有機(jī)合成第二部分

1、第三章、有機(jī)合成設(shè)計(jì)的邏輯推理第三章、有機(jī)合成設(shè)計(jì)的邏輯推理 逆向分析法逆向分析法1967年，年，E. J. Corey首先提出逆向分析法首先提出逆向分析法逆向分析法：逆向分析法：是從目標(biāo)化合物出發(fā)，把它分割成兩部分是從目標(biāo)化合物出發(fā)，把它分割成兩部分找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目找出可能的前體，這些前體可以用可靠的反應(yīng)結(jié)合成目標(biāo)化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們標(biāo)化合物。如果前體中一種或幾種仍較復(fù)雜，則把它們當(dāng)作新的目標(biāo)化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有當(dāng)作新的目標(biāo)化合物，繼續(xù)推導(dǎo)其可能的前體，到所有的前體都是簡(jiǎn)單的化合物為止的思維方法。的前體都是簡(jiǎn)單的化合物

2、為止的思維方法。一、一、 概念：概念：合成合成逆合成分析逆合成分析實(shí)驗(yàn)中實(shí)際的操作實(shí)驗(yàn)中實(shí)際的操作過(guò)程過(guò)程反向的邏輯推理反向的邏輯推理以單箭頭表示以單箭頭表示過(guò)程稱為：反應(yīng)過(guò)程稱為：反應(yīng) 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換活性集團(tuán)是反應(yīng)的活性集團(tuán)是反應(yīng)的關(guān)鍵關(guān)鍵 合成子是關(guān)鍵合成子是關(guān)鍵二、二、 逆合成的特點(diǎn)逆合成的特點(diǎn)三、設(shè)計(jì)合成路線的具體步驟三、設(shè)計(jì)合成路線的具體步驟 第一步，分析第一步，分析(Analysis)。具體包括兩點(diǎn)。具體包括兩點(diǎn)1原理上的推導(dǎo)原理上的推導(dǎo) 從目標(biāo)分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡(jiǎn)、從目標(biāo)分子出發(fā)，分析其結(jié)構(gòu)，逐步化繁為簡(jiǎn)、反推路線，去追溯最終所需要的原料符合反推路線，去追溯最終所需要的原

3、料符合易易得；得；價(jià)廉。價(jià)廉。2確定實(shí)用的路線確定實(shí)用的路線 將按上法推出的各種可能的路線，進(jìn)行比較和試將按上法推出的各種可能的路線，進(jìn)行比較和試用。若客觀條件不便實(shí)施，則應(yīng)當(dāng)放棄，再重新用。若客觀條件不便實(shí)施，則應(yīng)當(dāng)放棄，再重新另推，直到得以切實(shí)可行的實(shí)用路線為止。另推，直到得以切實(shí)可行的實(shí)用路線為止。 第二步：合成第二步：合成1. 確定反應(yīng)的具體條件確定反應(yīng)的具體條件 完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，完成各步反應(yīng)進(jìn)行的具體條件，如，酸、堿環(huán)境，何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)何種溶劑，溫度，壓力，光照或加催化劑，反應(yīng)時(shí)間等等。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、時(shí)間等等

4、。選擇的反應(yīng)，要盡量避免高溫、高壓、 超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。超低溫、有毒或昂貴的試劑和溶劑等等。2適當(dāng)控制反應(yīng)適當(dāng)控制反應(yīng) 其辦法是其辦法是(對(duì)于多官能團(tuán)化合物尤其如此對(duì)于多官能團(tuán)化合物尤其如此)： (1)引入導(dǎo)向基。引入導(dǎo)向基。 (2)引入保護(hù)基。引入保護(hù)基。一、一、 目標(biāo)分子的初步考察目標(biāo)分子的初步考察逆合成的基本程序逆合成的基本程序：將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)打斷，分：將目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)打斷，分割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)割為一些前體，這些前體能用已知的方法和反應(yīng)重新合成目標(biāo)分子。重新合成目標(biāo)分子。雙向考慮：雙向考慮：一是將目標(biāo)分子簡(jiǎn)化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，一是將目標(biāo)分

