協(xié)和 藥物的體內(nèi)過程

1、藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所藥物研究所新新 藥藥 藥藥 理理 學(xué)學(xué)前言前言 藥物的體內(nèi)過程，又稱為藥物代謝（藥物的體內(nèi)過程，又稱為藥物代謝（drug metabolism），是藥理學(xué)的重要組成部分。），是藥理學(xué)的重要組成部分。 研究內(nèi)容主要是機(jī)體對藥物的作用，包括藥研究內(nèi)容主要是機(jī)體對藥物的作用，包括藥物的吸收（物的吸收（absorption）、分布（）、分布（distribution）、）、代謝（代謝（metabolism）和排泄（）和排泄（excretion）。英文）。英文中經(jīng)常用四個單詞的首字母縮寫，寫成中經(jīng)常用四

2、個單詞的首字母縮寫，寫成ADME。其。其中，將代謝和排泄合在一起，統(tǒng)稱為消除中，將代謝和排泄合在一起，統(tǒng)稱為消除（elimination）。將分布、代謝和排泄合在一起，）。將分布、代謝和排泄合在一起，統(tǒng)稱為處置（統(tǒng)稱為處置（disposition）。）。 第一節(jié)第一節(jié) 藥物代謝研究的發(fā)展藥物代謝研究的發(fā)展一、藥物代謝的研究技術(shù)一、藥物代謝的研究技術(shù) 經(jīng)典的藥物代謝研究是測定血液和各種組織中經(jīng)典的藥物代謝研究是測定血液和各種組織中藥物的濃度和含量，從技術(shù)角度講類同于藥物含量藥物的濃度和含量，從技術(shù)角度講類同于藥物含量分析。分析。藥物代謝研究已經(jīng)采用的測定方法藥物代謝研究已經(jīng)采用的測定方法 1.比

3、色法，紫外分光光度法，熒光分光光度法，比色法，紫外分光光度法，熒光分光光度法，2.薄層層析法聯(lián)用上述檢測法，薄層層析法聯(lián)用上述檢測法，3.高效液相色譜法（高效液相色譜法（HPLC）聯(lián)用紫外檢測，熒光）聯(lián)用紫外檢測，熒光檢測、電化學(xué)檢測、光電二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢檢測、電化學(xué)檢測、光電二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測等，測等， 4.氣相色譜法（氣相色譜法（GC）聯(lián)用電子捕獲檢測、氫火焰檢）聯(lián)用電子捕獲檢測、氫火焰檢測和質(zhì)譜檢測等，測和質(zhì)譜檢測等，5.放射性同位素示蹤，放射性同位素示蹤，6.放射免疫法（放射免疫法（RIA）、酶免疫法（）、酶免疫法（EIA）和熒光偏）和熒光偏振免疫分析法（振免疫分析法（FP

4、IA），），7.高效毛細(xì)管電泳法（高效毛細(xì)管電泳法（HPCE），），8.抗菌素類藥物還利用了特有的微生物法或?qū)ｉT的抗菌素類藥物還利用了特有的微生物法或?qū)ｉT的自動化微生物分析儀。自動化微生物分析儀。 幾乎所有的分析技術(shù)都被借鑒到藥物代謝的研幾乎所有的分析技術(shù)都被借鑒到藥物代謝的研究中來，向著高靈敏度和特異性以及微量化的方向究中來，向著高靈敏度和特異性以及微量化的方向發(fā)展。發(fā)展。 二、藥物代謝動力學(xué)二、藥物代謝動力學(xué) 藥物代謝動力學(xué)（藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics），也），也稱藥代動力學(xué)或藥物動力學(xué)。是數(shù)學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)稱藥代動力學(xué)或藥物動力學(xué)。是數(shù)學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合產(chǎn)生的一門學(xué)科。

5、合產(chǎn)生的一門學(xué)科。 藥物進(jìn)入機(jī)體后，在血液中的含量會隨著時間藥物進(jìn)入機(jī)體后，在血液中的含量會隨著時間的推移而變化，是一個動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)是的推移而變化，是一個動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)是假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后有不同的分布空間，每個空間假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后有不同的分布空間，每個空間作為一個房室。作為一個房室。 一室模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后立即均勻地分布一室模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后立即均勻地分布到全身的體液和組織中去，只有一個房室，然后排到全身的體液和組織中去，只有一個房室，然后排出體外。出體外。 二室模型則假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后很快均勻地分二室模型則假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后很快均勻地分布到一部分體液和組織（中心室

6、），再以較慢的速布到一部分體液和組織（中心室），再以較慢的速度由中心室分布到另一部分體液和組織（周邊室），度由中心室分布到另一部分體液和組織（周邊室），最后由中心室排出體外。最后由中心室排出體外。每種情況用對應(yīng)的數(shù)學(xué)公式表達(dá)，稱為數(shù)學(xué)模每種情況用對應(yīng)的數(shù)學(xué)公式表達(dá)，稱為數(shù)學(xué)模型。將實(shí)驗(yàn)測得的數(shù)據(jù)用不同的房室模型模擬，選型。將實(shí)驗(yàn)測得的數(shù)據(jù)用不同的房室模型模擬，選擇相關(guān)性最好的，可以得到有關(guān)的參數(shù)。擇相關(guān)性最好的，可以得到有關(guān)的參數(shù)。應(yīng)當(dāng)指出的是模型中的房室是一個虛擬的概念，應(yīng)當(dāng)指出的是模型中的房室是一個虛擬的概念，中心室和周邊室均為一部分組織和體液的臨時組合，中心室和周邊室均為一部分組織和體液

7、的臨時組合，對于不同藥物這種組合是不同的。對于不同藥物這種組合是不同的。 三、統(tǒng)計(jì)矩方法三、統(tǒng)計(jì)矩方法 統(tǒng)計(jì)矩（統(tǒng)計(jì)矩（statistical moments）是作為一種處）是作為一種處理藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的。這種方法對理藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的。這種方法對藥物和代謝物未作房室模型的假設(shè)，而是將藥物血藥物和代謝物未作房室模型的假設(shè)，而是將藥物血漿濃度的時間過程作為統(tǒng)計(jì)的分布曲線，定義下列漿濃度的時間過程作為統(tǒng)計(jì)的分布曲線，定義下列參數(shù)：參數(shù)：曲線下面積曲線下面積AUC平均滯留時間平均滯留時間MRT 平均滯留時間的方差平均滯留時間的方差VRT 四、生理藥代動力學(xué)模型四、生理藥代動

8、力學(xué)模型 藥代動力學(xué)的房室模型不具有解剖學(xué)或生理學(xué)藥代動力學(xué)的房室模型不具有解剖學(xué)或生理學(xué)意義，因此在一定程度上并沒有反映機(jī)體的本來面意義，因此在一定程度上并沒有反映機(jī)體的本來面貌，另外，在模擬中有時可以選擇兩種模型，這種貌，另外，在模擬中有時可以選擇兩種模型，這種不確定性使其參數(shù)可能有較大差異。因此期望有一不確定性使其參數(shù)可能有較大差異。因此期望有一種更真實(shí)的模型。于是，產(chǎn)生了生理藥代動力學(xué)模種更真實(shí)的模型。于是，產(chǎn)生了生理藥代動力學(xué)模型（型（Physiological Pharmacokinetic Model）。）。 決定藥物體內(nèi)過程的因素，除了藥物本身的理決定藥物體內(nèi)過程的因素，除了藥

