護本病因推斷理論課

1、第十八章第十八章 病因與病因推斷病因與病因推斷 1.掌握病因的概念及與病因推斷標準 2.熟悉病因模型、病因研究方法，病因假設推導的Mill準則 3.了解病因概念的發(fā)展過程。 教學要求第一節(jié) 病因的概念 病因定義的發(fā)展、病因模型 現代流行病學定義第二節(jié) 病因研究的方法 病因研究方法， 病因假說的形成-Mill準則第三節(jié) 病因推斷 虛假關聯(lián)和繼發(fā)關聯(lián) 因果關系的判定標準*案例分析 教學內容 流行病學的目的是預防疾病。 為了達到這個目的，我們有必要首先了解疾病是了解疾病發(fā)生的原因，才能對疾病做出正確的診斷和有效的治療，才能有效預防和控制疾病。第一節(jié) 病因概念 病因概念的發(fā)展鬼神、上帝、天意鬼神、上帝

2、、天意金金木木水水火火土土氣氣人人活的傳染物活的傳染物Lilienfeld病因定義病因定義唯心主義病因論（迷信階段）唯心主義病因論（迷信階段）樸素唯物主義樸素唯物主義生物學病因的萌芽生物學病因的萌芽病病因因概概念念的的發(fā)發(fā)展展 病原微生物病原微生物 單一病因說單一病因說 多病因說多病因說單一病因學說單一病因學說多病因學說多病因學說單病因生物特異病因學說： 19世紀末，微生物學在歐洲開創(chuàng)和發(fā)展，科學家研究發(fā)現： 炭疽熱炭疽桿菌 肺結核病結核桿菌 痢疾痢疾桿菌 霍亂霍亂弧菌 單一病因學說：也稱為特異病因學說，即每一種疾病必由某一種特異的病原物所引起的。 Koch法則：至今仍是新發(fā)傳染病特異性致病微

3、生物病因推斷的主要原則德國德國1919世紀著名細菌學家世紀著名細菌學家發(fā)現炭疽菌和結核菌發(fā)現炭疽菌和結核菌19051905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎年獲得醫(yī)學諾貝爾獎 Robert Koch (1852-1885）Koch法則l每一例病人體內都可以通過每一例病人體內都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體；純培養(yǎng)分離到該病原體；l在其他疾病患者中沒有發(fā)現在其他疾病患者中沒有發(fā)現該病原體；該病原體；l該病原體能夠使實驗動物引該病原體能夠使實驗動物引發(fā)同樣的疾??；發(fā)同樣的疾??；l被實驗感染的動物中也能分被實驗感染的動物中也能分離到該病原體。離到該病原體。 即使是傳染病，單一病因學說不能解釋傳染病發(fā)生流行的原因。單一

4、病因學說過于偏重病原體的致病作用，忽略了機體和環(huán)境的作用。 對非傳染病，對單一病因學說不能解釋疾病發(fā)生的原因。 20世紀以來，許多學者提出，疾病的發(fā)生不是單一病因引起的，而是多個病因引起的。多病因學說：病因模型 病因模型：用簡潔的模式圖表達病因與疾病間的關系。一、三角模型： 亦稱為流行病學三角。 該模型認為疾病的發(fā)生是宿主、環(huán)境、病因（動因）三要素共同作用的結果。 三者相互作用，保持動態(tài)平衡，機體為健康狀態(tài)其中某要素發(fā)生變化，平衡破壞，機體將發(fā)生疾病。宿主病因環(huán)境二、輪狀模型 強調宿主與環(huán)境的密切關系。強調宿主與環(huán)境的密切關系。 將環(huán)境分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包將環(huán)境分為生物、理化和社

5、會環(huán)境，宿主還包括遺傳內核。括遺傳內核。 各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分較大。較大。三、病因網絡模型 多方面的病因相互存在聯(lián)系，串起來就構成一多方面的病因相互存在聯(lián)系，串起來就構成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網，這就是病因網絡模型。它提供因果張病因網，這就是病因網絡模型。它提供因果關系的完整路徑。關系的完整路徑。 其優(yōu)點是表

6、達清晰具體，系統(tǒng)性強，能很好地其優(yōu)點是表達清晰具體，系統(tǒng)性強，能很好地闡述復雜的因果關系，能有效地指導疾病的有闡述復雜的因果關系，能有效地指導疾病的有效防控。效防控。肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網模型示意圖肝癌發(fā)病的病因鏈和病因網模型示意圖 病因：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。 利林費爾德（利林費爾德（1920-19841920-1984） 約翰霍普金斯大學流行病學教授約翰霍普金斯大學流行病學教授 現代流行病學病因定義 流行病學一般將病因稱為危險因素，或者決定因素，含義是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。1.大多數疾病由多因素所致，如研

