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文檔簡(jiǎn)介
1、人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則(征求意見稿)為進(jìn)一步推進(jìn)仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開展,根據(jù)國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(國發(fā)201544號(hào))以及國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(國辦發(fā)20168號(hào))要求,制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中普通口服常釋制劑申請(qǐng)生物等效性(Bioequivalence)豁免。該指導(dǎo)原則是基于國際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutics Classification System,以下簡(jiǎn)稱BCS)起草。一、藥物BCS分類BCS是按照藥物的水溶性和腸道滲透性將藥品分類的一
2、個(gè)科學(xué)的框架系統(tǒng)。當(dāng)涉及到常釋制劑中活性藥物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,以下簡(jiǎn)稱API)的體內(nèi)吸收速度和程度時(shí),BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個(gè)關(guān)鍵因素,即:溶解性(solubility)、胃腸道的滲透性(intestinal permeability)和溶出度(dissolution)。(一)溶解性溶解性分類是根據(jù)申請(qǐng)生物等效豁免制劑的最高劑量進(jìn)行界定。當(dāng)制劑最大規(guī)格對(duì)應(yīng)的API在體積為250ml(或是更少)、pH值在1.06.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中自由溶解,則可認(rèn)為該API是高溶解性的藥物。250ml體積估算值是參照化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效
3、性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中,志愿者空腹時(shí)服藥所規(guī)定用一杯水的體積。(二)滲透性滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度相關(guān)(指單一劑量吸收的部分,而不是全身的生物利用度),與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān),或者也可以考慮其他可以用來預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)(如使用原位動(dòng)物,體外上皮細(xì)胞培養(yǎng)等方法)對(duì)滲透性進(jìn)行分類。當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量,顯示在體內(nèi)的吸收程度85%以上(并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好),則可說明該藥物具有高滲透性。(三)溶出度口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是:采用中國藥典2015版附錄通則0931方法1(轉(zhuǎn)籃法),轉(zhuǎn)
4、速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2(槳法),轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn),溶出介質(zhì)體積為500ml(或更少),在溶出介質(zhì):(1)0.1mol/L HCL或是不含酶的模擬胃液;(2)pH4.5緩沖介質(zhì);(3)pH6.8緩沖介質(zhì)或是不含酶的模擬腸液中,30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。口服固體常釋制劑具有非??焖偃艹龅亩x是:在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。根據(jù)BCS分類系統(tǒng),藥品被分為以下四類:第一類:高溶解性、高滲透性(High Solubility- High Permeability)第二類:低溶解性、高滲透性(Low Solubility-High