5、子簡(jiǎn)化，分割為合理的結(jié)構(gòu)片斷，找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成找出可行的原料。二是從原料出發(fā)，合成中間體，最后合成目標(biāo)分子。目標(biāo)分子。第四章、分子拆分法第四章、分子拆分法官能團(tuán)官能團(tuán)價(jià)鍵價(jià)鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵環(huán)式結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略鍵特殊的亞結(jié)構(gòu)單元特殊的亞結(jié)構(gòu)單元立體化學(xué)立體化學(xué)對(duì)稱性對(duì)稱性官能團(tuán)的分析：官能團(tuán)的分析： 注意它的種類和特性。注意它的種類和特性。 考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能考慮形成的方法和引入的次序，敏感的盡可能 放到后期，否則應(yīng)保護(hù)。放到后期，否則應(yīng)保護(hù)。OO戰(zhàn)略鍵戰(zhàn)略鍵NOMannich reaction特殊的亞結(jié)構(gòu)單元特殊的亞結(jié)構(gòu)單元對(duì)稱性對(duì)稱性1.

6、 通過(guò)特定的轉(zhuǎn)換簡(jiǎn)化合成問(wèn)題通過(guò)特定的轉(zhuǎn)換簡(jiǎn)化合成問(wèn)題以特定的反應(yīng)去考慮某些目標(biāo)分子以特定的反應(yīng)去考慮某些目標(biāo)分子OEtOOOEtOOHOEtOH+具有具有1,3二羰基結(jié)構(gòu)二羰基結(jié)構(gòu)OEtOOOCOEtPhPhOCOEtPhPhOPhPhO+PhOPhCHO+簡(jiǎn)單分子的分割與合成雙向思考線索簡(jiǎn)單分子的分割與合成雙向思考線索OROHROOacbccbOHOcdOfeOeONgO Friedel-Crafts reaction Grignard reation Aldol and Claisen condensation Wittig reaction A.Michael reation 烷基化烷

7、基化 Mannich reaction2. 通過(guò)特定的結(jié)構(gòu)單元簡(jiǎn)化合成問(wèn)題通過(guò)特定的結(jié)構(gòu)單元簡(jiǎn)化合成問(wèn)題潛在的中間體潛在的中間體起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的結(jié)構(gòu)單元起始原料的手性中心起始原料的手性中心識(shí)別識(shí)別OOHHOOHOHO類似于脫氧己糖類似于脫氧己糖3. 利用目標(biāo)分子的對(duì)稱性簡(jiǎn)化合成問(wèn)題利用目標(biāo)分子的對(duì)稱性簡(jiǎn)化合成問(wèn)題目標(biāo)分子對(duì)稱性目標(biāo)分子對(duì)稱性潛在的分子對(duì)稱性潛在的分子對(duì)稱性局部對(duì)稱性局部對(duì)稱性O(shè)HCH3COOEt +MgBrBrOHOMgBr+Example 1:NNNNONHOHCHO+NNOExample 2:鷹爪豆堿鷹爪豆堿二、合成子與手性合成子二、合成子與手性合成子1. 合成

8、子與合成等當(dāng)體合成子與合成等當(dāng)體合合 成成 子：子：凡能用已知的或合理的合成操作，將有凡能用已知的或合理的合成操作，將有 機(jī)分子連接起來(lái)的結(jié)構(gòu)單元。機(jī)分子連接起來(lái)的結(jié)構(gòu)單元。結(jié)構(gòu)單元：結(jié)構(gòu)單元：是目標(biāo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，分子中的是目標(biāo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，分子中的 化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。化學(xué)鍵被分割而產(chǎn)生的分子碎片。正離子正離子 a ( acceptor )負(fù)離子負(fù)離子 d ( donor )自由基自由基 r ( radical )中性分子中性分子 e ( electron )合成子的有效性合成子的有效性 在拆開(kāi)一個(gè)有機(jī)分子時(shí)，有很多拆開(kāi)的在拆開(kāi)一個(gè)有機(jī)分子時(shí)，有很多拆開(kāi)的方法，可以在多