7、究僅考慮單因素，結果必定是片面的，許多重要因素將會被忽略。2.相應的防控措施也應該是綜合性的3.針對病因鏈和病因網中的某些關鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率。John Snow 對倫敦寬街霍亂的調查 1854年，倫敦霍亂流行，斯諾通過繪制死亡病例地圖，研究霍亂死者的日常生活情況，發(fā)現了霍亂與飲用不潔水的關系。在他的呼吁下，政府及時關閉了寬街水井，有效制止了霍亂的流行。 研究病因是一個循序的過程，對一個不明原因的疾病來說，從不知病因到病因清楚，要經過一系列的研究，包括建立假設、檢驗假設、證實假設。第二節(jié)第二節(jié) 病因研究的基本方法病因研究的基本方法病因研究的方法描述性研究描述性研究分析性

8、研究分析性研究現況調查現況調查監(jiān)測、篩檢監(jiān)測、篩檢生態(tài)學研究生態(tài)學研究病例對照研究病例對照研究隊列研究隊列研究實驗性研究實驗性研究臨床實驗臨床實驗現場試驗現場試驗社區(qū)試驗社區(qū)試驗建立病因假說驗證病因假說檢驗病因假說流行病學病因研究方法病因研究的基本方法病因研究的基本方法 分析描述性研究所得出的三間分布的資料 發(fā)現分布的差異 尋找出可疑因素 再進行邏輯推理 形成病因假設 常用的邏輯推理是Millls 準則： 包括以下邏輯推理方法：求同法、求異法、共變法、類推法和排除法。一、建立病因假說（一）求同法（method of agreement） 指在發(fā)生相同事件的不同群體之間尋找共同點。如： 某一地區(qū)

9、發(fā)生沙門氏桿菌引起的食物中毒，發(fā)生中毒的有不同的人群：學生、教師、工人。 這些人群中的患者都吃過那種可疑食物就可能是有毒食物。這些人中吃過可疑食物者發(fā)病，沒有吃過者不發(fā)病。（二）求異法（method of difference） 也稱同中求異，在相似的事件中或群體中找不同點。 如： 在發(fā)生與不發(fā)生地方性甲狀腺腫的地區(qū)，人口、氣候、風俗、飲食習慣等情況無明顯差別，唯一不同的是發(fā)生甲狀腺腫的地區(qū)飲用水中碘含量要明顯低于不發(fā)生該病的地區(qū)。因而提出飲水中的碘可能是甲狀腺腫的病因假設。（三）共變法（method concomitant variation） 指某因素出現的頻率和強度發(fā)生變化，某病的發(fā)生的

10、頻率與強度也隨之發(fā)生變化，則該因素很可能是該病的病因，事件與該因素有劑量反應關系。 如： 隨著吸煙量（劑量）的增加，肺癌的優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）也增加，肺癌死亡率增加，即呈共變或劑量-反應關系,所以支持吸煙為肺癌的病因。（四）類比法： 疾病分布與病因已明的疾病的分布特征相似，推測兩者有共同的病因。 如： 探索大骨節(jié)病與硒之間關系：研究發(fā)現，克山病 與硒有聯(lián)系，而大骨節(jié)病與克山病分布相似，推測硒與大骨節(jié)病之間有關系。 （五）排除法（method of exclusion） 通過對假設的排除而產生假設的方法。進行病因假設時可能會同時產生幾個病因假設，此時根據客觀資料和相關知識，逐一排除

11、，最難排除或沒有可排除依據的某一因素可能就是病因。 第三節(jié) 病因推斷一、疾病與因素關聯(lián)的形式（一）虛假關聯(lián) 也稱人為關聯(lián)，指本來兩事件不存在統(tǒng)計學上的關聯(lián)，但由于有研究過程中某些偏倚或機遇，使得兩者之間表現出統(tǒng)計學上的關聯(lián)。 原因：對照選擇不當、抽樣誤差、觀察指標不客觀、樣本代表性不強或存在其他偏倚等。如：喝咖啡與胰腺癌的研究，選擇喝咖啡很少的胃腸疾病的病患做對照，導致出現喝咖啡與胰腺癌有關的虛假關聯(lián)。 不同來源研究對象估計藥物與疾病關系不同來源研究對象估計藥物與疾病關系OROR值值 藥物藥物疾病疾病研究對象研究對象社區(qū)人群社區(qū)人群醫(yī)院病例醫(yī)院病例水楊酸類藥水楊酸類藥過敏過敏1.151.150