9、物本身的理化性質(zhì)之外，機(jī)體的生理與生化狀態(tài)也起著非常重化性質(zhì)之外，機(jī)體的生理與生化狀態(tài)也起著非常重要的作用。生理模型就是企圖在藥物體內(nèi)過程與生要的作用。生理模型就是企圖在藥物體內(nèi)過程與生理生化參數(shù)之間建立一定的數(shù)學(xué)聯(lián)系。理生化參數(shù)之間建立一定的數(shù)學(xué)聯(lián)系。生理模型需要的資料包括：解剖方面，如器官生理模型需要的資料包括：解剖方面，如器官的體積和組織的大??；生理方面，如血流速度和酶的體積和組織的大??；生理方面，如血流速度和酶反應(yīng)；熱力學(xué)方面，如藥物和蛋白結(jié)合的等溫線；反應(yīng)；熱力學(xué)方面，如藥物和蛋白結(jié)合的等溫線；轉(zhuǎn)運(yùn)方面，如膜的通透性。轉(zhuǎn)運(yùn)方面，如膜的通透性。生理模型也是由對應(yīng)于解剖組織上的若干房室生

10、理模型也是由對應(yīng)于解剖組織上的若干房室組成的，房室之間按血液循環(huán)途徑排列，進(jìn)入每個組成的，房室之間按血液循環(huán)途徑排列，進(jìn)入每個房室的藥量等于從該房室輸出的藥量，然后為每一房室的藥量等于從該房室輸出的藥量，然后為每一房室列出一個微分方程，微分方程組就是這種藥物房室列出一個微分方程，微分方程組就是這種藥物的生理模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式。的生理模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式。 許多藥物在藥代動力學(xué)方面的種屬差異與解剖許多藥物在藥代動力學(xué)方面的種屬差異與解剖和生理生化因素有關(guān)。只要按動物種屬更換有關(guān)參和生理生化因素有關(guān)。只要按動物種屬更換有關(guān)參數(shù)，同一生理模型可適用于不同種屬的動物。許多數(shù)，同一生理模型可適用于不同種屬的動

11、物。許多病理過程可以改變藥物的體內(nèi)過程，其機(jī)制常與某病理過程可以改變藥物的體內(nèi)過程，其機(jī)制常與某些生理生化參數(shù)的改變有關(guān)，生理模型也有助于研些生理生化參數(shù)的改變有關(guān)，生理模型也有助于研究病理過程對藥物體內(nèi)過程的影響。究病理過程對藥物體內(nèi)過程的影響。應(yīng)當(dāng)看到，生理藥代動力學(xué)模型的建立決非易應(yīng)當(dāng)看到，生理藥代動力學(xué)模型的建立決非易事。首先，檢驗(yàn)這個模型需要大量的數(shù)據(jù)。其次，事。首先，檢驗(yàn)這個模型需要大量的數(shù)據(jù)。其次，對于人，組織樣品的采集是不可行的，而有時人與對于人，組織樣品的采集是不可行的，而有時人與動物又有較大差異，不可替代。另外，微分方程的動物又有較大差異，不可替代。另外，微分方程的求解需用

12、大型計(jì)算機(jī)。求解需用大型計(jì)算機(jī)。 五、時間藥代動力學(xué)五、時間藥代動力學(xué) 在進(jìn)行藥代動力學(xué)研究時，人們發(fā)現(xiàn)藥物的血在進(jìn)行藥代動力學(xué)研究時，人們發(fā)現(xiàn)藥物的血漿水平和藥代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)不是恒定的。藥漿水平和藥代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)不是恒定的。藥代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)隨時間變化的機(jī)制可能與生代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)隨時間變化的機(jī)制可能與生物的生理節(jié)律變化相關(guān)。進(jìn)行這種時間與藥代動力物的生理節(jié)律變化相關(guān)。進(jìn)行這種時間與藥代動力學(xué)相關(guān)性研究的學(xué)科稱為時間藥代動力學(xué)（學(xué)相關(guān)性研究的學(xué)科稱為時間藥代動力學(xué)（chrono pharmacokinetics）。）。 對與此有關(guān)的生理節(jié)律變化包括胃排空、器官對與此有關(guān)的

13、生理節(jié)律變化包括胃排空、器官血流量、腸運(yùn)動性、血漿蛋白結(jié)合、肝微粒體單氧血流量、腸運(yùn)動性、血漿蛋白結(jié)合、肝微粒體單氧化酶系統(tǒng)、結(jié)合的肝轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等都進(jìn)行了一些研化酶系統(tǒng)、結(jié)合的肝轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等都進(jìn)行了一些研究。究。 不同種屬間的時間規(guī)律有很大差別。不同種屬間的時間規(guī)律有很大差別。 六、藥物代謝酶六、藥物代謝酶 藥物代謝酶是特指細(xì)胞色素（藥物代謝酶是特指細(xì)胞色素（cytochrome ） P-450。它首先發(fā)現(xiàn)于。它首先發(fā)現(xiàn)于1962年，由于與一氧化碳結(jié)年，由于與一氧化碳結(jié)合產(chǎn)生特異的合產(chǎn)生特異的450nm吸收峰而得名。吸收峰而得名。 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450包括許多亞型，稱細(xì)胞色素包括許多亞型

14、，稱細(xì)胞色素P-450超家族。哺乳動物的各種超家族。哺乳動物的各種P-450參與固醇和類固參與固醇和類固醇的生物合成和代謝，各種脂類生物因子醇的生物合成和代謝，各種脂類生物因子,包括二十包括二十碳酸、維生素碳酸、維生素D3、類維生素、類維生素A的代謝。另外的一個的代謝。另外的一個重要功能是參與對外來疏水性化合物的氧化代謝，重要功能是參與對外來疏水性化合物的氧化代謝，使其易于排出體外。一部分研究者還關(guān)注各種化合使其易于排出體外。一部分研究者還關(guān)注各種化合物對細(xì)胞色素物對細(xì)胞色素P-450的誘導(dǎo)作用和抑制作用。的誘導(dǎo)作用和抑制作用。 由于發(fā)現(xiàn)不同人種和民族對藥物代謝的差異還由于發(fā)現(xiàn)不同人種和民族對

15、藥物代謝的差異還衍生出另一個研究方向，即對不同人群細(xì)胞色素衍生出另一個研究方向，即對不同人群細(xì)胞色素P-450多態(tài)性（多態(tài)性（polymorphism）的研究，并且歸入）的研究，并且歸入遺傳藥理學(xué)的研究范疇。遺傳藥理學(xué)的研究范疇。 七、藥物代謝產(chǎn)物鑒定七、藥物代謝產(chǎn)物鑒定 從生物體組織和排泄物中分離鑒定藥物的代謝從生物體組織和排泄物中分離鑒定藥物的代謝產(chǎn)物、特別是活性代謝產(chǎn)物也是從藥物代謝研究中產(chǎn)物、特別是活性代謝產(chǎn)物也是從藥物代謝研究中獨(dú)立出的專業(yè)方向，由于儀器不斷更新?lián)Q代，如氣獨(dú)立出的專業(yè)方向，由于儀器不斷更新?lián)Q代，如氣相相-質(zhì)譜聯(lián)用，液相質(zhì)譜聯(lián)用，液相-質(zhì)譜聯(lián)用，液相質(zhì)譜聯(lián)用，液相-質(zhì)譜

