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文檔簡介
1、腫瘤侵潤和轉(zhuǎn)移重慶醫(yī)科大學(xué)病理教研室葉秀峰概念:腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤,通過各種轉(zhuǎn)移方式,到達(dá)繼發(fā)組織或器官得以繼續(xù)增殖生長,形成與原發(fā)腫瘤相同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的全過程。臨床實(shí)踐觀察各種腫瘤轉(zhuǎn)移的客觀現(xiàn)象,認(rèn)識(shí)到腫瘤轉(zhuǎn)移主要是通過淋巴道、血道和種植等途徑轉(zhuǎn)移。但某些腫瘤轉(zhuǎn)移的特異性和某些器官對轉(zhuǎn)移癌的“易感”性,不能完全用解剖學(xué)的觀點(diǎn)解釋。歷史:1889年P(guān)eget就提出了“種子一土壤”學(xué)說,認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移是特殊的腫瘤細(xì)胞(種子)在適宜的環(huán)境(土壤)中生長發(fā)展的結(jié)果。1929年Ewing就以器官的血液、淋巴的引流方向來解釋轉(zhuǎn)移的發(fā)生。1952年Luclee注射鱗癌細(xì)胞于兔的股靜脈或
2、肝靜脈內(nèi),相同情況下,在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶總比肺內(nèi)多。許多學(xué)者也作了大量研究,提出了相似的結(jié)論,這一“特殊親和”現(xiàn)象已為人們所認(rèn)識(shí),但其機(jī)制至今仍在探討之中。J腫瘤轉(zhuǎn)移包括原發(fā)腫瘤擴(kuò)展浸潤、腫瘤細(xì)胞脫離、轉(zhuǎn)送和繼發(fā)性生長等環(huán)節(jié)。腫瘤浸潤和腫瘤轉(zhuǎn)移是互有關(guān)系的不同病理過程。腫瘤浸潤是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提,但并不意味著有浸潤就必然發(fā)生轉(zhuǎn)移,然而腫瘤轉(zhuǎn)移必定有浸潤。腫瘤浸潤是腫瘤細(xì)胞粘連、酶降解、移動(dòng)、基質(zhì)內(nèi)增殖等一系列過程的表現(xiàn)。腫瘤轉(zhuǎn)移步驟為:腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤群體一浸潤并在周圍間質(zhì)中生長-突人脈管系統(tǒng)或腔道(如漿膜腔)并被轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)靶組織-穿透毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管壁并在基質(zhì)中不斷增生-形成新的繼發(fā)瘤第一節(jié)腫
3、瘤轉(zhuǎn)移的基本過程一、腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制各種腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程是相似的,它們包括以下步驟:(一)早期原發(fā)癌生長在原發(fā)腫瘤生長早期,腫瘤細(xì)胞生長所需的養(yǎng)料是通過鄰近組織器官微環(huán)境滲透提供。(二)腫瘤血管形成當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到或超過12mm寸,經(jīng)微環(huán)境滲透提供的營養(yǎng)物質(zhì)已不能保證腫瘤細(xì)胞的生長。此時(shí),向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。(三)腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)部分腫瘤細(xì)胞能分泌一種物質(zhì),使粘附因子的表達(dá)受到抑制,從而增加腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細(xì)胞。這些脫落細(xì)胞通過分泌各種蛋白溶解酶如纖維蛋白溶解酶、絲氨酸蛋白酶等,破壞細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞突破結(jié)締組織構(gòu)成的屏障。(四)進(jìn)入脈
4、管系統(tǒng)腫瘤誘導(dǎo)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)不僅與原發(fā)腫瘤生長有關(guān),而且也為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。新生毛細(xì)血管基底膜本身存在缺損,薄壁小靜脈的壁也有縫隙,加上微小淋巴管道等脈管結(jié)構(gòu)為腫瘤細(xì)胞提供進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的便利條件。(五)癌栓形成進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞在運(yùn)送過程中大多數(shù)都被殺死破壞。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的細(xì)胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來。(六)繼發(fā)組織器官定位生長在循環(huán)中幸存的癌細(xì)胞到達(dá)特定的繼發(fā)組織或器官時(shí),通過粘附作用特異性地錨定在毛細(xì)血管壁上,并穿透管壁逸出血管進(jìn)入周圍組織。這些腫瘤細(xì)胞逃避宿主的局部非特異免疫殺傷作用,在各類生長因子的作用下增殖生長,最終形