12、.180.18水楊酸類藥水楊酸類藥疲乏疲乏2.092.090.720.72輕瀉藥輕瀉藥運動骨骼系統(tǒng)疾病運動骨骼系統(tǒng)疾病1.531.535.075.07輕瀉藥輕瀉藥關節(jié)炎風濕病關節(jié)炎風濕病1.481.485.005.00安眠藥安眠藥循環(huán)系統(tǒng)疾病循環(huán)系統(tǒng)疾病6.386.383.273.27維生素類藥維生素類藥過敏過敏1.761.760.300.30維生素類藥維生素類藥外傷外傷0.610.611.921.92心臟病類藥心臟病類藥循環(huán)系統(tǒng)疾病循環(huán)系統(tǒng)疾病30.6530.6519.1719.17心臟病類藥心臟病類藥關節(jié)炎風濕病關節(jié)炎風濕病3.463.4649.9249.92關聯(lián)的差異由選擇偏倚中的入院率

13、偏倚造成（二）間接關聯(lián)（繼發(fā)關聯(lián)） 兩件事件本不存在因果關聯(lián)，但由于兩事件都與另一因素有關，從而導致兩事件間有了統(tǒng)計學上的關聯(lián)。為了避免與間接因果關聯(lián)混淆，現改稱繼發(fā)關聯(lián)。 如：白發(fā)與癌癥的關系，由于年長者白發(fā)和癌癥都多，故白發(fā)與癌癥易出現統(tǒng)計學聯(lián)系。攜帶火柴與肺癌的關系 火柴使用肺癌組對照組攜帶火柴820340不攜帶火柴180660OR=8.8（7.2,10.9）結論：攜帶火柴與肺癌有關聯(lián)，攜帶火柴是肺癌的危險因素。（三）因果關聯(lián) 在排除了虛假關聯(lián)和間接關聯(lián)后，才能進行因果關聯(lián)進行判斷。 因與果在時間上應是先后相隨，空間上是相伴存在。 因果關聯(lián)：某一事件的頻率或性質的改變，會引起另一事件的頻

14、率或性質的改變，這種情況下，如果前者為暴露因素，后者為疾病，則暴露因素為疾病的原因，它們之間的聯(lián)系屬因果聯(lián)系。兩事物關聯(lián)示意圖：偶然關聯(lián)（隨機誤差）偶然關聯(lián)（隨機誤差）虛假關聯(lián)、繼發(fā)關聯(lián)虛假關聯(lián)、繼發(fā)關聯(lián)二、因果關系的推斷二、因果關系的推斷二、 因果關聯(lián)的判定標準（Hill準則）1.關聯(lián)的時間順序2.關聯(lián)的強度（RR或OR）3.關聯(lián)的可重復性4.劑量反應關系5.因素與疾病分布的一致性6.生物學的合理性7.實驗證據8.關聯(lián)的特異性1.1.關聯(lián)的時間順序l指因與果出現的時間順序，病因必須發(fā)生于疾病之前，“先因后果”這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。2.2.關聯(lián)的強度（s strengthtren

15、gth）l 指疾病與暴露因素之間關聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述l 關聯(lián)強度越大，存在因果關聯(lián)的可能性也越大3.3.實驗證據l指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關聯(lián)存在終止效應（cessation effect），其作為因果關聯(lián)的判定標準論證強度很高。4.4.關聯(lián)的可重復性（c consistencyonsistency）l 指某因素與某疾病的關聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結論。重復出現的次數越多，因果推斷越具有說服力。5.5.劑量-反應關系l指隨著某因素暴露的劑量、時間的增加，人群中發(fā)生某疾病的頻率隨之增

16、加，因果聯(lián)系的強度增大，則認為該因素與該疾病間存在劑量反應關系。6. 因素與疾病分布的一致性（coherence）l指研究因素與研究的疾病二者的分布相符。如：研究發(fā)現1900-1950年間某國肺癌死亡率的增加與煙草的消費量之間呈明顯的相關關系7.生物學合理性l符合疾病的自然史和生物學原理，在科學上因果“言之有理”，用現代醫(yī)學知識能做出合理的解釋。l但是，在當前雖不能用已有的生物醫(yī)學知識解釋的因果假設，不一定沒有成立的可能性，也可能在未來被科學進步所證實。l指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會出現）l這種關聯(lián)的特異性一般只適用于傳染病，對多數非傳染病，一般不易確立某