16、質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用，質(zhì)譜聯(lián)用，液相液相-核磁聯(lián)用等，使得這方面的研究更趨簡單和快核磁聯(lián)用等，使得這方面的研究更趨簡單和快速。速。 八、治療藥物監(jiān)測八、治療藥物監(jiān)測 治療藥物監(jiān)測（治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring, TDM），又稱藥物水平監(jiān)測（），又稱藥物水平監(jiān)測（drug level monitoring），是指臨床醫(yī)生對服藥病人進(jìn)行血藥），是指臨床醫(yī)生對服藥病人進(jìn)行血藥濃度測定。由于病人之間普遍存在個體差異，包括濃度測定。由于病人之間普遍存在個體差異，包括年齡、性別、體重和藥物代謝上的不同，服用相同年齡、性別、體重和藥物代謝上的不同，服用相同劑量的藥物，對于一

17、些人可能適合，但有些人可能劑量的藥物，對于一些人可能適合，但有些人可能已經(jīng)過量，有些人尚未產(chǎn)生療效。所以臨床醫(yī)生在已經(jīng)過量，有些人尚未產(chǎn)生療效。所以臨床醫(yī)生在觀察藥物對病人治療效果的同時，對病人血藥濃度觀察藥物對病人治療效果的同時，對病人血藥濃度進(jìn)行檢測，找出藥效與血藥濃度之間的關(guān)系，調(diào)節(jié)進(jìn)行檢測，找出藥效與血藥濃度之間的關(guān)系，調(diào)節(jié)用藥量，使劑量達(dá)到最優(yōu)化的程度，是用藥個體化用藥量，使劑量達(dá)到最優(yōu)化的程度，是用藥個體化的一種手段。這種方法已經(jīng)納入臨床藥理學(xué)的研究的一種手段。這種方法已經(jīng)納入臨床藥理學(xué)的研究范圍。當(dāng)然，范圍。當(dāng)然，TDM只是對需要長期服用一種藥物的只是對需要長期服用一種藥物的病人

18、才有必要。病人才有必要。第二節(jié)第二節(jié) 生物膜結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制生物膜結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 轉(zhuǎn)運(yùn)（轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）：藥物通過生物膜的運(yùn)動稱）：藥物通過生物膜的運(yùn)動稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的體內(nèi)過程，包括吸收、分布和排泄為轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的體內(nèi)過程，包括吸收、分布和排泄均涉及細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。均涉及細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。一、生物膜一、生物膜 生物膜，包括細(xì)胞膜和細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)，是由生物膜，包括細(xì)胞膜和細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)，是由脂類、蛋白質(zhì)和糖類組成。生物膜的分子結(jié)構(gòu)，一脂類、蛋白質(zhì)和糖類組成。生物膜的分子結(jié)構(gòu)，一般稱為膜脂雙分子層結(jié)構(gòu)，即在膜的中間是雙層脂般稱為膜脂雙分子層結(jié)構(gòu)，即在膜的中間是雙層脂類分子，兩層脂類分子疏水性的尾部

19、相對，親水性類分子，兩層脂類分子疏水性的尾部相對，親水性的頭部位于膜的外側(cè)，與內(nèi)外層的蛋白質(zhì)以非共價的頭部位于膜的外側(cè)，與內(nèi)外層的蛋白質(zhì)以非共價鍵相連，活細(xì)胞的細(xì)胞膜處于流動狀態(tài)，脂類和蛋鍵相連，活細(xì)胞的細(xì)胞膜處于流動狀態(tài)，脂類和蛋白質(zhì)可以在膜的平面上移動。白質(zhì)可以在膜的平面上移動。 生物膜象一道半透膜屏障，控制著營養(yǎng)物質(zhì)、生物膜象一道半透膜屏障，控制著營養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)源性物質(zhì)從細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞，和代謝產(chǎn)物流出內(nèi)源性物質(zhì)從細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞，和代謝產(chǎn)物流出細(xì)胞，同時阻止外源性有害物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，保持內(nèi)細(xì)胞，同時阻止外源性有害物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。環(huán)境的穩(wěn)定。生物膜又如一個平臺，在膜脂雙分子層

20、中，鑲生物膜又如一個平臺，在膜脂雙分子層中，鑲嵌了一些重要的功能性蛋白質(zhì)，如酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)嵌了一些重要的功能性蛋白質(zhì)，如酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、離子通道等，完成細(xì)胞的有關(guān)功能。蛋白、離子通道等，完成細(xì)胞的有關(guān)功能。 二、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制二、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動轉(zhuǎn)運(yùn)1.膜孔過濾：膜孔過濾： 膜孔過濾（膜孔過濾（filtration through pores）是水溶）是水溶性小分子隨同大量水分子經(jīng)過生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)透性小分子隨同大量水分子經(jīng)過生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)透過生物膜的過程。凡是分子大小和電荷符合膜孔結(jié)過生物膜的過程。凡是分子大小和電荷符合膜孔結(jié)構(gòu)要求的物質(zhì)均可與水分子一起轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)的動力構(gòu)要求

21、的物質(zhì)均可與水分子一起轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)的動力為膜兩側(cè)的流體靜壓力梯度和滲透壓梯度。不同組為膜兩側(cè)的流體靜壓力梯度和滲透壓梯度。不同組織生物膜上的孔道直徑并不相同，因此透過的分子織生物膜上的孔道直徑并不相同，因此透過的分子大小也有很大差異。大小也有很大差異。 2.被動擴(kuò)散：被動擴(kuò)散： 一般情況下，物質(zhì)的分子是由濃度較高處向濃一般情況下，物質(zhì)的分子是由濃度較高處向濃度較低處擴(kuò)散。在體內(nèi)，外源性物質(zhì)也是由生物膜度較低處擴(kuò)散。在體內(nèi)，外源性物質(zhì)也是由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散。擴(kuò)散所消濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散。擴(kuò)散所消耗的能量是高濃度溶液所具有的勢能。大多數(shù)藥物耗的能量是高濃度溶液所

22、具有的勢能。大多數(shù)藥物以這種方式通過生物膜。因此，被動擴(kuò)散以這種方式通過生物膜。因此，被動擴(kuò)散（passive diffusion）具有如下特點(diǎn)：順濃度梯度）具有如下特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；對通過物質(zhì)無特異性選擇；對通過物質(zhì)的量轉(zhuǎn)運(yùn)；對通過物質(zhì)無特異性選擇；對通過物質(zhì)的量無飽和現(xiàn)象；物質(zhì)間無競爭抑制現(xiàn)象。無飽和現(xiàn)象；物質(zhì)間無競爭抑制現(xiàn)象。 由于被動擴(kuò)散是化合物通過脂質(zhì)雙分子層的過由于被動擴(kuò)散是化合物通過脂質(zhì)雙分子層的過程，其通過速率，主要是由化合物的脂溶性和解離程，其通過速率，主要是由化合物的脂溶性和解離度所決定的。脂溶性越高、解離度越低的化合物越度所決定的。脂溶性越高、解離度越低的化合物越容易

23、被轉(zhuǎn)運(yùn)。容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。物質(zhì)的脂溶性可以用油水分配系數(shù)來表示，即物質(zhì)的脂溶性可以用油水分配系數(shù)來表示，即在一種脂相和水相同時存在的系統(tǒng)中，一種物質(zhì)一在一種脂相和水相同時存在的系統(tǒng)中，一種物質(zhì)一部分溶解于脂相，一部分溶解于水相，當(dāng)在脂相和部分溶解于脂相，一部分溶解于水相，當(dāng)在脂相和水相的分配已經(jīng)達(dá)到平衡狀態(tài)時，它在兩相分配的水相的分配已經(jīng)達(dá)到平衡狀態(tài)時，它在兩相分配的數(shù)量之比稱為油水分配系數(shù)。數(shù)量之比稱為油水分配系數(shù)。 多數(shù)藥物是弱酸、弱堿型的有機(jī)化合物，在溶多數(shù)藥物是弱酸、弱堿型的有機(jī)化合物，在溶液中處于離子及非離子型的動態(tài)平衡狀態(tài)，其比例液中處于離子及非離子型的動態(tài)平衡狀態(tài)，其比例取決于本身的取