5、成轉(zhuǎn)移腫瘤灶。(七)轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散當(dāng)轉(zhuǎn)移癌灶直徑超過12mm寸,新生毛細(xì)血管形成并與腫瘤連通。腫瘤細(xì)胞通過上述相同機(jī)制,可以形成新的轉(zhuǎn)移癌灶。二、腫瘤侵襲腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征,尤其轉(zhuǎn)移在臨床上為絕大多數(shù)腫瘤的致死因素。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤生長發(fā)展中密不可分的相關(guān)階段。侵襲指癌細(xì)胞侵犯和破壞周圍正常組織,進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)的過程,同時(shí)癌細(xì)胞在繼發(fā)組織器官中定位生長也包含侵襲。轉(zhuǎn)移旨侵襲過程中癌細(xì)胞遷移到特定組織器官并發(fā)展成為繼發(fā)性癌灶的過程。侵襲和轉(zhuǎn)移是同一過程中的不同階段,侵襲貫穿轉(zhuǎn)移的全過程,侵襲是轉(zhuǎn)移的前奏,轉(zhuǎn)移是侵襲的結(jié)果。侵襲作為腫瘤轉(zhuǎn)移的起始階段
6、主要包括以下幾個(gè)過程:(一)腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)展腫瘤細(xì)胞的不斷增殖是腫瘤侵襲的前提。增殖活性是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),但侵襲與轉(zhuǎn)移的實(shí)現(xiàn)還取決于腫瘤細(xì)胞對正常組織的破壞能力,腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力以及對侵襲轉(zhuǎn)移中所遭遇環(huán)境的適應(yīng)性等因素。(二)腫瘤細(xì)胞的分離脫落惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲過程,首先是從瘤母體分離,然后再向周圍組織侵襲。腫瘤細(xì)胞的分離傾向與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化和粘附力下降密切相關(guān)。從分子角度分析,腫瘤細(xì)胞間存在一族調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附作用的分子稱為鈣粘連素。它們是鈣依賴性跨膜粘附因子,具有同種分子親和性。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段,鈣粘連素對維持多細(xì)胞結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用。有人觀察到,多數(shù)分化
7、程度較好的腫瘤可具有E-鈣粘連素高表達(dá)水平,而分化程度低的癌腫則表達(dá)水平低。當(dāng)腫瘤細(xì)胞E-鈣粘連素基因發(fā)生突變時(shí),可使非侵襲性腫瘤變?yōu)楦咔忠u性腫瘤。若將E-鈣粘連素cDNA專染進(jìn)入高侵襲性腫瘤細(xì)胞中,這些細(xì)胞的侵襲性和運(yùn)動(dòng)性受到極大限制。當(dāng)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤分離脫落后,必須穿透原發(fā)腫瘤周邊結(jié)締組織才能進(jìn)入脈管系統(tǒng)。這些結(jié)構(gòu)即細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖四種組成分子組成<這些結(jié)構(gòu)的降解有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞本身可產(chǎn)生多種分解酶,包括尿激酶型纖溶酶、組織型纖溶酶、組織蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、W型膠原酶等。這些有機(jī)成分可分解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜。(三)惡
8、性腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和趨化性在侵襲過程中,各種溶解酶破壞腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的同時(shí),腫瘤細(xì)胞必須移動(dòng)進(jìn)入基質(zhì)。腫瘤細(xì)胞具有阿米巴運(yùn)動(dòng),現(xiàn)已被國內(nèi)外研究者所證實(shí)。腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力與轉(zhuǎn)移傾向呈正比關(guān)系。腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)較類似白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方式。運(yùn)動(dòng)過程包括細(xì)胞運(yùn)動(dòng)前緣與基質(zhì)的粘附和細(xì)胞后緣的去粘附。許多因子可促使腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng),包括: 刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲的因子:如自分泌運(yùn)動(dòng)因子(AMF)。 刺激腫瘤細(xì)胞生長和運(yùn)動(dòng)的因子:如表皮生長因子(EGF)、類胰島素生長因子川、肝細(xì)胞生長因子以及多種細(xì)胞素包括IL一1、IL一3和IL-6 刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)但抑制其生長的因子:如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、干擾素等。這個(gè)過程