17、因素與某疾病的的特異性。有學者建議放棄這一標準。8.8.關聯(lián)的特異性（s specificitypecificity）HillHill標準的綜合判斷 關聯(lián)的時間順序是必需滿足的；關聯(lián)的強度、關聯(lián)的可重復性、劑量反應關系及實驗證據有非常重要的意義；其他標準可作為參考。 在因果關系的判斷中，并不一定要求9條標準全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關聯(lián)成立的可能性越大。幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍19821982年澳大利亞醫(yī)生年澳大利亞醫(yī)生Barry Marshall Barry Marshall 和和 Robin Robin WarrenWarren發(fā)現了幽門螺桿菌與胃潰瘍的因果關聯(lián)，發(fā)現了幽門螺

18、桿菌與胃潰瘍的因果關聯(lián)，獲得獲得20052005年諾貝爾獎。年諾貝爾獎。關聯(lián)的時序性l幽門螺桿菌感染早于十二指腸潰瘍的發(fā)生前瞻性隊列研究：隨機抽樣既往無上消化道潰瘍前瞻性隊列研究：隨機抽樣既往無上消化道潰瘍的的24162416人，隨訪人，隨訪1111年，有幽門螺桿菌感染者發(fā)病年，有幽門螺桿菌感染者發(fā)病率率4.7%4.7%，無感染者中發(fā)病率，無感染者中發(fā)病率1.7%1.7%，p0.01.p0.01.關聯(lián)的強度l綜合多項研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強的關聯(lián)性，OR值可達416美國夏威夷的病例對照研究發(fā)現：美國夏威夷的病例對照研究發(fā)現：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風險是幽門螺桿

19、菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風險是沒有感染者的沒有感染者的4倍倍（95%CI：1.114.2）我國的一項病例對照研究表明：我國的一項病例對照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關聯(lián)的幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關聯(lián)的OR值值達達 15.63（ 95% CI ：5.0548.43)關聯(lián)的可重復性l世界上不同國家的大多研究均支持兩者之間的關聯(lián)關聯(lián)的特異性用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預防十二指腸潰根除性治療幽門螺桿菌感染后可預防十二指腸潰

20、瘍復發(fā)瘍復發(fā)70%95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率比沒感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率比沒有感染者高的多有感染者高的多因素與疾病的分布一致性l 過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現了下降。生物學合理性幽門螺桿菌胃竇部黏膜的上皮細胞刺激胃竇G G細胞增加胃泌素的分泌胃竇D D細胞釋放生長抑素胃腸黏膜上皮細胞修復功能損害胃酸分泌過多十二指腸酸液濃度的升高十二指腸內的胃上皮化生黏膜損傷并導致十二指腸潰瘍形成實驗證據Ford等人

21、對世界上等人對世界上52項研究分析表明項研究分析表明:在促進十二指腸潰瘍愈合方面，幽門螺桿菌根除在促進十二指腸潰瘍愈合方面，幽門螺桿菌根除治療組明顯優(yōu)于抑酸組和未治療組；在預防潰瘍治療組明顯優(yōu)于抑酸組和未治療組；在預防潰瘍復發(fā)方面，根除治療組效果也遠優(yōu)于未治療組復發(fā)方面，根除治療組效果也遠優(yōu)于未治療組結論 按照因果推斷標準，幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍的因果關聯(lián)可以成立。 1.掌握病因的概念及與病因推斷標準。 2.熟悉病因模型、病因研究方法，病因假設推導的Mill準則 3.了解病因概念的發(fā)展過程。 小 結 課后復習題： 名詞解釋：1.病因問答題：1.病因因果關系的推斷標準有哪些？單病因生物特異病因學說： 19世紀末，微生物學在歐洲開創(chuàng)和發(fā)展，科學家研究發(fā)現： 炭疽熱炭疽桿菌 肺結核病結核桿菌 痢疾痢疾桿菌 霍亂霍亂弧菌二、輪狀模型 強調宿主與環(huán)境的密切關系。強調宿主與環(huán)境的密切關系。 將環(huán)境分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包將環(huán)境分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內核。括遺傳內核。 各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分