24、決于本身的pKa及環(huán)境的及環(huán)境的pH，只有呈非離子型時，只有呈非離子型時才可穿過生物膜。酸堿本身的才可穿過生物膜。酸堿本身的pKa（或（或pKb）以及）以及外界的外界的pH決定了它們離子型與分子型的比例決定了它們離子型與分子型的比例。有一些易形成離子型的化合物，如季胺類化合有一些易形成離子型的化合物，如季胺類化合物，在胃腸道也有一定的吸收，其原因是與粘蛋白物，在胃腸道也有一定的吸收，其原因是與粘蛋白結(jié)合，形成復(fù)合物，可以進(jìn)行被動擴(kuò)散。由于這種結(jié)合，形成復(fù)合物，可以進(jìn)行被動擴(kuò)散。由于這種復(fù)合物是離子對，所以稱為離子對轉(zhuǎn)運(yùn)。復(fù)合物是離子對，所以稱為離子對轉(zhuǎn)運(yùn)。 （二）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（car

25、rier transport） 水和非極性分子可以由被動轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜，水和非極性分子可以由被動轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜，而另一些離子和極性分子如葡萄糖、氨基酸、核苷而另一些離子和極性分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸及細(xì)胞代謝產(chǎn)物也可通過生物膜，其轉(zhuǎn)運(yùn)的方式酸及細(xì)胞代謝產(chǎn)物也可通過生物膜，其轉(zhuǎn)運(yùn)的方式是借助于細(xì)胞膜上特定的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（是借助于細(xì)胞膜上特定的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（membrane transport protein ）進(jìn)行的，稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)）進(jìn)行的，稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier transport）。）。 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有兩類，一類為載體蛋白膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有兩類，一類為載體蛋白（carrier prote

26、in），一類為通道蛋白（），一類為通道蛋白（channel protein）。載體蛋白與特定的溶質(zhì)結(jié)合，改變構(gòu)象）。載體蛋白與特定的溶質(zhì)結(jié)合，改變構(gòu)象使溶質(zhì)穿越細(xì)胞膜。通道蛋白形成一種充滿水溶液使溶質(zhì)穿越細(xì)胞膜。通道蛋白形成一種充滿水溶液的通道，貫穿脂雙層，特定的溶質(zhì)可由通道穿過細(xì)的通道，貫穿脂雙層，特定的溶質(zhì)可由通道穿過細(xì)胞膜。這些轉(zhuǎn)運(yùn)方式叫做載體轉(zhuǎn)運(yùn)，按其不同的特胞膜。這些轉(zhuǎn)運(yùn)方式叫做載體轉(zhuǎn)運(yùn)，按其不同的特點(diǎn)，又分為兩種方式。點(diǎn)，又分為兩種方式。 1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)：主動轉(zhuǎn)運(yùn)： 細(xì)胞膜利用消耗能量使物質(zhì)逆濃度梯度方向進(jìn)細(xì)胞膜利用消耗能量使物質(zhì)逆濃度梯度方向進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為主動轉(zhuǎn)運(yùn)（行的轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為

27、主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）。主）。主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程類似于酶和底物的反應(yīng)，有特定的結(jié)合動轉(zhuǎn)運(yùn)過程類似于酶和底物的反應(yīng)，有特定的結(jié)合部位。因此，其特點(diǎn)是：逆濃度梯度；消耗能量；部位。因此，其特點(diǎn)是：逆濃度梯度；消耗能量；可被代謝抑制劑阻斷；對底物轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性要可被代謝抑制劑阻斷；對底物轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性要求，相似結(jié)構(gòu)由同一系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，彼此產(chǎn)生競爭求，相似結(jié)構(gòu)由同一系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，彼此產(chǎn)生競爭性抑制，轉(zhuǎn)運(yùn)過程有飽和現(xiàn)象。與酶底物反應(yīng)不同性抑制，轉(zhuǎn)運(yùn)過程有飽和現(xiàn)象。與酶底物反應(yīng)不同的是，載體蛋白對溶質(zhì)沒有結(jié)構(gòu)修飾作用。的是，載體蛋白對溶質(zhì)沒有結(jié)構(gòu)修飾作用。 2.被動易化擴(kuò)散：被動易化擴(kuò)

28、散： 所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過膜的所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過膜的過程是被動的，即運(yùn)動方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或過程是被動的，即運(yùn)動方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或電化學(xué)梯度決定的，稱為被動易化擴(kuò)散（電化學(xué)梯度決定的，稱為被動易化擴(kuò)散（passive facilitated diffusion）。其特點(diǎn)是：順濃度梯度轉(zhuǎn)）。其特點(diǎn)是：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量，有飽和現(xiàn)象，可被競爭性抑制。運(yùn)，不消耗能量，有飽和現(xiàn)象，可被競爭性抑制。 （三）膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)（三）膜泡轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以使極性小分子通過細(xì)胞膜，但不轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以使極性小分子通過細(xì)胞膜，但不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子如蛋白質(zhì)、核酸和多糖，事實(shí)上大分

29、能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子如蛋白質(zhì)、核酸和多糖，事實(shí)上大分子和顆粒物質(zhì)并不穿過細(xì)胞膜，而是通過膜囊泡形子和顆粒物質(zhì)并不穿過細(xì)胞膜，而是通過膜囊泡形成和融合來完成轉(zhuǎn)運(yùn)過程，所以稱為膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)成和融合來完成轉(zhuǎn)運(yùn)過程，所以稱為膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis transport）。）。 第三節(jié)藥物的吸收第三節(jié)藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液的過程叫吸收。這里藥物從給藥部位進(jìn)入血液的過程叫吸收。這里的藥物是指原形藥，不包括代謝產(chǎn)物。的藥物是指原形藥，不包括代謝產(chǎn)物。臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃管內(nèi)（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口

30、腔、胃腸道、肌肉、皮下、肺和直腸）給藥途徑。前者藥腸道、肌肉、皮下、肺和直腸）給藥途徑。前者藥物直接進(jìn)入血管，不涉及吸收。后者則涉及吸收。物直接進(jìn)入血管，不涉及吸收。后者則涉及吸收。 一、消化道吸收一、消化道吸收（一）胃和小腸（一）胃和小腸 大部分藥物是經(jīng)過口服途徑給藥，也即消化道大部分藥物是經(jīng)過口服途徑給藥，也即消化道吸收的方式。消化道吸收實(shí)際上就是胃和小腸的吸吸收的方式。消化道吸收實(shí)際上就是胃和小腸的吸收。收。 胃是一個容積很大的器官，其粘膜面積較大，胃是一個容積很大的器官，其粘膜面積較大，約為約為1m2，有豐富的血流灌注，血流量為，有豐富的血流灌注，血流量為150ml/min。對藥物吸收