9、至少包括:腫瘤細(xì)胞受體與周圍基質(zhì)配子的結(jié)合。配子一受體結(jié)合使調(diào)控信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞支架移動(dòng)使細(xì)胞偽足樣伸展起動(dòng)。(四)血管形成與腫瘤侵襲新生毛細(xì)血管的形成對原發(fā)腫瘤細(xì)胞本身的增殖和生長是必不可少的,同時(shí)也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的必須條件。多數(shù)研究結(jié)果表明腫瘤血管形成參數(shù)可作為判斷腫瘤患者預(yù)后的較好指標(biāo)。腫瘤細(xì)胞和宿主的內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞及白細(xì)胞均可分泌釋放多種活性因子,誘導(dǎo)腫瘤血管形成。這些活性因子包括纖維母細(xì)胞生長因子-(FGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血管生成素、血管營養(yǎng)素、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PD-ECGF)胰島素樣生長因子(IGFs)、腫瘤壞死因子(TNFa)、
10、EGFTGF-a、TGF-J3和白細(xì)胞介素8(IL一8)。PD-ECGF對絕大多數(shù)細(xì)胞有極強(qiáng)的促分裂作用VEGF僅對內(nèi)皮細(xì)胞有特異性靶效應(yīng)。調(diào)節(jié)VEGF的分泌釋放是目前較集中開展的工作,目的在于通過阻斷腫瘤分泌VEGF來達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移并且已有樂觀的報(bào)道。通過抑制腫瘤血管形成,可望成為阻斷腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要手段之一。三、腫瘤轉(zhuǎn)移-腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)人繼發(fā)器官通過侵襲方式進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)在短期死亡。腫瘤細(xì)胞死亡的原因:腫瘤本身的因素,可以是細(xì)胞自身缺乏變形性以至不能順利通過循環(huán)管道系統(tǒng);也可能是細(xì)胞缺乏形成癌栓的能力,或是腫瘤細(xì)胞表面缺乏粘附因子。9宿主因素則是多方面的,機(jī)體
11、的免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細(xì)胞過程中扮演了重要角色,如自然殺傷細(xì)胞(NK)、巨噬細(xì)胞及血小板等.只有具有高度轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞才能擺脫上述種種易損因素,通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)繼發(fā)臟器,錨定粘附,逸出血管,最終在繼發(fā)臟器增殖生長形成轉(zhuǎn)移癌灶。(一)腫瘤細(xì)胞錨定粘附大多數(shù)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中被殺滅。惟有少數(shù)高度活力高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞存活下來,并相互聚集形成微小腫瘤栓簇。當(dāng)?shù)竭_(dá)特定繼發(fā)臟器時(shí),腫瘤必須牢固地附著在脈管內(nèi)皮層,這是為以后逸出血管進(jìn)入繼發(fā)臟器基質(zhì)增殖生長的先期準(zhǔn)備和必要條件。在通常情況下,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞周期性頻繁脫落更新。因此磨損或撕裂的內(nèi)皮可以形成暫時(shí)的裂隙,使基底膜暴露在外。這
12、種內(nèi)皮的損傷和基底膜的暴露為腫瘤細(xì)胞的成功附著提供了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中與血小板相互作用并絞結(jié)成簇,當(dāng)脈管內(nèi)皮損傷時(shí)有助于血小板的粘附,內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)早期形成的纖維蛋白原可增強(qiáng)血小板的粘附能力。腫瘤細(xì)胞-血小板簇可通過血小板與損傷內(nèi)皮的粘附錨定在內(nèi)皮表面,這是腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)器官定位附著的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另一種腫瘤細(xì)胞錨定附著的方式可能是一些較大的癌栓被微小脈管截獲。由此可認(rèn)為高轉(zhuǎn)移潛能腫瘤細(xì)胞容易在循環(huán)系統(tǒng)中形成較大癌栓,進(jìn)而有較大機(jī)會(huì)在繼發(fā)臟器著床存活,最終形成轉(zhuǎn)移。(二)腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)系統(tǒng)逸出循環(huán)系統(tǒng)涉及到脈管基底膜的降解和穿透以及腫瘤細(xì)胞穿過脈管后在結(jié)締組織中的移動(dòng)。局部脈管基底