9、處拆開(kāi)成很多碎片。方法，可以在多處拆開(kāi)成很多碎片。 這些碎這些碎片不一定都能反過(guò)來(lái)鍵接而成分子。也就是片不一定都能反過(guò)來(lái)鍵接而成分子。也就是說(shuō)，在有機(jī)合成中，它們中有些是有效的說(shuō)，在有機(jī)合成中，它們中有些是有效的(即即實(shí)際上，能逆向合成的實(shí)際上，能逆向合成的)，另一些是無(wú)效的。，另一些是無(wú)效的。作為合成子必須拆開(kāi)后在有機(jī)合成中確實(shí)有作為合成子必須拆開(kāi)后在有機(jī)合成中確實(shí)有效的碎片。效的碎片。合成子是否一定實(shí)際存在合成子是否一定實(shí)際存在 “合成子合成子”是一個(gè)人為的、概念化了的名詞。是一個(gè)人為的、概念化了的名詞。它區(qū)別于實(shí)際存在的起反應(yīng)的離子、自由它區(qū)別于實(shí)際存在的起反應(yīng)的離子、自由基或分子。合成

10、子可能是實(shí)際存在的，也基或分子。合成子可能是實(shí)際存在的，也可能是一個(gè)實(shí)際不存在的、抽象化了的東可能是一個(gè)實(shí)際不存在的、抽象化了的東西。西。合成等當(dāng)體：與合成子對(duì)應(yīng)的試劑。合成等當(dāng)體：與合成子對(duì)應(yīng)的試劑。目標(biāo)分子目標(biāo)分子合成子合成子CH3LiCH3I合成等當(dāng)體合成等當(dāng)體CH3H3C+CH3CH3+合成子合成子合成等當(dāng)體合成等當(dāng)體CH2NO2RSSCH2PPh3CH2SCH3OCH3NO2CH2NO2RCHORSSSHSHBuLiOHCH2PPh3CH3PPh3NaHCH2SCH3OCH3SCH3ONaH合成子合成子合成等當(dāng)體合成等當(dāng)體CH2COROOROOBuLiCH2COROCH3COROLD

11、AOROOOROOEtONa合成子合成子合成等當(dāng)體合成等當(dāng)體OHOCROOHOOHOCRRClOOBrOOHOH+AlCl3BH+OHOH+OExample2. 手性合成子手性合成子 通過(guò)對(duì)映選擇性合成，首先在底物分子中通過(guò)對(duì)映選擇性合成，首先在底物分子中 引入手性元素。引入手性元素。 采用天然或合成的光學(xué)活性化合物手性采用天然或合成的光學(xué)活性化合物手性 合成子。合成子。光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計(jì)有兩種方法：光學(xué)活性產(chǎn)物的合成設(shè)計(jì)有兩種方法：TM手性元手性元手性模板手性模板手性元：對(duì)映異構(gòu)純的手性合成子手性元：對(duì)映異構(gòu)純的手性合成子手性元手性元NSHOH3COCNH2COOHOONHHOH3COO

12、OCPh三、三、目標(biāo)目標(biāo)分子化學(xué)鍵的分割分子化學(xué)鍵的分割CCCCCCadrree符號(hào)：符號(hào)：or1. 分割的原則分割的原則（1）要有合理的反應(yīng)機(jī)理）要有合理的反應(yīng)機(jī)理COOEtCOOEtabCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt+COOEtCOOEtCOOEtCOOEt+abExample 1COOEtCOOEtbCOOEtCOOEt+BrCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtBrCOOEtCOOEtEtONaExample 2OH12+HOHOOHOH+CH3CH2CH3CH212abcdHOOHCH3CH2CH3CH2BrMgBrCH3CH2BrCH3CH2MgBrOOHH合成子合成子