5、Permeability)第三類:高溶解性、低滲透性(High Solubility-Low Permeability)第四類:低溶解性、低滲透性(Low Solubility-Low Permeability)當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對(duì)于胃排空時(shí)間快或非??欤⑶揖哂泻芨叩乃苄院湍c道滲透性時(shí),藥物的吸收速率和吸收程度就不會(huì)依賴于藥物的溶出時(shí)間或在胃腸道的通過時(shí)間。因此,在這種情況下,對(duì)于BCS分類1類和3類的藥物,只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收,則不必證明該藥物在體內(nèi)生物等效的可能性,即生物等效性豁免。二、基于BCS的生物等效豁免(一)對(duì)于BCS 1類的藥物需要證明
6、以下幾點(diǎn):1.藥物具有高溶解性;2.藥物具有高滲透性;3.快速溶出和相似性的數(shù)據(jù)以及不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的輔料。(二)對(duì)于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點(diǎn):1.藥物具有高溶解性;2.制劑具有非??焖俚娜艹?;3.放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更的制劑處方完全相同。(三)對(duì)于處方相同,但規(guī)格不同的同種樣品,高劑量規(guī)格已做過BE試驗(yàn)的,低劑量規(guī)格可以免做BE試驗(yàn)。(四)生物等效豁免申請(qǐng)的其他影響因素當(dāng)一個(gè)口服固體常釋制劑申請(qǐng)基于BCS分類的生物等效性豁免時(shí),應(yīng)注意以下因素可能影響生物等效豁免:1.輔料BCS1類藥物:輔料有時(shí)候可能會(huì)影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用國家食品藥品監(jiān)督管理
7、總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料,對(duì)于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會(huì)有影響。為了支持生物等效豁免,常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和輔料在處方中對(duì)應(yīng)的功能保持一致(比如說潤(rùn)滑劑)。當(dāng)使用新的輔料,或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料,要補(bǔ)充提交該輔料的使用沒有影響制劑生物利用度的證明資料。該信息可以利用以單一水溶液做參比制劑的生物利用度研究來提供。大量使用特定的輔料,例如表面活性劑(例如聚山梨醇酯80)和甜味劑(例如甘露醇或山梨醇),可能會(huì)有問題。BCS3類藥物:該類藥物和BCS1類藥物不同,如果想要申請(qǐng)生物等效豁免,必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有
8、相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對(duì)低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此,仿制制劑與參比制劑必須有相同的輔料組成和用量。2.前藥(Prodrugs)制劑的滲透性取決于原料藥的轉(zhuǎn)化機(jī)制和(解剖學(xué)上的)轉(zhuǎn)化位置。若藥物前體-藥物的轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在腸道膜滲透之后,則應(yīng)測(cè)定該藥物前體的滲透性。若轉(zhuǎn)化表現(xiàn)在腸道膜滲透之前,則應(yīng)測(cè)定該藥物的滲透性。藥物前體和藥物的溶出、pH溶解度數(shù)據(jù)也應(yīng)與之相關(guān)。3.基于BCS 的生物豁免對(duì)下列情況不適用:(1)治療范圍狹窄的藥品受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約,按狹窄的治療范圍設(shè)計(jì)的制劑,不適用生物等效性豁免。如:地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。(2)口腔吸收制