13、膜的缺損通常伴隨癌腫轉(zhuǎn)移,而良性病變則無此改變。當(dāng)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮粘附后,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞回縮,從而暴露細(xì)胞外基質(zhì)。腫瘤細(xì)胞可以與細(xì)胞外基質(zhì)的有機(jī)成分結(jié)合,這些有機(jī)成分包括纖維結(jié)合素、層粘素和血小板反應(yīng)素,它們可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移定位在特異的臟器。在腫瘤逸出血管進(jìn)入臟器基質(zhì)的過程中可分泌釋放多種蛋白溶解酶。不同組織器官基質(zhì)的有形成分因自身特有性質(zhì)而不同,如骨結(jié)構(gòu),膠原結(jié)構(gòu)等,使它們對不同的蛋白溶解酶反應(yīng)不同,從而決定了各種臟器發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤灶有不同的易感性。(三)腫瘤細(xì)胞定位生長當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞與繼發(fā)臟器細(xì)胞接觸時(shí),可反應(yīng)性通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式產(chǎn)生多種信號(hào)因子,這些因子可以單獨(dú)或聯(lián)合調(diào)控腫瘤細(xì)胞
14、的增殖生長。此類因子包含有正調(diào)節(jié)信號(hào)和負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)并處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。1. 肺衍生生長因子(LDGF1):可促進(jìn)前列腺癌的生長。它對多種肺轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞均有刺激作用,而對無轉(zhuǎn)移能力腫瘤細(xì)胞無刺激作用。2. 單核/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF):由轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,認(rèn)為與肺的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤灶形成密切相關(guān)。3. 1(IL一1)和(IL一6):由肝轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞分泌,能刺激轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的生長。通過注射抗IL一1和抗IL一6抗體可抑制肝轉(zhuǎn)移癌灶的生長,注射抗GMCSF抗體同樣也能抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的生長繁殖。負(fù)調(diào)節(jié)因子包括TGF-B,乳腺穩(wěn)定蛋白及安飛調(diào)節(jié)蛋白,它們屬于組織特異性生長抑制因子,在特定的器官發(fā)揮
15、作用。(四)轉(zhuǎn)移的休眠臨床觀察到經(jīng)成功切除原發(fā)腫瘤多年后患者發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,如眼黑色素瘤切除后患者可在術(shù)后20年發(fā)生肝轉(zhuǎn)移而死于轉(zhuǎn)移疾患。這些存活的癌細(xì)胞如何保持休眠狀態(tài),并在遠(yuǎn)期產(chǎn)生惡性效應(yīng)的機(jī)制目前尚不清楚。這些細(xì)胞可以單個(gè)或簇狀種植和貼附在結(jié)締組織并停留在細(xì)胞周期G0期,這樣逃避了機(jī)體的殺傷作用。也有可能這些細(xì)胞參加正常細(xì)胞周期循環(huán),腫瘤細(xì)胞分裂和死亡處于一種動(dòng)態(tài)平衡,使得腫瘤細(xì)胞數(shù)目和體積保持穩(wěn)定不變。當(dāng)轉(zhuǎn)移微小瘤灶未能超過一定體積(數(shù)毫米),腫瘤毛細(xì)血管床始終未能形成以為其直接提供養(yǎng)料,使轉(zhuǎn)移瘤灶在一定階段不能擴(kuò)展性生長。此外,機(jī)體的免疫功能狀態(tài)對維持穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞休眠狀態(tài)起重
