抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來(lái)-哈爾濱肝病醫(yī)院

1、抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來(lái) 哈爾濱嵩山肝病醫(yī)院哈爾濱嵩山肝病醫(yī)院蔡亮蔡亮阻斷阻斷HBVHBV復(fù)制復(fù)制減輕肝臟炎癥，壞死性病變減輕肝臟炎癥，壞死性病變改變患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后（阻斷慢性纖化，預(yù)防改變患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后（阻斷慢性纖化，預(yù)防PLCPLC的發(fā)生，的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，提高生命質(zhì)量）延長(zhǎng)生存期，提高生命質(zhì)量）慢性乙肝的治療目標(biāo)慢性乙肝的治療目標(biāo)治療慢性乙肝的誤區(qū)使使HBsAgHBsAg、抗、抗HBcHBc、抗、抗HBeHBe轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。基因療法的定義、內(nèi)涵和應(yīng)用的認(rèn)識(shí)?；虔煼ǖ亩x、內(nèi)涵和應(yīng)用的認(rèn)識(shí)?！叭苋堋彼幬锼幬? /制劑的研發(fā)。制劑的研發(fā)。抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀的點(diǎn)評(píng)基礎(chǔ)基礎(chǔ)/ /臨

2、床均有進(jìn)展，但尚未突破。臨床均有進(jìn)展，但尚未突破。目前尚無(wú)任何特效的抗乙肝病毒藥物。目前尚無(wú)任何特效的抗乙肝病毒藥物。對(duì)現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客對(duì)現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平價(jià)、合理使用。觀平價(jià)、合理使用。中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心的治療方案。關(guān)心的治療方案。基因治療可能最終解決慢性乙肝，但尚待時(shí)日?；蛑委熆赡茏罱K解決慢性乙肝，但尚待時(shí)日。7070年代降酶藥：降低年代降酶藥：降低ALTALT，退黃，退黃8080年代年

3、代 干擾素：干擾素：20203030血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換9090年代后期拉米呋啶：年代后期拉米呋啶：乙肝治療藥物進(jìn)展乙肝治療藥物進(jìn)展1年治療血清轉(zhuǎn)換率INF大多數(shù)病人肝組織學(xué)改善大多數(shù)病人ALT復(fù)常延長(zhǎng)治療50病人可達(dá)血清轉(zhuǎn)換問(wèn)題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn) 2001年拉米呋啶聯(lián)合用藥方案（阿德福韋）臨床資料豐富臨床資料豐富療程短療程短對(duì)對(duì)HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰者，可改善轉(zhuǎn)陰者，可改善肝組織學(xué)肝組織學(xué)適應(yīng)治療理想病例適應(yīng)治療理想病例 較少較少對(duì)對(duì)HBeAgHBeAg陰性乙肝療效差陰性乙肝療效差禁用于肝硬化失代償患禁用于肝硬化失代償患者者副作用多，耐受性差副作用多，耐受性差需注射給藥需注射給藥治

4、療慢乙肝的藥物及其評(píng)價(jià)治療慢乙肝的藥物及其評(píng)價(jià)1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核苷酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）2.免疫調(diào)節(jié)藥 胸腺素（T1）3.傳統(tǒng)醫(yī)藥4.中西醫(yī)結(jié)合 各種藥物的比較優(yōu)點(diǎn)不足干干擾擾素素抑制抑制HBVHBV復(fù)制作用迅復(fù)制作用迅速速適用于干擾素禁忌癥適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例或治療失敗病例口服給藥，耐受性好口服給藥，耐受性好醫(yī)療成本相對(duì)較低醫(yī)療成本相對(duì)較低可改善病人生活質(zhì)量可改善病人生活質(zhì)量不受母嬰傳播及種族不受母嬰傳播及種族影響影響療程較長(zhǎng)（療程較長(zhǎng)（1 12 2年）年）部分病例產(chǎn)生病毒變部分病例產(chǎn)生病毒變異異不適當(dāng)停藥可導(dǎo)致病不適當(dāng)停藥可