31、十分有利。但胃液的酸性。對藥物吸收十分有利。但胃液的酸性較強(qiáng)，較強(qiáng)，pH在在12左右，因此，弱酸性藥物基本以非左右，因此，弱酸性藥物基本以非離子型存在，容易被吸收，而弱減性藥物在胃中大離子型存在，容易被吸收，而弱減性藥物在胃中大部分以離子型存在，不易吸收。部分以離子型存在，不易吸收。 小腸是一個很長的管道狀器官，內(nèi)層覆蓋著小小腸是一個很長的管道狀器官，內(nèi)層覆蓋著小腸粘膜，表面有大量的微絨毛，面積約為腸粘膜，表面有大量的微絨毛，面積約為200m2，血流量可達(dá)血流量可達(dá)1000ml/min。從內(nèi)向外依次為不攪動水。從內(nèi)向外依次為不攪動水層，刷毛緣，細(xì)胞之間的緊密聯(lián)結(jié)，細(xì)胞的基側(cè)膜層，刷毛緣，細(xì)胞之

32、間的緊密聯(lián)結(jié)，細(xì)胞的基側(cè)膜和細(xì)胞間隙，細(xì)胞的基底膜，固有層及毛細(xì)血管。和細(xì)胞間隙，細(xì)胞的基底膜，固有層及毛細(xì)血管。不攪動水層是一薄層水相，脂溶性物質(zhì)穿過較困難，不攪動水層是一薄層水相，脂溶性物質(zhì)穿過較困難，增加腸蠕動可使此層變薄。增加腸蠕動可使此層變薄。 非離子型物質(zhì)吸收是經(jīng)過穿越細(xì)胞的途徑，途非離子型物質(zhì)吸收是經(jīng)過穿越細(xì)胞的途徑，途經(jīng)刷毛緣、細(xì)胞基側(cè)膜和基底膜。離子型物質(zhì)吸收經(jīng)刷毛緣、細(xì)胞基側(cè)膜和基底膜。離子型物質(zhì)吸收是經(jīng)過細(xì)胞間隙途徑，途經(jīng)緊密聯(lián)結(jié)和細(xì)胞側(cè)通道。是經(jīng)過細(xì)胞間隙途徑，途經(jīng)緊密聯(lián)結(jié)和細(xì)胞側(cè)通道。長鏈甘油三脂、維生素長鏈甘油三脂、維生素A、膽固醇等物質(zhì)在固有層、膽固醇等物質(zhì)在固有

33、層內(nèi)由毛細(xì)血管轉(zhuǎn)入到淋巴管內(nèi)。內(nèi)由毛細(xì)血管轉(zhuǎn)入到淋巴管內(nèi)。 （二）、影響胃腸道藥物吸收的因素（二）、影響胃腸道藥物吸收的因素1.藥物和劑型藥物和劑型 藥物的解離度和脂溶性是影響吸收的主要因素。藥物的解離度和脂溶性是影響吸收的主要因素。 固體藥物在胃腸道內(nèi)的溶解速度也影響吸收，固體藥物在胃腸道內(nèi)的溶解速度也影響吸收，其中藥物的表面積越大溶解速度越快。如果弱酸或其中藥物的表面積越大溶解速度越快。如果弱酸或弱減藥物與強(qiáng)堿或強(qiáng)酸生成鹽可以增加其溶解性。弱減藥物與強(qiáng)堿或強(qiáng)酸生成鹽可以增加其溶解性。藥物以晶體狀態(tài)存在時，不易溶解。此外，賦形劑藥物以晶體狀態(tài)存在時，不易溶解。此外，賦形劑的加入會改變藥物的溶

34、解或崩解速度。的加入會改變藥物的溶解或崩解速度。 2.血流血流 灌注速率是單位容積組織每分鐘血流量，單位灌注速率是單位容積組織每分鐘血流量，單位用用ml/min/ml組織表示。血流灌注速率大，單位時組織表示。血流灌注速率大，單位時間里攜帶的藥物較多，吸收較快。對于高脂溶性藥間里攜帶的藥物較多，吸收較快。對于高脂溶性藥物或自由通過膜孔小分子，其透過生物膜的速度較物或自由通過膜孔小分子，其透過生物膜的速度較快，吸收速率主要受灌注速率限制?？?，吸收速率主要受灌注速率限制。 3.胃腸道狀況胃腸道狀況 胃腸道本身的情況對吸收的影響是顯而易見的，胃腸道本身的情況對吸收的影響是顯而易見的，主要有下列一些方面

35、：主要有下列一些方面： 1).胃排空：為胃將內(nèi)容物完全排入小腸的過程。延胃排空：為胃將內(nèi)容物完全排入小腸的過程。延緩胃排空有利于一些堿性藥物在胃中的溶解；另一緩胃排空有利于一些堿性藥物在胃中的溶解；另一方面，它又使一些藥物進(jìn)入小腸的時間延長，影響方面，它又使一些藥物進(jìn)入小腸的時間延長，影響吸收的速度。不同食物和藥物可增加或減少胃排空吸收的速度。不同食物和藥物可增加或減少胃排空時間。時間。 2).食物：食物有不同的成分，進(jìn)食量和進(jìn)食時間也食物：食物有不同的成分，進(jìn)食量和進(jìn)食時間也有變異，藥物的化合物也分屬各種類型，因此食物有變異，藥物的化合物也分屬各種類型，因此食物對藥物會有不同的影響。如纖維與

36、地高辛形成復(fù)合對藥物會有不同的影響。如纖維與地高辛形成復(fù)合物，四環(huán)素與多價金屬螯合均減慢其吸收速度；而物，四環(huán)素與多價金屬螯合均減慢其吸收速度；而脂肪則可增加灰黃霉素的吸收。脂肪則可增加灰黃霉素的吸收。 3).腸蠕動：腸蠕動對藥物吸收有不同的影響。其一，腸蠕動：腸蠕動對藥物吸收有不同的影響。其一，可促進(jìn)固體藥物的崩解和溶解。其二，使不攪動水可促進(jìn)固體藥物的崩解和溶解。其二，使不攪動水層厚度減小，有利于脂溶性藥物的吸收。其三，使層厚度減小，有利于脂溶性藥物的吸收。其三，使溶解度小的或有主動轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物在腸道內(nèi)存留時間溶解度小的或有主動轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物在腸道內(nèi)存留時間縮短，減少吸收?？s短，減少吸收。 4.

37、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 被動擴(kuò)散是藥物在胃腸道最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。被動擴(kuò)散是藥物在胃腸道最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。擴(kuò)散能夠發(fā)生在通過細(xì)胞的途徑和通過細(xì)胞間的途擴(kuò)散能夠發(fā)生在通過細(xì)胞的途徑和通過細(xì)胞間的途徑。徑。 主動轉(zhuǎn)運(yùn)也占有很重要的位置。一些藥物與受主動轉(zhuǎn)運(yùn)也占有很重要的位置。一些藥物與受體或酶的內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)類似，因此，它們自然成體或酶的內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)類似，因此，它們自然成為各種生物膜泵（如氨基酸、葡萄糖。維生素和重為各種生物膜泵（如氨基酸、葡萄糖。維生素和重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的配體。甚至很多結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的配體。甚至很多結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的新藥，也需要載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收。還有很多結(jié)新藥，也需要載體

38、介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收。還有很多結(jié)合代謝物，可被有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、有機(jī)陽離子合代謝物，可被有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。 有一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的作用與吸收相反，有一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的作用與吸收相反，是為了排出非營養(yǎng)化合物，從而保護(hù)有機(jī)體。是為了排出非營養(yǎng)化合物，從而保護(hù)有機(jī)體。它們中最典型的代表是多藥耐藥蛋白家族它們中最典型的代表是多藥耐藥蛋白家族（multi-drug resistance protein family)。P-糖蛋白就是一種所謂的排出泵（糖蛋白就是一種所謂的排出泵（efflux pump)，是，是MDR1基因的產(chǎn)物，