16、要作用。目前認(rèn)為:腫瘤血管形成缺如和正常的機(jī)體免疫功能狀態(tài)是促使轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞長期保持休眠狀態(tài)的兩大主要因素。四、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性有證據(jù)表明,不同來源的腫瘤細(xì)胞有其容易發(fā)生的特定臟器轉(zhuǎn)移,即腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性?,F(xiàn)代分子生物學(xué)的進(jìn)展,逐步深入提示了基因參與下的轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制,使我們對腫瘤轉(zhuǎn)移的本質(zhì)有了全新的認(rèn)識(shí)。(一)腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律大多數(shù)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到繼發(fā)組織器官是通過血道和淋巴道。許多特定器官定位轉(zhuǎn)移不能單純通過解剖學(xué)或血液流體學(xué)來解釋。在大量臨床實(shí)踐中觀察到,胃腸道腫瘤有向雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移的傾向,繼發(fā)卵巢腫瘤被稱為庫肯勃瘤。而卵巢發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)有半數(shù)以上有肝轉(zhuǎn)移。同時(shí)我們也特別注意到繼發(fā)性
17、轉(zhuǎn)移癌多集中發(fā)生在肺、骨、肝、腦等臟器,而較少發(fā)生心臟、脾臟、腎臟、皮膚以及肌肉的轉(zhuǎn)移。(二)腫瘤細(xì)胞表型差異性不同種類的腫瘤轉(zhuǎn)移潛能不同。通常分化差、惡性程度高、生長快、病程晚的腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移,反之亦然。如肺、肝、乳腺、鼻咽、胃腸、食管、宮頸等癌腫以及骨肉瘤、黑色素瘤等都遵行如此規(guī)律。例外,如皮膚基底細(xì)胞癌、脊髓瘤、軟骨肉瘤、腦惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤等,它們在生長過程中可造成明顯的局部浸潤和破壞,但很少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。而有些腫瘤如甲狀腺濾泡型腺癌,某些軟組織肉瘤等一般分化較好,生長緩慢但較早發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些都與腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特性關(guān)系密切。進(jìn)一步研究表明腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力可能與以下因素密切相關(guān):細(xì)胞表面糖
18、蛋白復(fù)合物;細(xì)胞表面抗原表達(dá);細(xì)胞膜神經(jīng)節(jié)苷脂含量;細(xì)胞表面酶活性;細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)能力。(三)組織器官微環(huán)境差異組織器官微環(huán)境的差異分兩個(gè)方面,一是原發(fā)腫瘤臟器,二是繼發(fā)轉(zhuǎn)移臟器。不少實(shí)驗(yàn)證明,將不同的腫瘤細(xì)胞移植于相同器官,或相同的腫瘤細(xì)胞移植于不同的部位,其侵襲力表現(xiàn)差異甚大。將小鼠胃癌細(xì)胞移植于同基因小鼠腎包膜下,在移植后23天即可明顯侵襲生長;而將人食管癌細(xì)胞移植于裸鼠腎包膜下則需15天才見侵襲。將人肺腺癌細(xì)胞移植于裸鼠皮下組織不顯轉(zhuǎn)移,但移植于肌肉和腹腔者有明顯侵襲轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。另一方面,繼發(fā)臟器的微環(huán)境對轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有特殊親和力也是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。已知腫瘤組織較易侵襲結(jié)締組織和骨組織。
19、而軟骨、心臟、肌肉組織、脾臟及甲狀腺等器官相對不易形成轉(zhuǎn)移瘤灶。對軟骨組織的研究發(fā)現(xiàn)其含有抗侵襲因子(AIF)和內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制因子(EGIF),這些因子可以對抵御腫瘤定位轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用。(四) 腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性相關(guān)因素除上述腫瘤細(xì)胞表型的差異性和繼發(fā)器官微環(huán)境的差異對器官轉(zhuǎn)移選擇性起著重要作用外,還有眾多因素包含在內(nèi),較為重要的有以下幾種: 影響腫瘤細(xì)胞與繼發(fā)臟器脈管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的因素:細(xì)胞介素如IL-1和TNFa可促進(jìn)轉(zhuǎn)移肺癌細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞粘附。 化學(xué)趨化因子:腫瘤細(xì)胞的蠕動(dòng)性決定腫瘤細(xì)胞是否能逸出血管并在繼發(fā)器官中運(yùn)行,而通過這些生物屏障則受一些化學(xué)趨化因子的影響。 臟器
