修正的Starling方程與液體復(fù)蘇

1、 前言前言 靜脈液體復(fù)蘇是急診重癥患者治療的重要組成部分，其治療目標是糾正有效循環(huán)血容量低下的狀態(tài)。臨床醫(yī)生進行液體復(fù)蘇治療傳統(tǒng)上均以Starling方程為理論基礎(chǔ)，但治療效果往往并不完全向Starling方程所預(yù)計的方向發(fā)展，故亟需對此作出更好的理論解釋。近年來關(guān)于血管內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（glycocalyx ）的研究成果引起廣泛關(guān)注和思考，或許可以給出一些解釋。 1896年，英國生理學家starling描述了血管的屏障功能，他依據(jù)動物實驗推論毛細血管和毛細血管后微靜脈起著半透膜的作用，能從組織間隙吸收液體。 Krooh及其同事依據(jù)更多的研究資料正式提出里Starling定律。 經(jīng)典的St

2、arling定律認為： 血漿蛋白等大分子物質(zhì)不能通透的微血管屏障，能夠維持血管內(nèi)外膠體滲透濃度不同?？缥⒀鼙诘囊后w交換，是血管內(nèi)外兩種方向相反的力作用的結(jié)果。血管內(nèi)靜水壓是促進液體濾過形成組織間液的外向力量，血管內(nèi)膠體滲透壓是保留并從組織間液中吸收液體的內(nèi)向力量。其假定組織間液中蛋白質(zhì)濃度極低，從而膠體滲透壓也始終低于血漿，由此推導(dǎo)出經(jīng)典的Starling方程。 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程 經(jīng)典的經(jīng)典的Starling方程：方程： F=Pc-Pi p-i 其中F為濾過率， Pc-Pi為血管腔與組織間隙間的靜水壓差， p-i 為血管腔與組織間隙間的膠體滲透壓差， 為反折系數(shù)

3、一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程微循環(huán)組織液體循環(huán)示意圖 1 低淋巴流量悖論。低淋巴流量悖論。 2 膠體滲透壓悖論。膠體滲透壓悖論。 3 無吸收法則。無吸收法則。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 低淋巴流量悖論低淋巴流量悖論 Starling定律的一個基本假設(shè)-血管屏障外的組織間隙中蛋白濃度極低。然而新的研究發(fā)現(xiàn)組織間液中富含豐富白蛋白，其濃度與血漿蛋白濃度幾乎相當，兩者之間并不存在膠體滲透壓梯度。 根據(jù)Starling定律若血管內(nèi)外膠體滲透壓梯度消失，由于靜水壓作用，血管內(nèi)大量液體濾過到組織間隙，這些液體必須

4、經(jīng)淋巴系統(tǒng)回流返回循環(huán)，但實際上淋巴系統(tǒng)并沒有如此龐大液體回流能力，這就是Levick提出的“低淋巴回流悖論”。Adamson等人通過模擬組織間隙模型的試驗發(fā)現(xiàn)，人為改變組織間隙的膠體滲透壓對血管的液體交換的作用并不向Starling定律所預(yù)計的那么重要。 疑惑：究竟是何種作用力能夠?qū)轨o水壓疑惑：究竟是何種作用力能夠?qū)轨o水壓而使液體保留在血管內(nèi)。而使液體保留在血管內(nèi)。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 膠體滲透壓悖論膠體滲透壓悖論 傳統(tǒng)認為：血管內(nèi)蛋白質(zhì)和膠體的作用僅在于形成膠體滲透壓。事實上這一看法并不完整，血管內(nèi)大分子物質(zhì)與血管內(nèi)皮細胞表面的相互作用相當復(fù)雜。

5、Jacob等利用離體動物心臟冠狀動脈灌注的方法觀察所導(dǎo)致的液體滲出，結(jié)果顯示：采用晶體液灌注可導(dǎo)致導(dǎo)致大量的血管內(nèi)液體外滲，人工膠體或白蛋白灌注均可增強血管完整性而減少滲出，尤其是灌注的白蛋白作用最為顯著，令人感興趣的是所用灌注液的白蛋白濃度極低，所形成的膠體滲透壓遠低于同實驗所用的人工膠體灌注液。 這與Starling所闡述的跨血管壁膠體滲透壓差影響液體交換的理論顯然不符。 疑惑：疑惑： 膠體滲透壓對于減少血管內(nèi)液體的膠體滲透壓對于減少血管內(nèi)液體的外滲并無多大作用，而構(gòu)成膠體的物質(zhì)本身外滲并無多大作用，而構(gòu)成膠體的物質(zhì)本身則更為關(guān)鍵。則更為關(guān)鍵。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)