9、劑由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收,因此不適用于口腔吸收制劑,如:類似舌下片或頰下片的制劑。對(duì)于口含片,如果該制劑從口腔吸收也不適用。三、生物等效豁免應(yīng)提供的資料(一)高溶解性的數(shù)據(jù)支持1.測(cè)定方法的描述,包括分析方法和緩沖溶液的組成信息。2.原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),分子量,性質(zhì)(酸、堿、兩性或中性)和解離常數(shù)(pKa)3.測(cè)試結(jié)果(平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù))以表格的形式匯總,不同pH溶液、藥物溶解度(如mg/ml)以及溶解最大規(guī)格需要的介質(zhì)體積。4.pH-溶解度的曲線圖(二)高滲透性的數(shù)據(jù)支持1.測(cè)定方法的描述,包括分析方法和緩沖溶液的組成。2.人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究(PK),包括設(shè)計(jì)方
10、案和PK數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的方法。3.對(duì)于直接滲透性研究方法,需要說明所用方法的適用性,包括研究方案的描述,受試者、動(dòng)物和上皮細(xì)胞系的選擇標(biāo)準(zhǔn),供體液里的藥物濃度,分析方法的描述,計(jì)算吸收程度或滲透性的方法等信息。4.選擇的模型藥物的清單,應(yīng)包含以下數(shù)據(jù):說明研究方法適用性的人體內(nèi)的吸收度數(shù)據(jù)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)),每個(gè)模型藥物的滲透率值(平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)),每個(gè)模型藥物的滲透性分類,并根據(jù)滲透性數(shù)據(jù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差或95%置信區(qū)間)給吸收程度按照滲透性分類上下限和所選內(nèi)標(biāo)作出標(biāo)示。支持一個(gè)被測(cè)原料藥高滲透性的信息包括:被測(cè)原料藥的滲透性數(shù)據(jù)、內(nèi)標(biāo)(平均值,標(biāo)準(zhǔn)偏差,變異系
11、數(shù))和穩(wěn)定性信息,適當(dāng)?shù)臅r(shí)候包括支持主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的數(shù)據(jù),以及確定被測(cè)原料藥的高滲透性的研究方法。(三)快速溶出和曲線相似性的數(shù)據(jù)支持1.測(cè)定方法的描述,包括分析方法和緩沖溶液的組成描述,溶出測(cè)定使用樣品的信息,包括批號(hào)、有效期、規(guī)格、重量等。2.按上述的推薦試驗(yàn)方法,使用12個(gè)單劑量仿制制劑和參比制劑所得到的溶出數(shù)據(jù)。應(yīng)報(bào)告獨(dú)立被測(cè)單元在每個(gè)規(guī)定時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)示量溶出百分?jǐn)?shù)。應(yīng)將平均溶出百分?jǐn)?shù)、溶出范圍和變異系數(shù)(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差)制表。在三種溶媒中的仿制制劑和參比制劑的平均溶出曲線也應(yīng)圖示出來。3.應(yīng)提供支持仿制制劑和參比制劑在這三種溶出介質(zhì)中的溶出曲線相似性的數(shù)據(jù),使用f2法進(jìn)行判斷的結(jié)果。四、推
12、薦的原料藥分類方法和制劑溶出特性測(cè)定方法(一)確定藥物(API)的溶解性分類決定藥物的BCS分類首先是測(cè)定API在生理pH條件下的平衡溶解度。原料藥pH-溶解性曲線的測(cè)定應(yīng)該在37±1,pH1.06.8的水溶性介質(zhì)中測(cè)定,該曲線上的pH值選擇應(yīng)該有充足的點(diǎn),并且是在1.06.8的范圍內(nèi),其測(cè)定點(diǎn)的選擇可以參照藥物的解離常數(shù),包括pKa、pKa+1、pKa-1,以及1.0和6.8這幾個(gè)點(diǎn)。測(cè)定溶解度時(shí)每個(gè)pH值條件至少要平行測(cè)定三次,為保證溶解度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠,可能還需要更多次的重復(fù)測(cè)定。可采用特定的標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液作為溶劑,測(cè)定藥物的溶解度。如果特定的標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液對(duì)藥物的理化性質(zhì)有影響,