20、相關(guān)免疫狀態(tài):宿主局部組織免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性有密切關(guān)系,局部免疫的主要成分包括自然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)及腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL),保持這些免疫細(xì)胞足夠的數(shù)量和健全的功能是抵御轉(zhuǎn)移的重要條件。 其他因素:如LDGF-1成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、組織細(xì)胞生長因子(MGF)和EGFR等生長因子在轉(zhuǎn)移器官選擇性方面起相應(yīng)作用。五、研究腫瘤轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型在過去,人們總是將腫瘤接種到動(dòng)物體內(nèi),觀察原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的過程,由于接種腫瘤細(xì)胞與宿主之間存在組織不相容性,供體細(xì)胞與宿主之間的排斥反應(yīng)影響了腫瘤的生長規(guī)律,轉(zhuǎn)移特性及治療效果的真實(shí)表達(dá)。故此,人類建立了免疫
21、缺陷性動(dòng)物模型如裸鼠,這種動(dòng)物模型能較好接納所接種的腫瘤細(xì)胞,甚至大量實(shí)驗(yàn)用的人類腫瘤細(xì)胞。隨著分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)的進(jìn)步,人類為建立理想的動(dòng)物新模型進(jìn)行了探索。通過基因定位轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)可將腫瘤的基因轉(zhuǎn)入小鼠特定組織細(xì)胞內(nèi),誘發(fā)特定類型的腫瘤,并可持續(xù)傳代。這就是轉(zhuǎn)基因(transgenic)腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型。轉(zhuǎn)基因小鼠模型完成仿真人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的基本規(guī)律和過程,它的先進(jìn)之處表現(xiàn)為以下幾點(diǎn): 應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù),可針對性誘發(fā)特定組織及器官的腫瘤,繼而發(fā)生遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移。 所誘發(fā)腫瘤屬宿主自身腫瘤,排除以往腫瘤動(dòng)物轉(zhuǎn)移模型的非規(guī)范因素,如組織不相容性導(dǎo)致的排斥反應(yīng)。 該模型具有恒定性和可遺傳
22、性。 該動(dòng)物模型通過插入標(biāo)記基因,使腫瘤除表達(dá)腫瘤本身應(yīng)有的各類特異性或相關(guān)性標(biāo)記外,還表達(dá)標(biāo)記基因抗原,使觀察者通過監(jiān)測此標(biāo)記,全面掌握腫瘤轉(zhuǎn)移過程的遷移途徑及器官選擇性。這對研究腫瘤生長特征特別是腫瘤轉(zhuǎn)移的復(fù)雜過程是其他動(dòng)物模型無法相比的,為隨后設(shè)計(jì)和測試?yán)硐氲哪[瘤轉(zhuǎn)移遏制方法奠定了基礎(chǔ)。第二節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤的起源階段已決定了腫瘤的轉(zhuǎn)移性狀,所以研究腫瘤轉(zhuǎn)移要從腫瘤的發(fā)生學(xué)和基因突變著手。另一方面,通過研究腫瘤轉(zhuǎn)移整個(gè)生物過程及其機(jī)制,有助于揭示腫瘤發(fā)生的奧秘。腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌基因與抑癌基因參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,通過腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的過度表達(dá),以及一系列基因產(chǎn)物的參與,對腫瘤轉(zhuǎn)移
23、整個(gè)過程進(jìn)行調(diào)控。一、基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)表明并不是所有腫瘤都有轉(zhuǎn)移表型,在某一種腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)移能力也不相同。目前研究的資料表明,至少有10余種癌基因證實(shí)可誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能:1. ras基因:Ras基因作為原癌基因類的家族包括Nras、Kras和Hras三類,它們對某些動(dòng)物和人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。這取決于核苷酸編碼12或61位點(diǎn)基因點(diǎn)突變,從而生產(chǎn)某種異常蛋白或正常蛋白擴(kuò)增和過度表達(dá)。其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尤為重要,P21蛋白功能與G蛋白相似,參與腺苷酸環(huán)化酶的激活,通過第二信使將外部刺激傳入細(xì)胞內(nèi)。與ras癌基因轉(zhuǎn)染引起的轉(zhuǎn)移有關(guān)的幾種效應(yīng)蛋白是W型膠原酶、組織蛋白酶L及