5、導(dǎo)致病情反復(fù)或惡化情反復(fù)或惡化優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足不足拉米呋啶拉米呋啶多方位作用（保肝、抗多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調(diào)控、抗纖病毒、免疫調(diào)控、抗纖維化等）維化等）安全、不良反應(yīng)少安全、不良反應(yīng)少醫(yī)療成本相對(duì)較低醫(yī)療成本相對(duì)較低治療方法多變性治療方法多變性療效的不確定性（重復(fù)療效的不確定性（重復(fù)性）性）推廣應(yīng)用局限性推廣應(yīng)用局限性中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足不足品種品種 （效價(jià)、抗體、副反應(yīng)）（效價(jià)、抗體、副反應(yīng)）劑量劑量 300300萬(wàn)萬(wàn)u u900900萬(wàn)萬(wàn)u u療程療程 6 624m24m療效療效 35355050（SRSR）副反應(yīng)副反應(yīng) 初期初期/ /后期后期 流感綜合癥流感綜合癥 血液系統(tǒng)

6、血液系統(tǒng) 內(nèi)分內(nèi)分 泌系泌系統(tǒng)統(tǒng) 精神神經(jīng)系統(tǒng)等精神神經(jīng)系統(tǒng)等 停藥率停藥率5 2ULN者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)77 YMDD變異發(fā)生率高，但仍有38患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率根治慢性乙肝的未來(lái)趨向：開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異降低病毒變異序貫療法，抑制序貫療法，抑制HBVHBV復(fù)制選擇性藥物復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問(wèn)題，（制劑、基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問(wèn)題，（制劑、成本、

7、療效、方法、安全性等）成本、療效、方法、安全性等）新的核苷類藥物新的核苷類藥物 名稱 臨床試驗(yàn) 治療劑量 阿德海韋 期 10mg/d（30mg） 恩替海韋 期 1mg/d（0.5mg） 依曲西他平 /期 0.10.2g/d 左旋胱氧胸腺嘧啶 期 0.10.2g/d Ly582563 /期 氟胱氧胞嘧啶 /期 克力呋啶 /期 阿德福韋治療慢性乙型肝炎核苷類似物，有抗核苷類似物，有抗HBVHBV活性活性口服吸收好、細(xì)胞內(nèi)半壽期長(zhǎng)，每日一次給藥口服吸收好、細(xì)胞內(nèi)半壽期長(zhǎng)，每日一次給藥體外研究證實(shí)，對(duì)體外研究證實(shí)，對(duì)HBVHBV野生株和野生株和YMDDYMDD變異株都有抑變異株都有抑制作用制作用有抗有

8、抗HIVHIV的廣泛研究基礎(chǔ)的廣泛研究基礎(chǔ)大劑量（大劑量（60mg60mg或或120mg120mg）使用）使用2020周以上時(shí)，有明顯周以上時(shí)，有明顯腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復(fù)正常度腎衰，停藥后腎毒性可恢復(fù)正常阿德福韋治療慢性乙型肝炎初步研究證實(shí)：阿德福韋治療初步研究證實(shí)：阿德福韋治療YMDDYMDD變異株有效變異株有效有待研究：最佳劑量、療程、長(zhǎng)期治療的安全性有待研究：最佳劑量、療程、長(zhǎng)期治療的安全性療程療程1 16 6月時(shí)，未發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥株月時(shí)，未發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥株17例1030mg，1/d，12月

9、所有患者HBV水平下降大多數(shù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰阿德福韋治療慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎陽(yáng)性慢性乙型肝炎6363例例隨機(jī)分隨機(jī)分4 4組：組：5mg5mg、30mg30mg、60mg60mg、安慰劑、安慰劑治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束時(shí)HBV-DNAHBV-DNA下降下降4 4loglog、ALTALT復(fù)常復(fù)常HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率：血清轉(zhuǎn)換率：2020大劑量組療效更好大劑量組療效更好治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)Entecavir（環(huán)氧羥碳脫氧鳥(niǎo)苷）核苷類似物核苷類似物對(duì)對(duì)HBV DNAHBV DNA聚合酶的抑制，在人體中比

10、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)度小，聚合酶的抑制，在人體中比在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)度小，不高于拉米呋啶。不高于拉米呋啶。對(duì)對(duì)YMDDYMDD變異株的作用不及野生株變異株的作用不及野生株副作用大副作用大尚待研究尚待研究FTC治療慢性乙型肝炎FTCFTC（CoviracilCoviracil、EmtricitabineEmtricitabine）是一種新的核苷類似物、）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的在拉米呋啶的55位有一個(gè)氟原子位有一個(gè)氟原子有抗有抗HIVHIV和和HBVHBV作用作用有和其他核苷類似物的協(xié)同作用有和其他核苷類似物的協(xié)同作用FTC治療慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙肝陽(yáng)性慢性乙肝4949例例

