性降低而致升高硫醚活性降低而致升高 影響同型半胱氨酸代謝的要素影響

7、同型半胱氨酸代謝的要素n3.3.性別性別: :普通來說普通來說, ,男性濃度比女性高男性濃度比女性高, ,其緣由有其緣由有:(1):(1)性激素對蛋氨酸代謝的影響性激素對蛋氨酸代謝的影響; ;n (2) (2)男性肌酐濃度較高男性肌酐濃度較高; ;n (3) (3)男性骨骼肌興隆。男性骨骼肌興隆。n程度男女均可隨年齡增大而添加程度男女均可隨年齡增大而添加, ,但但女性在絕經(jīng)期后可以增高或不變女性在絕經(jīng)期后可以增高或不變 影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n4.4.營養(yǎng)形狀營養(yǎng)形狀: :攝入的攝入的6 6、1212、葉酸缺、葉酸缺乏當(dāng)可呵斥體內(nèi)維生素葉酸缺乏乏當(dāng)可呵斥體內(nèi)維生素

8、葉酸缺乏, ,而而6 6、1212又分別是胱硫醚又分別是胱硫醚合成酶及蛋氨酸合合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶成酶的輔酶, ,葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體, ,兩兩者的缺乏既妨礙了蛋氨酸的再合成者的缺乏既妨礙了蛋氨酸的再合成, ,同時也同時也呵斥的蓄積。呵斥的蓄積。影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n5.5.藥物藥物: :血漿也受一些藥物的影響。血漿也受一些藥物的影響。氨甲喋呤可使氨甲喋呤可使55甲基四氫葉酸濃度降低甲基四氫葉酸濃度降低, ,使使蛋氨酸合成酶的底物減少蛋氨酸合成酶的底物減少; ;卡馬西平、苯妥卡馬西平、苯妥因鈉干擾葉酸代謝因鈉干擾葉酸代謝; ;阿

9、扎立平可抑制胱硫醚阿扎立平可抑制胱硫醚活性活性; ;一氧化氮可使依賴一氧化氮可使依賴. .1212的蛋氨的蛋氨酸合成酶失活酸合成酶失活; ;上述藥物均有升高的上述藥物均有升高的作用。含雌激素的避孕藥、青霉胺等那么降作用。含雌激素的避孕藥、青霉胺等那么降低血漿濃度。低血漿濃度。影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n疾?。簢?yán)重的硬皮病、惡性貧血、腫瘤、甲疾病：嚴(yán)重的硬皮病、惡性貧血、腫瘤、甲狀腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血漿狀腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血漿濃度升高。終末期尿毒癥患者血漿濃度升高。終末期尿毒癥患者血漿濃度隨血肌酐的濃度升高而升高。濃度隨血肌酐的濃度升高而升高

10、。影響同型半胱氨酸代謝的要素影響同型半胱氨酸代謝的要素n生活方式也對血中同型半胱氨酸的濃度有影生活方式也對血中同型半胱氨酸的濃度有影響，比如大量地攝入咖啡、酒精、吸煙等均響，比如大量地攝入咖啡、酒精、吸煙等均可導(dǎo)致同型半胱氨酸的升高可導(dǎo)致同型半胱氨酸的升高 致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理n1.1.損傷血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮, ,影響內(nèi)皮功能有研討闡明影響內(nèi)皮功能有研討闡明可損傷血管內(nèi)皮可損傷血管內(nèi)皮, ,而血管內(nèi)皮損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞衍而血管內(nèi)皮損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子分泌減少生舒張因子分泌減少, ,易發(fā)生血管的收縮和血栓構(gòu)易發(fā)生血管的收縮和血栓構(gòu)成成1818。能夠經(jīng)過產(chǎn)生過量

11、的活性氧中間產(chǎn)。能夠經(jīng)過產(chǎn)生過量的活性氧中間產(chǎn)物物( (超氧化物陰離子自在基、過氧化氫、羥基超氧化物陰離子自在基、過氧化氫、羥基) )抑制抑制構(gòu)成構(gòu)成, ,促進(jìn)降解促進(jìn)降解, ,還可抑制前列環(huán)素的合成還可抑制前列環(huán)素的合成, ,使血管舒張功能減低。此外自在基和過氧化氫還能使血管舒張功能減低。此外自在基和過氧化氫還能促進(jìn)氧化為促進(jìn)氧化為, ,使泡沫細(xì)胞生成使泡沫細(xì)胞生成加強(qiáng)加強(qiáng) 致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理n2.2.促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖：平滑肌細(xì)胞增殖是動脈粥促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖：平滑肌細(xì)胞增殖是動脈粥樣硬化構(gòu)成過程中的中心環(huán)節(jié)和顯著病理特征樣硬化構(gòu)成過程中的中心環(huán)節(jié)和顯著病理特

12、征, ,能激活絲裂原活蛋白肌酶能激活絲裂原活蛋白肌酶, ,刺激平滑肌細(xì)胞增刺激平滑肌細(xì)胞增殖殖, ,而且程度增高刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌而且程度增高刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌血管緊張素血管緊張素,進(jìn)一步加強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖。高進(jìn)一步加強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖。高血癥患者及用處置的離體培育細(xì)胞均顯血癥患者及用處置的離體培育細(xì)胞均顯示平滑肌細(xì)胞的增殖明顯加強(qiáng)示平滑肌細(xì)胞的增殖明顯加強(qiáng); ;有人用與臨床有人用與臨床血癥相當(dāng)?shù)膭┝孔饔糜陔x體培育的兔自動血癥相當(dāng)?shù)膭┝孔饔糜陔x體培育的兔自動脈平滑肌細(xì)胞脈平滑肌細(xì)胞, ,結(jié)果顯示可使動脈平滑肌細(xì)結(jié)果顯示可使動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)加強(qiáng)胞內(nèi)表達(dá)加強(qiáng), ,誘導(dǎo)期細(xì)胞進(jìn)入分裂期誘導(dǎo)