39、能夠從細(xì)胞基因的產(chǎn)物，能夠從細(xì)胞逐出廣泛的結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)。逐出廣泛的結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)。 5.藥物代謝轉(zhuǎn)化藥物代謝轉(zhuǎn)化 口服給藥后，經(jīng)過胃腸道、腸壁和肝臟口服給藥后，經(jīng)過胃腸道、腸壁和肝臟時，藥物發(fā)生氧化、還原、水解、形成復(fù)合時，藥物發(fā)生氧化、還原、水解、形成復(fù)合物或結(jié)合物，使原形藥進(jìn)入血流循環(huán)的數(shù)量物或結(jié)合物，使原形藥進(jìn)入血流循環(huán)的數(shù)量減少，這個過程稱首次通過效應(yīng)（減少，這個過程稱首次通過效應(yīng)（first pass effect）。首過效應(yīng)中主要是藥物代謝酶的作）。首過效應(yīng)中主要是藥物代謝酶的作用。肝內(nèi)的藥酶已經(jīng)得到了廣泛的研究和肯用。肝內(nèi)的藥酶已經(jīng)得到了廣泛的研究和肯定。研究表明胃腸道也表達(dá)大

40、量的藥物代謝定。研究表明胃腸道也表達(dá)大量的藥物代謝酶，表達(dá)的類型和程度與腸段的位置有密切酶，表達(dá)的類型和程度與腸段的位置有密切關(guān)系。關(guān)系。 6.疾病疾病脂痢：脂溶性藥物吸收不良；脂痢：脂溶性藥物吸收不良；急性菌?。簨胗變簩Π逼S青霉素和萘啶酸吸急性菌?。簨胗變簩Π逼S青霉素和萘啶酸吸收不佳；收不佳；柯興氏癥：腸壁增厚，減少吸收表面積?？屡d氏癥：腸壁增厚，減少吸收表面積。 7.藥物相互作用藥物相互作用 抗酸藥一般為強(qiáng)堿弱酸型化合物或兩性化合物，抗酸藥一般為強(qiáng)堿弱酸型化合物或兩性化合物，所以會改變胃腸道的所以會改變胃腸道的pH，因而會改變藥物的溶解度。，因而會改變藥物的溶解度。改變胃排空，金屬離子可以

41、與藥物形成復(fù)合物，影改變胃排空，金屬離子可以與藥物形成復(fù)合物，影響吸收?？顾崴幹?，兩性化合物氫氧化鋁呈膠體狀響吸收。抗酸藥中，兩性化合物氫氧化鋁呈膠體狀態(tài)，可吸附藥物，影響吸收。態(tài)，可吸附藥物，影響吸收。 代謝抑制劑可抑制相關(guān)藥物的吸收，如丙磺舒、代謝抑制劑可抑制相關(guān)藥物的吸收，如丙磺舒、汞撒利、利尿酸可減少洋地黃毒甙等的吸收。同載汞撒利、利尿酸可減少洋地黃毒甙等的吸收。同載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制作用，如對氨基水體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制作用，如對氨基水楊酸與利福平之間，新霉素與青霉素之間都會減少楊酸與利福平之間，新霉素與青霉素之間都會減少對方的吸收。對方的吸收。 8.種屬差異種屬差異

42、 在種屬間藥物通過胃腸道的吸收可能是在種屬間藥物通過胃腸道的吸收可能是相似的，因?yàn)樵诓溉閯游镏猩掀ぜ?xì)胞生物膜相似的，因?yàn)樵诓溉閯游镏猩掀ぜ?xì)胞生物膜的性質(zhì)是相似的，而吸收過程基本上是藥物的性質(zhì)是相似的，而吸收過程基本上是藥物和生物膜之間的相互作用。但是，不同種屬和生物膜之間的相互作用。但是，不同種屬在解剖、生理、生化方面也存在差異，如腸在解剖、生理、生化方面也存在差異，如腸道菌叢量或類型，膽汁流量和膽酸生成，組道菌叢量或類型，膽汁流量和膽酸生成，組織的織的pH，首次通過效應(yīng)等可能不同，導(dǎo)致在，首次通過效應(yīng)等可能不同，導(dǎo)致在吸收上的種屬差異。吸收上的種屬差異。 二、呼吸道吸收二、呼吸道吸收 呼吸道

43、是由鼻腔、咽喉、氣管、支氣管、肺組呼吸道是由鼻腔、咽喉、氣管、支氣管、肺組成的系統(tǒng)。呼吸道吸收就是肺和下呼吸道的吸收。成的系統(tǒng)。呼吸道吸收就是肺和下呼吸道的吸收。肺泡又是吸收的主要部位，具有很大的表面積，肺肺泡又是吸收的主要部位，具有很大的表面積，肺部的血流也很豐富，是一個很好的給藥途徑。但其部的血流也很豐富，是一個很好的給藥途徑。但其劑型有特殊的要求，必須以氣體、氣霧劑（固體或劑型有特殊的要求，必須以氣體、氣霧劑（固體或液體微粒）或揮發(fā)性藥物的形式給藥。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的液體微粒）或揮發(fā)性藥物的形式給藥。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式也是以被動擴(kuò)散為主。吸收的第一道屏障是呼方式也是以被動擴(kuò)散為主。吸收的第一道屏障是

44、呼吸道表面的液體，包括粘液，這層的厚度將決定藥吸道表面的液體，包括粘液，這層的厚度將決定藥物溶解后的濃度和進(jìn)入組織的速率。物溶解后的濃度和進(jìn)入組織的速率。 然后，藥物必須穿過呼吸道上皮細(xì)胞，對于親然后，藥物必須穿過呼吸道上皮細(xì)胞，對于親水性較強(qiáng)的化合物，這是一道最強(qiáng)的屏障，藥物必水性較強(qiáng)的化合物，這是一道最強(qiáng)的屏障，藥物必須通過上皮細(xì)胞的基底膜和間質(zhì)。最后，藥物要被須通過上皮細(xì)胞的基底膜和間質(zhì)。最后，藥物要被攝入到粘膜的血管中，血液流動的變化將影響它的攝入到粘膜的血管中，血液流動的變化將影響它的攝取和分布。攝取和分布。呼吸道給藥的優(yōu)點(diǎn)是：吸收速度快，無首過效呼吸道給藥的優(yōu)點(diǎn)是：吸收速度快，無首

45、過效應(yīng)，適用于哮喘和一些全身給藥的疾病。缺點(diǎn)是：應(yīng)，適用于哮喘和一些全身給藥的疾病。缺點(diǎn)是：劑型較復(fù)雜，劑量不易控制。劑型較復(fù)雜，劑量不易控制。三、舌下及直腸吸收三、舌下及直腸吸收 舌下和直腸均不是一種主要的給藥途徑，舌下和直腸均不是一種主要的給藥途徑，但在某些情況下也常被采用，由于解剖上的但在某些情況下也常被采用，由于解剖上的原因，在兩個部位吸收的藥物進(jìn)入血液循環(huán)原因，在兩個部位吸收的藥物進(jìn)入血液循環(huán)前不經(jīng)過肝臟，所以沒有首次通過效應(yīng)，生前不經(jīng)過肝臟，所以沒有首次通過效應(yīng)，生物利用度可能較高。物利用度可能較高。 第四節(jié)藥物的分布第四節(jié)藥物的分布分布：藥物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過程，分布：藥