11、2525、5050、100100、200200、300mg300mg，1/d1/d，8 8周周大劑量組，大劑量組，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降2 23log3log1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究FTCFTC治療慢性乙型肝炎治療慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg陽(yáng)性慢性乙肝陽(yáng)性慢性乙肝9898例例2525、100100、200mg200mg，1/d1/d，2424周周大劑量組，大劑量組，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降3log3log25mg25mg，HBVHBVDNADNA水平下降水平下降2log2log1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究LFMAU治療慢性乙型肝炎L

12、LFMAUFMAU（ClevudineClevudine）是一種嘧啶類似物）是一種嘧啶類似物體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有抗體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有抗HIVHIV和抗和抗HBVHBV作用作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)D DFMAUFMAU（右旋體）有毒性，但（右旋體）有毒性，但L LFMAUFMAU安全安全動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，L LFMAUFMAU可降低可降低WHVWHVDNADNA水平，停藥后療效水平，停藥后療效可持續(xù)數(shù)月可持續(xù)數(shù)月健康志愿者試驗(yàn)證實(shí)，單劑和多劑給藥均耐受好健康志愿者試驗(yàn)證實(shí)，單劑和多劑給藥均耐受好根治慢性乙肝的未來(lái)趨向：開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副

13、作用，有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異降低病毒變異序貫療法，抑制序貫療法，抑制HBVHBV復(fù)制選擇性藥物復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問(wèn)題，（制劑、基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問(wèn)題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）成本、療效、方法、安全性等） HBV DNA陽(yáng)性患者YMDD基因變異檢測(cè)結(jié)果 YMDD變異 組別 n YMDD HBVDNA 未變異 YVDD YIDD 變異合計(jì) 陽(yáng)性合計(jì) （例） （例） （例） (例） （） （例） （） 拉米呋啶(52周） 28

14、 2 4 3 7（25.00） 9（32.14） 拉米呋啶(52周) +補(bǔ)腎方（26周） 29 1 3 4 7（24.14） 8（27.59） 拉米呋啶(52周) +補(bǔ)腎方（52周） 31 1 0 1 1（3.23）# 2（6.54）* 拉米呋啶聯(lián)合補(bǔ)腎方治療慢乙肝 三組三組HBV DNAHBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較轉(zhuǎn)陰率比較組別 N HBV DNA 轉(zhuǎn)陰 （例） （） 拉米呋啶（52 周） 28 19 67.86 拉米呋啶（52 周）+補(bǔ)腎方（26 周） 29 21 72.41 拉米呋啶（52 周）+補(bǔ)腎方（52 周） 31 29 93.55* 0 01010202030304040百分比百分比

15、（）（）HBV DNA陽(yáng)HBV DNA陽(yáng)性率性率YMDD變異率YMDD變異率三組治療5 2 周時(shí)的 比 較三組治療5 2 周時(shí)的 比 較拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補(bǔ)腎方（2 6 周）+補(bǔ)腎方（2 6 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補(bǔ)腎方（5 2 周）+補(bǔ)腎方（5 2 周） 三組三組ALTALT水平比較（水平比較（IU/LIU/L） （S S） 組 別 HBV DNA（ ） HBV DNA（ +） 治 療 前 52周 時(shí) 治 療 前 52周 時(shí) 拉 米 呋 啶 （ 52周 ） 79.8625.34 25.179.

16、17# 75.8724.75 90.3430.96 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+補(bǔ) 腎 方 （ 26周 ） 76.1724.18 26.358.97# 77.2623.47 87.3425.69 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+補(bǔ) 腎 方 （ 52周 ） 80.1722.78 22.157.59# 77.2421.28 88.7620.02 注：與HBV DNA（）組52周時(shí)比較，*P0.01；與HBV DNA（）組治療前比較，#P 0.01根治慢性乙肝的未來(lái)趨向：開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異降低病毒變異序貫療法，抑制序貫療法，抑制HBVHBV復(fù)制選擇性藥物復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問(wèn)題，（制劑、基因治療，實(shí)驗(yàn)