13、也可以使用其他的緩沖介質(zhì)。當(dāng)原料藥加入到作為溶劑的緩沖溶液中,此時(shí)溶劑的pH值需要進(jìn)行驗(yàn)證。預(yù)測(cè)藥物平衡溶解度的方法,除了傳統(tǒng)的搖瓶法,也可以使用酸堿滴定法及其他方法,但應(yīng)證明所用方法的合理性,并且有方法學(xué)數(shù)據(jù)的支持。在選定的緩沖介質(zhì)中,應(yīng)該使用經(jīng)過驗(yàn)證的含量測(cè)定方法測(cè)定API的濃度,并能區(qū)分API和其降解產(chǎn)物。若觀察到原料藥的降解是緩沖液成分或者pH值造成的,則也應(yīng)該提交胃腸道穩(wěn)定性研究部分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。根據(jù)測(cè)量在pH值1.06.8范圍內(nèi)水溶性緩沖介質(zhì)中藥物溶解的最高劑量來確定藥物的溶解度類別。當(dāng)某種藥物的最大劑量能在pH值1.06.8的范圍內(nèi)、完全溶解在小于250ml的水溶性緩沖介質(zhì)中,可
14、認(rèn)為該藥物是高溶解性的。(二)確定藥物API的滲透性分類API的滲透性分類可以通過受試者體內(nèi)試驗(yàn)確定,比如質(zhì)量平衡或是全身的體內(nèi)生物利用度,也可以通過腸道灌注來測(cè)定。推薦的不涉及人體受試者的方法包括:在合適的動(dòng)物模型的體內(nèi)或原位腸道灌注、離體腸道組織的滲透性檢測(cè)或者合適的單層上皮細(xì)胞的滲透性測(cè)定等等。在很多情況下(例如,當(dāng)絕對(duì)生物利用度達(dá)到或超過85%;或當(dāng)達(dá)到或超過85%的藥物在尿液中檢出時(shí)),單一的檢測(cè)方法可能不夠充分。當(dāng)一個(gè)單一的滲透性檢測(cè)不足以充分說明藥物的滲透性類別時(shí),建議采用兩種不同的分析方法。為避免因?yàn)椴煌瑢?shí)驗(yàn)類型造成信息有所沖突,需要注明采用體外或動(dòng)物數(shù)據(jù)替代人體數(shù)據(jù)。1.人體
15、內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究(1)質(zhì)量平衡研究(Mass Balance Studies)在藥代動(dòng)力學(xué)質(zhì)量平衡研究中,無標(biāo)記藥物、穩(wěn)定同位素或者放射性標(biāo)記的原料藥都能證明藥物的吸收程度。根據(jù)研究的可變性,應(yīng)考察足夠的受試者數(shù)據(jù)來提供可靠的吸收程度評(píng)價(jià)。(2)絕對(duì)生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)口服的生物利用度試驗(yàn)可以用靜脈給藥作為參考。根據(jù)研究的可變性,一個(gè)研究中要考慮多個(gè)受試者以提供有效的吸收度估計(jì)。當(dāng)藥物的絕對(duì)生物利用度達(dá)到或超過90%,則不再需要補(bǔ)充藥物在消化液中的穩(wěn)定性測(cè)定。2.腸道通透性檢測(cè)方法(Intestinal Permeability M
16、ethods)以下方法可以用來測(cè)定胃腸道中藥物的滲透性:(1)人體體內(nèi)腸道灌注研究;(2)使用合適的動(dòng)物模型,體內(nèi)或原位腸道灌注研究;(3)離體人或動(dòng)物腸道組織的體外滲透性研究;(4)單層人工培養(yǎng)上皮細(xì)胞的離體滲透性研究。體內(nèi)或原位動(dòng)物模型以及體外方法,例如使用動(dòng)物或人類單層培養(yǎng)上皮細(xì)胞,都適用于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物。有些原料藥在人體內(nèi)觀測(cè)到的低滲透性可能是由于藥物在膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如p-糖蛋白)上的流失造成。當(dāng)這些模型中和藥物流失相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失,或者其表達(dá)程度和人體相比較低,則當(dāng)藥物和轉(zhuǎn)運(yùn)流失相關(guān)的時(shí)候,滲透性分級(jí)失誤的幾率比被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物幾率大。選定的研究方案中要表征出已知轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。流失機(jī)制