46、物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過程，稱為分布。稱為分布。一、影響藥物組織分布的因素一、影響藥物組織分布的因素 1.組織血流量和藥物的組織親和力組織血流量和藥物的組織親和力 藥物分布到組織的速率基本上取決于組藥物分布到組織的速率基本上取決于組織的血流量，組織的血流量是由灌注速率，織的血流量，組織的血流量是由灌注速率，即單位容積組織每分鐘血流量（即單位容積組織每分鐘血流量（ml/min/ml組組織）來衡量的?？棧﹣砗饬康?。 當(dāng)藥物為脂溶性小分子，易通過組織細(xì)胞膜和當(dāng)藥物為脂溶性小分子，易通過組織細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁時，組織血流灌注速率是藥物分布的限毛細(xì)血管壁時，組織血流灌注速率是藥物分布的限速因素。藥物

47、分布到組織的多少取決于藥物與組織速因素。藥物分布到組織的多少取決于藥物與組織的親和力，和組織及藥物的特性有關(guān)，其大小由達(dá)的親和力，和組織及藥物的特性有關(guān)，其大小由達(dá)到平衡時單位質(zhì)量組織含量和單位容積血液含量之到平衡時單位質(zhì)量組織含量和單位容積血液含量之比來衡量的。比來衡量的。 2.屏障屏障 1）.血腦屏障（血腦屏障（blood-brain barrier） 腦毛細(xì)血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)比一般組織要致密，腦毛細(xì)血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)比一般組織要致密，內(nèi)皮細(xì)胞被緊密連結(jié)封接，幾乎無細(xì)胞間隙。內(nèi)皮細(xì)胞被緊密連結(jié)封接，幾乎無細(xì)胞間隙。外層包有星狀膠質(zhì)細(xì)胞及軟腦膜。脂溶性強(qiáng)外層包有星狀膠質(zhì)細(xì)胞及軟腦膜。脂溶性強(qiáng)的化合物有可

48、能透過血腦屏障，有些離子、的化合物有可能透過血腦屏障，有些離子、氨基酸可由腦組織進(jìn)入血液。血漿蛋白和大氨基酸可由腦組織進(jìn)入血液。血漿蛋白和大部分有機(jī)化合物不易通過。部分有機(jī)化合物不易通過。 2）血）血-腦脊液屏障（腦脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier） 血液與腦脊液間除了毛細(xì)血管外，還有血液與腦脊液間除了毛細(xì)血管外，還有脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞緊密連接，藥物幾乎全部通脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞緊密連接，藥物幾乎全部通過上皮細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)入腦脊液。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)以過上皮細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)入腦脊液。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)以被動轉(zhuǎn)運(yùn)為主，速率取決于藥物的脂溶性和被動轉(zhuǎn)運(yùn)為主，速率取決于藥物的脂溶性和解離度。

49、解離度。 3）.胎盤屏障（胎盤屏障（placental barrier） 母體血管分布到子宮肌層，胎兒的毛細(xì)母體血管分布到子宮肌層，胎兒的毛細(xì)血管伸延到胎盤，胎盤屏障是由數(shù)層平滑肌血管伸延到胎盤，胎盤屏障是由數(shù)層平滑肌組成的。種屬間稍有差異。人的胎盤屏障包組成的。種屬間稍有差異。人的胎盤屏障包括覆蓋絨毛膜的滋養(yǎng)層，絨毛結(jié)締組織和毛括覆蓋絨毛膜的滋養(yǎng)層，絨毛結(jié)締組織和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。脂溶性藥物易通過屏障，細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。脂溶性藥物易通過屏障，分子量分子量1,000以上的水溶性物質(zhì)則難以通過。以上的水溶性物質(zhì)則難以通過。除被動擴(kuò)散外，對氨基酸之類的必需物質(zhì)也除被動擴(kuò)散外，對氨基酸之類的必需物質(zhì)也

50、存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)。存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)。 3.血漿蛋白結(jié)合（血漿蛋白結(jié)合（plasma protein binding） 藥物進(jìn)入血液后，以兩種形態(tài)存在，一藥物進(jìn)入血液后，以兩種形態(tài)存在，一種是游離型，一種是結(jié)合型。很多物質(zhì)可與種是游離型，一種是結(jié)合型。很多物質(zhì)可與血漿蛋白結(jié)合，其中，酸性藥物一般與白蛋血漿蛋白結(jié)合，其中，酸性藥物一般與白蛋白結(jié)合，堿性藥物與白結(jié)合，堿性藥物與1酸性糖蛋白或脂蛋白酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合，內(nèi)源性物質(zhì)和維生素與球蛋白結(jié)合。結(jié)合，內(nèi)源性物質(zhì)和維生素與球蛋白結(jié)合。只有游離藥物能穿過生物膜在體內(nèi)組織自由只有游離藥物能穿過生物膜在體內(nèi)組織自由分布，所以藥物與血漿蛋白結(jié)合對藥物的分分布，

51、所以藥物與血漿蛋白結(jié)合對藥物的分布有很大的影響。布有很大的影響。 藥物與血漿蛋白的結(jié)合是一種可逆的化學(xué)平藥物與血漿蛋白的結(jié)合是一種可逆的化學(xué)平衡反應(yīng)可以用下述的反應(yīng)方程式表示：衡反應(yīng)可以用下述的反應(yīng)方程式表示： k1 D + P = DP k2其中，其中，D表示藥物；表示藥物；P表示血漿蛋白；表示血漿蛋白；DP表表示藥物血漿蛋白復(fù)合物；示藥物血漿蛋白復(fù)合物；k1表示結(jié)合常數(shù)；表示結(jié)合常數(shù)；k2表示解離常數(shù)。當(dāng)達(dá)到平衡時，親和常數(shù)表示解離常數(shù)。當(dāng)達(dá)到平衡時，親和常數(shù)K可用下式求出：可用下式求出： K = k1 / k2 當(dāng)當(dāng)K值較低時，隨著給藥量的增加，血值較低時，隨著給藥量的增加，血漿內(nèi)藥量的

52、百分比和組織內(nèi)藥量百分比的變漿內(nèi)藥量的百分比和組織內(nèi)藥量百分比的變化都比較小。當(dāng)化都比較小。當(dāng)K值大到值大到1107時，給藥量時，給藥量較小的情況下，藥物幾乎全部與蛋白質(zhì)結(jié)合，較小的情況下，藥物幾乎全部與蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿內(nèi)藥量百分比很高，組織內(nèi)藥量百分比血漿內(nèi)藥量百分比很高，組織內(nèi)藥量百分比很低。當(dāng)給藥量達(dá)到一定程度時，蛋白結(jié)合很低。當(dāng)給藥量達(dá)到一定程度時，蛋白結(jié)合量已經(jīng)飽和，游離藥物的量劇增，迅速向組量已經(jīng)飽和，游離藥物的量劇增，迅速向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，組織內(nèi)藥量百分比大增，而血漿中織轉(zhuǎn)運(yùn)，組織內(nèi)藥量百分比大增，而血漿中藥量百分比銳減。在給藥量變化過程中組織藥量百分比銳減。在給藥量變化過程中組織內(nèi)的