6、疑方程的質(zhì)疑 無吸收法則無吸收法則 傳統(tǒng)Starling定律關(guān)于液體從毛細血管動脈端濾過，在靜脈端重吸收的理論也沒有得到實驗證據(jù)的支持。 事實上：生理狀態(tài)下機體大部分組織的微血管系統(tǒng)各段均持續(xù)有少量液體濾過到組織間隙，這些液體均通過淋巴系統(tǒng)返回循環(huán)系統(tǒng)，而不發(fā)生重吸收現(xiàn)象。即使血管內(nèi)的靜水壓低于膠體滲透壓時，也僅僅出現(xiàn)短暫的重吸收，而很快達到平衡狀態(tài)，這種現(xiàn)象被Levick稱為-無吸無吸收法則收法則 一些特殊組織毛細血管除外-腎小管周圍和腸粘膜毛細血管等 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 長期以來人們一直認為，微血管屏障只不過是由單層血管內(nèi)皮細胞形成的簡單結(jié)構(gòu)。直至gl

7、ycocalyx被發(fā)現(xiàn)并深入研究，才意識到血管屏障的結(jié)構(gòu)遠為復(fù)雜。 Glycocalyx：是位于血管腔內(nèi)覆蓋在內(nèi)皮細胞表面的一層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由糖蛋白，蛋白聚糖，透明質(zhì)酸，硫酸化肝素和硫酸化軟骨素等組成，存在于全身所有血管之中，而EGL則是對這層結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） Glycocalyx特點： 1. EGL生物學活性結(jié)構(gòu)特點： 在活體中 Glycocalyx 本身僅僅起到骨架作用，只有通過與血漿成分（主要為白蛋白）相結(jié)合，構(gòu)成完整的內(nèi)皮表面被層（ESL）才具有作為血管屏障功能的生物學活

8、性。 ESL可能承載了血管屏障的絕大部分功能。 2 . EGL滲透性特點: 生理狀態(tài)下，血管內(nèi)外向性的靜水壓使血漿成分朝EGL聚集，血漿蛋白和EGL成分結(jié)合形成一層高膠體滲透壓區(qū)域，正是這一區(qū)域限制了血液成分的外滲。 EGL對于帶負電的大分子物質(zhì)如白蛋白和其他血漿蛋白是半透性的，滲透能力取決于這些分子的大小和結(jié)構(gòu)，EGL對于70KDa的右旋糖酐分子或者更大的分子是無滲透的。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） Glycocalyx特點： 3. EGL動態(tài)變化穩(wěn)定性特點： EGL是一層處于不停脫落和再生的動態(tài)結(jié)

9、構(gòu)。其厚度和成分不斷變化。在微循環(huán)血管中厚度約0.2微米，而在大血管中厚度可達8微米。 4 .EGL容積性特點： EGL及其中的液體在血管內(nèi)占據(jù)一定的容積，是血管容量中的非循環(huán)部分，故若以內(nèi)皮細胞為界，可將血管內(nèi)分為三個容積部分：1、循環(huán)的血漿容積；2、紅細胞容積；3、EGL容積。 在健康的志愿者身上測得EGK容積大約為1500ml。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） 總結(jié)： 1 .健康狀態(tài)下， glycocalyx 覆蓋著所有血管內(nèi)皮的內(nèi)表面，通過與血漿蛋白成分結(jié)合構(gòu)成內(nèi)皮表面被層（ESL） 。 2 .血

10、管屏障由解剖性的內(nèi)皮細胞層和內(nèi)皮表面被層（ESL）共同構(gòu)成。 3 .由于形成了跨glycocalyx （非內(nèi)皮細胞層）的內(nèi)向膠體滲透壓梯度，內(nèi)皮表面被層（ESL）便成為了生理性血管屏障作用的承載物。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL）四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 2004年Adamson等人將EGL的概念整合到經(jīng)典Starling方程中。 緊貼EGL外的內(nèi)皮細胞間縫隙構(gòu)成了一個狹小的空間，由于EGL對血漿蛋白通透的限制，這一區(qū)域中的蛋白質(zhì)濃度極低，其膠體滲透壓遠遠低于血漿

11、，兩者之間形成了一個內(nèi)向的膠體滲透力，有效的對抗著血管內(nèi)靜水壓促進血漿成分濾出的力量。原本跨內(nèi)皮細胞的膠體滲透壓梯度實際上并不存在，膠體滲透壓梯度只存在于EGL的內(nèi)外兩側(cè)。即存在于其內(nèi)側(cè)的血漿，與緊鄰其外側(cè)的內(nèi)皮細胞間的狹小縫隙之間。 傳統(tǒng)的Starling方程并非完全錯誤，只需修訂， 以EGL內(nèi)外的膠體濃度梯度代替先前的內(nèi)皮細胞層內(nèi)外的膠體濃度梯度。 四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 修正后的Starling方程認為：血管腔的靜水壓（Pc）大大超過組織間液的靜水壓（Pi），促使血管內(nèi)液體外滲，通過EGL擴散到其外側(cè)的內(nèi)皮間縫隙中。濾過的液體不含蛋白，與血管內(nèi)