13、期細(xì)胞進(jìn)入分裂期, ,促促進(jìn)動脈平滑肌細(xì)胞迅速增殖。進(jìn)動脈平滑肌細(xì)胞迅速增殖。致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理致心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理n3.3.對凝血系統(tǒng)的影響：能使血小板的聚集和對凝血系統(tǒng)的影響：能使血小板的聚集和粘附添加粘附添加, ,使血栓烷使血栓烷2(2(2)2)合成增多合成增多, ,加強(qiáng)組加強(qiáng)組織因子、凝血因子織因子、凝血因子、的活性的活性; ;同時抑制同時抑制的活性的活性, ,促進(jìn)促進(jìn)11的表達(dá)。還可經(jīng)的表達(dá)。還可經(jīng)過抑制凝血酶調(diào)理蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞外表的表達(dá)而抑過抑制凝血酶調(diào)理蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞外表的表達(dá)而抑制蛋白的激活制蛋白的激活, ,影響、影響、和凝血酶的滅和凝血酶的滅活活, ,從而抑制抗凝、

14、纖溶系統(tǒng)的功能從而抑制抗凝、纖溶系統(tǒng)的功能, ,使血栓易于構(gòu)使血栓易于構(gòu)成成, ,促進(jìn)了冠心病的開展。還可以促進(jìn)內(nèi)皮促進(jìn)了冠心病的開展。還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的凝血過程細(xì)胞介導(dǎo)的凝血過程, ,即經(jīng)過影響血小板膜抗體即經(jīng)過影響血小板膜抗體/及蛋白酶的活性而加速血栓的構(gòu)成及蛋白酶的活性而加速血栓的構(gòu)成Hhcy濃度升高的緣由 nB B族維生素缺乏族維生素缺乏( (葉酸葉酸.B6.B6及及B12) B12) n雌激素缺乏雌激素缺乏 n吸煙吸煙 n過度攝入沒有過濾的咖啡過度攝入沒有過濾的咖啡 n敵意敵意, ,緊張緊張 n低甲狀腺素低甲狀腺素 n器官移植器官移植 n慢性腎功衰慢性腎功衰 高同型半胱氨酸能夠

15、導(dǎo)致高同型半胱氨酸能夠?qū)е耼促使氧自在基生成促使氧自在基生成, , 引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性. .n刺激動脈平滑肌細(xì)胞的增生刺激動脈平滑肌細(xì)胞的增生, , 加速低密度脂蛋白的氧加速低密度脂蛋白的氧化化, , 添加泡沫細(xì)胞的構(gòu)成添加泡沫細(xì)胞的構(gòu)成. .n激活血小板的粘附和聚集激活血小板的粘附和聚集, , 導(dǎo)致病人動脈硬化和栓塞導(dǎo)致病人動脈硬化和栓塞-發(fā)生冠心病及腦卒中發(fā)生冠心病及腦卒中. .n加強(qiáng)凝血功能，添加血栓構(gòu)成傾向加強(qiáng)凝血功能，添加血栓構(gòu)成傾向n加強(qiáng)其它危險要素如膽固醇、高血壓及吸煙對心腦血加強(qiáng)其它危險要素如膽固醇、高血壓及吸煙對心腦血管的損害管的損害 Hhc

16、yHhcy升高所致疾病升高所致疾病 n心臟病發(fā)作心臟病發(fā)作n中風(fēng)中風(fēng)n靜脈栓塞靜脈栓塞n反復(fù)流產(chǎn)反復(fù)流產(chǎn)n老年性癡呆老年性癡呆n新生兒缺陷新生兒缺陷, ,神經(jīng)管缺陷，早產(chǎn)神經(jīng)管缺陷，早產(chǎn)n新生兒體重偏低新生兒體重偏低n先兆子癇先兆子癇n骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松n老視老視 診斷規(guī)范診斷規(guī)范n目前普遍接受的規(guī)范為正常人目前普遍接受的規(guī)范為正常人5 515.9 15.9 mol/Lmol/L。n診斷高血漿同型半胱氨酸血癥的規(guī)范診斷高血漿同型半胱氨酸血癥的規(guī)范n 輕度：輕度：161630mol/L30mol/Ln 中度：中度：3131100mol/L100mol/Ln 重度：重度：100mol/L100mol

17、/L。同型半胱氨酸與腦卒中關(guān)系同型半胱氨酸與腦卒中關(guān)系 高同型半胱氨酸血癥 動脈硬化的獨立危險要素 腦卒中的獨立危險要素HhcyHhcy與認(rèn)知功能與認(rèn)知功能nHhcy Hhcy 能夠經(jīng)過對腦血管的損傷或者直能夠經(jīng)過對腦血管的損傷或者直接的神經(jīng)毒性機(jī)制引起了認(rèn)知功能的接的神經(jīng)毒性機(jī)制引起了認(rèn)知功能的損害。損害。n血漿血漿tHcy tHcy 程度升高是癡呆和程度升高是癡呆和AD AD 的獨的獨立危險因子。立危險因子。HhcyHhcy與與PDPDnPD PD 患者擁有較高的患者擁有較高的Hcy Hcy 程度，血漿程度，血漿Hcy Hcy 程程度升高與左旋多巴有關(guān)。度升高與左旋多巴有關(guān)。nHhcy Hhcy 不是導(dǎo)致不是導(dǎo)致PD PD 的危險要素，但可加重的危險要素，但可加重PDPD的開展的開展治療治療n補(bǔ)充補(bǔ)充B B族維生素族維生素