17、的函數(shù)表達(dá)式可以用雙向轉(zhuǎn)運(yùn)研究技術(shù)來說明,即在使用未將外排系統(tǒng)飽和的特定藥物或化學(xué)物質(zhì)時(shí),相較細(xì)胞膜頂部-基底側(cè)端方向的轉(zhuǎn)運(yùn)率,檢測(cè)到更高的細(xì)胞膜基底測(cè)端-頂部方向的轉(zhuǎn)運(yùn)率。此時(shí),監(jiān)測(cè)體系中必須的腸道外排置信區(qū)間無法確定。相反,本指南中建議,對(duì)于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物來說,要限制非人體的滲透性檢測(cè)方法。當(dāng)基于BCS對(duì)藥物的滲透性進(jìn)行分類時(shí),如滿足下列任一條件,可以很明確地推斷出藥物是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制:(1)人體內(nèi),劑量(例如相關(guān)的臨床劑量范圍)和濃度-時(shí)間曲線下面積表現(xiàn)出線性(藥代動(dòng)力學(xué))關(guān)系。(2)測(cè)量的體內(nèi)或原位滲透性與采用動(dòng)物模型時(shí)灌注液的初始藥物濃度(例如,250ml液體中分別溶解0.01、0.1
18、和1倍最高劑量)無關(guān)。(3)使用適當(dāng)?shù)摹⒁驯蛔C明能表達(dá)已知轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞培養(yǎng)方法時(shí),其供體液和轉(zhuǎn)運(yùn)方向(例如,在給定的藥物濃度中,細(xì)胞膜基底側(cè)端-頂端方向和細(xì)胞膜頂端-基地側(cè)端方向的轉(zhuǎn)運(yùn)率并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異)證明測(cè)得的體外滲透性與藥物的起始濃度(例如,在250ml液體中溶解0.01,0.1和1倍最高劑量)無關(guān)。為了申請(qǐng)人體生物等效性豁免而解釋一個(gè)滲透性檢測(cè)方法的實(shí)用性,應(yīng)當(dāng)用足夠的模型藥物來說明受試者體內(nèi)的滲透性檢測(cè)值和藥物吸收程度數(shù)據(jù)的順序關(guān)系。人體內(nèi)腸道灌注研究,推薦使用6種模型藥物。動(dòng)物的體內(nèi)或原位關(guān)注研究或者體外培養(yǎng)細(xì)胞研究,推薦20種模型藥物。根據(jù)研究的可變性,研究中應(yīng)使用足夠數(shù)
19、量的被試者、動(dòng)物、離體組織樣品或者單層細(xì)胞,以提供可靠的藥物滲透性評(píng)價(jià)。這個(gè)順序關(guān)系應(yīng)考慮到高、低腸道通透性的原料藥的精確區(qū)別。為了說明一個(gè)分析方法的適用性,模型藥物應(yīng)該敘述以下吸收范圍:低吸收率(如,50%)、中等吸收率(如,50%89%)和高吸收率(90%)。申請(qǐng)者可在附錄A里面提供的藥物和/或化學(xué)物質(zhì)列表里面選擇化合物,若其他藥物有已知的吸收機(jī)制和體內(nèi)藥物吸收度的可靠性評(píng)價(jià),也可以選擇這些藥物。在闡述了一個(gè)分析方法的適用性并且完善了同一個(gè)研究方案后,就不用為了給一個(gè)原料藥分類而在后續(xù)研究中重新測(cè)試所有的模型藥物。相反,一個(gè)低滲透率和一個(gè)高滲透率的模型藥物應(yīng)拿來作為內(nèi)標(biāo)(例如,包括灌注液或
20、供體液在內(nèi)的被測(cè)原料藥)。這兩個(gè)內(nèi)標(biāo)是在流體體積標(biāo)記之外的(或是像PEG4000一樣,零滲透率的化合物),這個(gè)流量體積標(biāo)記包括在特定類型的灌輸技術(shù)(如閉環(huán)技術(shù))中。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的選擇應(yīng)基于和被測(cè)原料藥的兼容性(例如,內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)該不具備任何顯著的物理、化學(xué)或者滲透性相互作用)。當(dāng)無法遵循該原則時(shí),內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的滲透性測(cè)定應(yīng)和被測(cè)原料藥一樣,使用同樣的受試者、動(dòng)物、組織或表皮細(xì)胞。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的滲透性測(cè)試值在不同試驗(yàn)中不應(yīng)相差巨大,包括用來證明穩(wěn)定性的試驗(yàn)。在體外或原位試驗(yàn)結(jié)束時(shí),應(yīng)該測(cè)定膜中藥物的含量。對(duì)于特定條件下的分析方法,建議挑選一個(gè)和高/低滲漏率分級(jí)上下限接近的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)有利于對(duì)被測(cè)藥物的滲透性進(jìn)行分