13、等當(dāng)體等當(dāng)體OH（2） 最大程度的簡(jiǎn)化最大程度的簡(jiǎn)化ExampleOHabOHMgBrO+bOHCH3CH3MgBrOMgBr+CH3CN+a（3） 應(yīng)找出易得的原料應(yīng)找出易得的原料ExampleCHOPh3P+BrPPh3Br+OHCCHO+ab2. 分割的技巧分割的技巧（1）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下）如果化合物中只有一種碳碳單鍵，試用以下 分割方法：分割方法： 緊接官能團(tuán)切割。緊接官能團(tuán)切割。 在官能團(tuán)的在官能團(tuán)的C與與C之間切割。之間切割。 在官能團(tuán)的在官能團(tuán)的C與與C之間切割。之間切割。 在碳鏈的支鏈接點(diǎn)處切斷。在碳鏈的支鏈接點(diǎn)處切斷。（2）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩

14、個(gè)官能）如果化合物只含有碳碳單鍵，而兩個(gè)官能 團(tuán)的碳原子很接近（中間間隔不超過(guò)團(tuán)的碳原子很接近（中間間隔不超過(guò) 3 個(gè)個(gè) 碳原子），最好在這兩個(gè)官能團(tuán)的碳原子碳原子），最好在這兩個(gè)官能團(tuán)的碳原子 之間切開(kāi)。如果兩個(gè)官能團(tuán)相距較遠(yuǎn)，就之間切開(kāi)。如果兩個(gè)官能團(tuán)相距較遠(yuǎn)，就 按上述（按上述（1）的方法分割。）的方法分割。（3）如果化合物含有）如果化合物含有C=C，則考慮從此處切開(kāi)，則考慮從此處切開(kāi) 如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想如果是孤立雙鍵（非共軛）就聯(lián)想Wittig 反應(yīng)。如果是反應(yīng)。如果是， 不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物 則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立德的則可能是縮合反應(yīng)，或是穩(wěn)定的葉立

15、德的 Wittig 反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好反應(yīng)。如果雙鍵上含有氫，則最好 從相應(yīng)的炔烴來(lái)考慮。從相應(yīng)的炔烴來(lái)考慮。（4） 當(dāng)分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)，當(dāng)分子中含有復(fù)雜的環(huán)式結(jié)構(gòu)（如橋環(huán)， 多環(huán)等），用共用原子法來(lái)簡(jiǎn)化。多環(huán)等），用共用原子法來(lái)簡(jiǎn)化。O（5） 若有若有OH 時(shí)，可考慮從此兩側(cè)相鄰的時(shí)，可考慮從此兩側(cè)相鄰的 碳之間分割。碳之間分割。 Example 1 O1234OOO+OO+abcdClO+CuLi2CH3CN+MgBrTMSSLiBr+TMabBrOCuLi2+OEtOOBr1. EtONa2.1. H+,H2O2.TMTMcdCNO123Example 2O+

16、CNOOCH2CNCH2CNO+CH2CH2CN+abcdTMO+KCNOOCH2CNCH2CN+CH2=CHCN+OEtOClBrCOOEtSS PhLiTMabcdOCH3OExample 3CHOOCH3OPh3P+CHO+CHO+H2CCOOCH3COOCH3CH2OOCH3BrTMWittig reactionReformatsky reactionExample 4OO第五章、目標(biāo)分子中碳骨架分析第五章、目標(biāo)分子中碳骨架分析TMA B C DE F G H I J K L M N O合成樹(shù)：把所有目標(biāo)分子可能的合成樹(shù)：把所有目標(biāo)分子可能的“切斷切斷”連同所得的連同所得的 中間體匯集