12、液之間形成內(nèi)向的滲透壓梯度，使得液體濾過到組織間隙。 經(jīng)典Starling方程： F=Pc-Pi p-i 修正Starling方程： F =Pc-Pg p-g Pg為EGL外內(nèi)皮細胞間縫隙的靜水壓 g為EGL外內(nèi)皮細胞間縫隙的膠體滲透壓 四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 EndotheilumPlasmaInterstitial fluidPcpPiiGlycocalyxPcpPiiPg gGlycocalyxF=Pc-Pi p-i F =Pc-Pg p-gEndotheilum 五、修正的五、

13、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 研究發(fā)現(xiàn)：Glycocalyx是一種非常脆弱的結(jié)構(gòu)，其降解，萎縮，剝脫與許多疾病發(fā)展密切相關(guān)。例如缺血/再損傷、缺氧、感染、創(chuàng)傷、高血容量、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓等均可導(dǎo)致EGL的結(jié)構(gòu)破壞，進而損害血管內(nèi)皮組織的一系列重要生理功能。許多試驗證明， EGL的降解與腫瘤壞死因子有關(guān)，多種炎性介質(zhì)也對EGL有破壞作用。 這使得我們在臨床液體復(fù)蘇治療中有新的啟迪。 一、一、 感染性休克早期積極地液體復(fù)蘇更顯感染性休克早期積極地液體復(fù)蘇更顯必要。必要。 感染性休克普遍存在有效循環(huán)血容量 減少， 曾認為其主要原因是外周阻力下降和靜脈血管床擴張導(dǎo)致血

14、流異常分布，以及發(fā)生嚴重的毛細血管滲漏。 研究證實機體感染和炎癥狀態(tài)下，腫瘤壞死因子等多種炎性介質(zhì)對EGL的直接破壞是毛細血管滲漏較為合理的解釋。 生理狀態(tài)下EGL構(gòu)成血管內(nèi)非循環(huán)部分容積（正常約1500ml），而在炎癥狀態(tài)時EGL受損而發(fā)生脫落與壓縮，導(dǎo)致該部分容積大為減少，勢必加重有效循環(huán)血容量的缺乏。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 二、二、 液體超負荷對機體的危害得到進一步液體超負荷對機體的危害得到進一步證實。證實。 大量研究證實，感染性休克患者一旦完成早期充分的液體復(fù)蘇，長期過量輸液導(dǎo)致的高血容量有害無益，反而增加并發(fā)癥發(fā)生和死亡率。 Rehm證明血

15、容量患者輸入的等張膠體液可全部留在血管內(nèi)，容量效應(yīng)幾乎達100%，而高血容量患者輸入同樣的液體，則有60%進入組織間隙造成水腫。這可能與高血容量壓縮了內(nèi)皮表面被層（ESL）進而嚴重損害了血管屏障功能有關(guān)。 此外已經(jīng)證實，高血容量時心房分泌心房利鈉多肽（ANP）可能在極短時間內(nèi)對EGL的完整性造成直接破壞。 因此，一旦患者低血容量狀態(tài)得到糾正，應(yīng)盡快采取保守性或限制性液體治療策略。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 三、三、 對晶體液復(fù)蘇的擴容效能應(yīng)重新評估對晶體液復(fù)蘇的擴容效能應(yīng)重新評估 盡管輸注大量晶體液會轉(zhuǎn)移到組織間隙造成水腫，但許多臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，膠體液的

16、擴容能力并不像理論預(yù)測的那樣高， 例如SAFE試驗中，達到相同的血流動力學終點，白蛋白和生理鹽水復(fù)蘇前四天的總輸液量比為1:1.4。這些現(xiàn)象可用修正的Starling理論予以解釋，即EGL內(nèi)外的膠體滲透壓差決定著血管內(nèi)外液體的轉(zhuǎn)移，EGL外間隙的蛋白質(zhì)濃度極低，因而與血漿間構(gòu)成了一個強大的內(nèi)向滲透力，足以抵抗血管靜水壓而不發(fā)生大量的液體濾過，故所輸注的晶體液濾過的比例也相應(yīng)減少。 新頒布的SSC指南推薦以晶體液作為首選復(fù)蘇液體，正與修訂的Starling理論吻合。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 四、四、 白蛋白用作液體治療的價值有待進一白蛋白用作液體治療的價值有待進一步評估步評估 以白蛋白為主的血漿白蛋白與glycocalyx相互作用，是構(gòu)成ESL屏障功能的核心。研究表明極低濃度的白蛋白（1/4生理濃度）即可滿足需要。 臨床上習慣通過輸注高張白蛋白，人為提高血漿膠體滲透壓，從而達到減輕組織水腫的目的，這一做法與修正的Starling理論相悖。因已經(jīng)證實多數(shù)微血管不發(fā)生對組織間液的重吸收（無吸收法則），也