21、級(jí)。例如,當(dāng)一個(gè)被測(cè)藥物的滲透性檢測(cè)值和選定的高滲透率內(nèi)標(biāo)藥物的滲透性一樣或更高,則該藥物被認(rèn)為是具有高滲透性的。3.胃腸道穩(wěn)定性研究在測(cè)定吸收度時(shí),以尿液的總放射性作為研究對(duì)象的質(zhì)量平衡研究,并沒有考慮到藥物在腸道膜滲透之前在胃腸液中發(fā)生降解的程度。此外,有些測(cè)定滲透性的分析方法可能是基于體內(nèi)或原位灌注到人類和/或動(dòng)物的胃腸道中的藥物的減少或清除。證明藥物在胃腸道的流失是發(fā)生在腸道薄膜滲透,而不是降解反應(yīng),將幫助確定藥物的滲透性。藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性可以利用在人體內(nèi)取出的胃液和腸液來證明。藥物溶液應(yīng)在這些液體中以37孵育一段時(shí)間,以模擬藥物在人體內(nèi)和該液體的接觸過程,例如,胃液中1小時(shí),腸
22、液中3小時(shí)。之后應(yīng)該用已驗(yàn)證的穩(wěn)定性測(cè)定方法來測(cè)定藥物濃度。這個(gè)操作中藥物顯著地分解(5%)可能代表著潛在的不穩(wěn)定性。獲得人胃腸液一般采用插管法,某些情況下會(huì)比較困難。在經(jīng)過適當(dāng)調(diào)整后,某些合適的動(dòng)物模型胃腸液或者模擬液體,例如中國藥典2015版收錄的標(biāo)準(zhǔn)胃液和腸液,也可以作為替代使用。(三)測(cè)定制劑的溶出特性和溶出曲線相似性比較采用中國藥典2015版附錄通則0931的方法1(轉(zhuǎn)籃法),轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2(槳法),轉(zhuǎn)速為每分鐘5075轉(zhuǎn),溶出介質(zhì)的體積為900ml,溶出介質(zhì):(1)0.1mol/L HCL或是不含酶的模擬胃液;(2)pH4.5緩沖介質(zhì);(3)pH6.8緩沖介質(zhì)或是
23、不含酶的模擬腸液。有明膠包衣的膠囊和片劑,則可以采用加酶的人工腸液和胃液。溶出儀應(yīng)滿足相關(guān)技術(shù)要求,并通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。溶出裝置的選擇(籃法或槳法)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品體外溶出和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的對(duì)比而確定。裝置1(籃法)通常適用于膠囊劑和易于漂浮的產(chǎn)品,裝置2(槳法)通常適用于片劑。對(duì)于某些片劑,在溶出時(shí)可能因?yàn)槠瑒┍澜夂蟪猎谌艹霰撞慷斐扇艹鰷p慢,在這種情況下籃法可能要優(yōu)于槳法。如果溶出測(cè)定條件為了更好地反映產(chǎn)品在體內(nèi)的快速溶出而需要調(diào)整(比如使用與上述不同的攪拌轉(zhuǎn)速),這樣的調(diào)整需要比較體外溶出和體內(nèi)吸收數(shù)據(jù),以證明其合理性。(比如使用單一水溶液作為對(duì)照品的相對(duì)生物利用度研究)生物等
24、效豁免試驗(yàn)至少需要12個(gè)單劑量產(chǎn)品進(jìn)行支持評(píng)估。需要取足夠多的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行溶出曲線的繪制(例如5min、10min、15min、20min和30min)。當(dāng)對(duì)仿制制劑和參比制劑的溶出曲線相似性比較時(shí),應(yīng)使用相似因子(f2)法。相似因子是誤差平方和的對(duì)數(shù)平方根的倒數(shù)變換,是兩個(gè)曲線之間溶出百分率的相似性的表征。Rt為t時(shí)間點(diǎn)的參比制劑平均溶出量;Tt為t時(shí)間點(diǎn)的仿制制劑平均溶出量;n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。當(dāng)f2值50 時(shí),認(rèn)為兩個(gè)物質(zhì)有相似的溶出特性。為了可以使用平均值,則變異系數(shù)(RSD)在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)不應(yīng)超過20%,在其他時(shí)間點(diǎn)不應(yīng)超過10%。請(qǐng)注意當(dāng)使用上述溶媒時(shí),若仿制制劑和參比制劑均能在15分鐘內(nèi)溶出標(biāo)示量的85%,則不必要利用f2法檢測(cè)比較相似性。本附錄包括用于說明滲透性試驗(yàn)適用性的推薦試劑。藥物滲透性類別高滲透性(fa85%)安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶堿、美托洛爾、普萘洛爾、卡馬西平、苯妥英、丙吡胺、米諾地爾中滲透性(fa=50%84%)氯非那敏、肌酐、特布他林、氫氯噻嗪、卡托普利、呋喃苯胺酸、二甲雙胍、阿米洛利、阿替洛爾、雷尼替丁低滲透性(fa=50%84%)法
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