17、成圖。中間體匯集成圖。1. 直鏈分子的反合成直鏈分子的反合成OOHSSCrO3 / H2SO4HgCl2 / CH3CNHgCl2 / H2SO4 / H2OFGIFGAOOOCOOHExample 1CHOMgBrONR2H+CHO+Me2CuLiOHMgBr+OMgBr+HCHOFGI123CHOCOORCOOR+HCOOR+BrCHOCOORFGACOOH123Example 2COOEt+BrBrTMCOOEtCOOEtCOOEt+MgBr+CO2BrOHMgBr+CHOCHOMgBr+TM1,31,3二羰基化合物二羰基化合物OOabOCl(OEt)OCOOEt+OOBr+OOab1,

18、41,4二羰基化合物二羰基化合物OCOOEtBrO+OSS+O1,51,5二羰基化合物二羰基化合物OOOCOOEtO+1,61,6二羰基化合物二羰基化合物OO+2. 環(huán)系化合物的反合成環(huán)系化合物的反合成（1）對(duì)于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。）對(duì)于芳環(huán)，芳環(huán)一般由原料帶入。Example COOCH3CHOH3COOCH3COOHCHOH3COOCH3COOHCOOHH3COOCH3CH3CH3H3COOCH3CH3CH3（2） 芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開(kāi)鏈化合物合成芳香雜環(huán)化合物一般由適宜的開(kāi)鏈化合物合成（3） 脂環(huán)化合物通常也是由開(kāi)鏈化合物合成脂環(huán)化合物通常也是由開(kāi)鏈化合物合成OOOOBr+

19、OHHOHHOOOOO+Example 2（4）對(duì)于多環(huán)體系采用切斷共用原子法）對(duì)于多環(huán)體系采用切斷共用原子法OBrOHOOOO+OOOHHO習(xí)題第六章、保護(hù)基與官能團(tuán)的保護(hù) 保護(hù)其他官能團(tuán)而引入分子內(nèi)的官能團(tuán)，保護(hù)其他官能團(tuán)而引入分子內(nèi)的官能團(tuán)，稱為稱為“保護(hù)基保護(hù)基” 對(duì)保護(hù)基的要求：對(duì)保護(hù)基的要求： 1容易引入所要保護(hù)的分子中容易引入所要保護(hù)的分子中 2與被保護(hù)分子能有效的結(jié)合與被保護(hù)分子能有效的結(jié)合 3. 在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條在保持分子的其他部分結(jié)構(gòu)不損壞的條件下易除去件下易除去例1 設(shè)計(jì)5甲基5輕基2己酮的合成路線。一、幾類重要官能團(tuán)的保護(hù)法二、醇類羥基的保護(hù)三、酚類對(duì)

20、羥基的保護(hù)四、酸類羧基保護(hù) 注意：注意： （1）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。）甲脂的制備和水解，均比乙酯容易。 （2）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處）甲酯為圍體衫相應(yīng)的乙酷為液體，處理時(shí)應(yīng)當(dāng)采取不同的措施。理時(shí)應(yīng)當(dāng)采取不同的措施。 （3）通過(guò)采用原酸酯，進(jìn)行保護(hù)可降低官）通過(guò)采用原酸酯，進(jìn)行保護(hù)可降低官 能團(tuán)的活性。能團(tuán)的活性。五、醛、酮羰基的保護(hù)合成實(shí)例例一例一第五章、有立體擇向性要求的合成有光學(xué)活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光學(xué)活性的起始原料）利用有光學(xué)活性的起始原料2. 立體專一反應(yīng)的運(yùn)用（1）常見(jiàn)立體專一反應(yīng)）常見(jiàn)立體專一反應(yīng)（2）環(huán)氧化合物的利用三、立體選擇性反應(yīng)的運(yùn)用第六章、簡(jiǎn)單分子的逆合成舉例第六章、簡(jiǎn)單分子的逆合成舉例OCH3OOExample 1OCH3OOOCH3O+OOCH3CHO+OOCH3OOOCH3OOOCH3OHCOOEtOOCH3OHOEtONa / EtOHH3O+EtONa / EtOH合成：合成：EtOOCCOOEtOExample 2EtOOCO+OEtOEtOOCOOEtO+COOEtOEtO+OEtOOEtO+OEtOExample 3OCHO CHONH2C