53、濃度可能突然達(dá)到中毒水平。在實(shí)際應(yīng)內(nèi)的濃度可能突然達(dá)到中毒水平。在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)加以注意。用中應(yīng)加以注意。 藥物與血漿蛋白結(jié)合后雖然變得沒有活藥物與血漿蛋白結(jié)合后雖然變得沒有活性，但卻可以使一些較難溶于水的藥物溶于性，但卻可以使一些較難溶于水的藥物溶于水中，因此，血漿蛋白可被看成是體內(nèi)一種水中，因此，血漿蛋白可被看成是體內(nèi)一種有效的運(yùn)輸系統(tǒng)。有效的運(yùn)輸系統(tǒng)。 同時應(yīng)用兩種藥物時，會對血漿蛋白產(chǎn)同時應(yīng)用兩種藥物時，會對血漿蛋白產(chǎn)生競爭結(jié)合，從而影響到它們使用的藥量，生競爭結(jié)合，從而影響到它們使用的藥量，并且，一種藥物可將另一種藥物從血漿蛋白并且，一種藥物可將另一種藥物從血漿蛋白結(jié)合物中置換出來。結(jié)

54、合物中置換出來。 4.蓄積蓄積 當(dāng)連續(xù)應(yīng)用某些藥物時，在末梢器官中當(dāng)連續(xù)應(yīng)用某些藥物時，在末梢器官中的藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱的藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。這時藥物從組織轉(zhuǎn)運(yùn)入血的速度比為蓄積。這時藥物從組織轉(zhuǎn)運(yùn)入血的速度比它從血漿進(jìn)入組織的速度要慢。一方面，蓄它從血漿進(jìn)入組織的速度要慢。一方面，蓄積有利于延長藥物在體內(nèi)的時間，維持較長積有利于延長藥物在體內(nèi)的時間，維持較長的藥效。另一方面，蓄積不利于排出有害物的藥效。另一方面，蓄積不利于排出有害物質(zhì)。質(zhì)。 第五節(jié)藥物的代謝第五節(jié)藥物的代謝代謝代謝 藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)

55、結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，這個過程稱為結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，這個過程稱為藥物的代謝，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的代謝，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化。 藥物代謝發(fā)生的器官主要是肝臟。此外，藥物代謝發(fā)生的器官主要是肝臟。此外，腎臟、肺、腸粘膜、血漿和神經(jīng)組織也可使腎臟、肺、腸粘膜、血漿和神經(jīng)組織也可使藥物發(fā)生代謝。其生物學(xué)意義：從化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物發(fā)生代謝。其生物學(xué)意義：從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度講，一般藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后其脂溶性降角度講，一般藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后其脂溶性降低，極性增加，易于排出體外。從藥理角度低，極性增加，易于排出體外。從藥理角度講，藥物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后，可能使其失去活講，藥物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后，可能使其失去活性，變成

56、非活性代謝產(chǎn)物，一般稱為解毒；性，變成非活性代謝產(chǎn)物，一般稱為解毒；也可能使其活性增加，生成活性代謝產(chǎn)物；也可能使其活性增加，生成活性代謝產(chǎn)物；也可能使其產(chǎn)生毒性，統(tǒng)稱為生物活化。也可能使其產(chǎn)生毒性，統(tǒng)稱為生物活化。 藥物代謝反應(yīng)的分類：根據(jù)藥物代謝反藥物代謝反應(yīng)的分類：根據(jù)藥物代謝反應(yīng)的不同特點(diǎn)，可將其分成兩種類型，稱為應(yīng)的不同特點(diǎn)，可將其分成兩種類型，稱為第一相反應(yīng)和第二相反應(yīng)。第一相反應(yīng)是指第一相反應(yīng)和第二相反應(yīng)。第一相反應(yīng)是指藥物本身經(jīng)氧化、還原、水解等反應(yīng)，結(jié)構(gòu)藥物本身經(jīng)氧化、還原、水解等反應(yīng)，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，一般在分子中引入極性基團(tuán)。第發(fā)生變化，一般在分子中引入極性基團(tuán)。第二相反應(yīng)是

57、指第一相反應(yīng)的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或具適二相反應(yīng)是指第一相反應(yīng)的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或具適合功能基團(tuán)的原藥物與體內(nèi)的某些基團(tuán)結(jié)合，合功能基團(tuán)的原藥物與體內(nèi)的某些基團(tuán)結(jié)合，形成結(jié)合物。形成結(jié)合物。 一、藥物代謝酶一、藥物代謝酶 1.藥酶存在的部位藥酶存在的部位 藥酶位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，包括滑面和粗藥酶位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，包括滑面和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩部分。藥酶首次發(fā)現(xiàn)于微粒體，面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩部分。藥酶首次發(fā)現(xiàn)于微粒體，即將組織勻漿后，先用即將組織勻漿后，先用10，000g離心離心30min，除去核和線粒體，上清液用除去核和線粒體，上清液用100，000g離心離心60min，沉淀為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片，稱微粒體。，沉淀為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡碎片，稱微粒

58、體。 2.藥酶的功能成分藥酶的功能成分藥酶是由血紅素蛋白（稱藥酶是由血紅素蛋白（稱P-450），黃素蛋白），黃素蛋白（稱（稱NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素C還原酶），磷脂，還原酶），磷脂，（主要是磷脂酰膽堿）三種成分組成。（主要是磷脂酰膽堿）三種成分組成。NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素C還原酶的生理功能是將還原酶的生理功能是將NADPH傳來的電子傳遞給傳來的電子傳遞給P-450，起電子載，起電子載體作用。磷脂酰膽堿是加速上述作用。體作用。磷脂酰膽堿是加速上述作用。 3.P-450 P-450是肝微粒體內(nèi)存在的一種血紅素是肝微粒體內(nèi)存在的一種血紅素蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合，蛋白，在還原狀態(tài)

59、下可與一氧化碳結(jié)合， 在在450nm處呈明顯的吸收峰。故名處呈明顯的吸收峰。故名P-450。P-450分布在哺乳類動物的肝、腎、肺、腎上腺、分布在哺乳類動物的肝、腎、肺、腎上腺、腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、睪丸、黃體、淋巴腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、睪丸、黃體、淋巴球等組織。球等組織。 P-450的生理功能是參與很多物質(zhì)的代的生理功能是參與很多物質(zhì)的代謝。其中包括內(nèi)源性物質(zhì)如類固醇、脂肪酸、謝。其中包括內(nèi)源性物質(zhì)如類固醇、脂肪酸、膽酸、維生素膽酸、維生素D3、前列腺素、兒茶酚胺等。、前列腺素、兒茶酚胺等。外源性物質(zhì)如藥物、致癌物、致突劑、殺蟲外源性物質(zhì)如藥物、致癌物、致突劑、殺蟲劑、毒物等。已鑒別出劑、毒

60、物等。已鑒別出30多個多個P-450，根據(jù)，根據(jù)其氨基酸組成，分子量，底物、誘導(dǎo)物和抑其氨基酸組成，分子量，底物、誘導(dǎo)物和抑制劑特異性等，進(jìn)行了細(xì)致的分類。用制劑特異性等，進(jìn)行了細(xì)致的分類。用CYP（cytochromes P-450的詞根）表示的詞根）表示P-450，接阿拉伯?dāng)?shù)字表示家族，接英文字母表示亞接阿拉伯?dāng)?shù)字表示家族，接英文字母表示亞家族，再接阿拉伯?dāng)?shù)字表示個體。家族，再接阿拉伯?dāng)?shù)字表示個體。 三、藥物代謝反應(yīng)的類型三、藥物代謝反應(yīng)的類型 藥物的代謝反應(yīng)是各種各樣的，一種藥藥物的代謝反應(yīng)是各種各樣的，一種藥物可能不發(fā)生代謝，也可能發(fā)生一種代謝，物可能不發(fā)生代謝，也可能發(fā)生一種代謝，產(chǎn)