24、與活動(dòng)能力有關(guān)的細(xì)胞因子。在晚期卵巢癌中ras基因突變與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān),Kras的過度表達(dá)往往提示病情已進(jìn)入晚期或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此認(rèn)為K-ras可以作為判斷卵巢惡性腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)之一。2. nm23:俗稱腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,是繼腫瘤抑制基因P53后的重要突破。其表達(dá)水平在不同轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞中差異很大,可高達(dá)10倍。在人乳腺癌的研究中表明,乳腺良性腫瘤和不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的導(dǎo)管癌nm23H俵達(dá)水平高,在結(jié)腸癌、非小細(xì)胞癌及胃癌中也證實(shí)有nm23H1等位基因的缺失。對比各類腫瘤細(xì)胞nm23表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移特征,高nm23表達(dá)腫瘤多表現(xiàn)低腫瘤轉(zhuǎn)移屬性,兩者為負(fù)相關(guān)關(guān)系。在動(dòng)物模型上也證實(shí)了
25、nm23的抗轉(zhuǎn)移作用。另一方面,在原發(fā)腫瘤nm23膜抗原蛋白的表達(dá)也遵循這一規(guī)律,而且發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移瘤灶極少表達(dá)nm23膜抗原蛋白。另有報(bào)道,EB病毒感染可抑制nm23的表達(dá),促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的能力。這些研究證實(shí)了nm23對腫瘤轉(zhuǎn)移所起的重要作用。3. KiSS-1基因:一種新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。KiSS-1基因產(chǎn)物是G蛋白結(jié)合受體的內(nèi)源性配體,在它的作用下細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度明顯增加。與此同時(shí),KISS-1多肽明顯抑制腫瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向性和侵襲性,并限制腫瘤細(xì)胞的遷移蠕動(dòng)功能。二、粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極為重要的作用。事實(shí)上腫瘤轉(zhuǎn)移過程無不包含粘附和分離
26、(粘附解聚)兩方面。腫瘤侵襲的第一步就是個(gè)體腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落游離,本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞間粘附因子的損失所致,結(jié)果是賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能。接著是循環(huán)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞的粘附,這些都是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟。(一) 細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中除與同源細(xì)胞接觸粘附外還與其他各類細(xì)胞廣泛接觸粘附: 同源細(xì)胞間粘附:這種相同細(xì)胞間的粘附取決于同類鄰近細(xì)胞間相同粘連因子的存在,鈣連接素系列是此類細(xì)胞內(nèi)粘附的基本物質(zhì)。這種粘附邊接對原發(fā)腫瘤的早期生長、循環(huán)內(nèi)腫瘤的粘附聚集成簇以及繼發(fā)腫瘤的增殖生長起到重要作用。 異源細(xì)胞間粘附:這種不同細(xì)胞間的粘附是腫瘤細(xì)胞表面的粘附因子與
27、其他類細(xì)胞表面不同粘附因子之間的連接。(二) 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附細(xì)胞外基質(zhì)是由鄰近細(xì)胞局部分泌組成的大分子復(fù)合物,細(xì)胞外基質(zhì)形成一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),充填細(xì)胞間隙,協(xié)助細(xì)胞相互連接并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種功能如增殖、移行和分化等。細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞的結(jié)合因不同組織來源而有所不同。有的是緊密包埋接觸,有的是部分粘附。細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附是通過受體來達(dá)到的,其中以整合素受體占主要比例。這些受體通過識(shí)別細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的短鏈氨基酸系列與其結(jié)合。(三) 粘附因子的種類和作用1 整合素(integrins)是一種膜鑲嵌糖蛋白。整合素作為細(xì)胞表面受體可能扮演細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的角色,將接收的信號(hào)傳遞進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。功能:(
28、1) .直接介導(dǎo)粘附于細(xì)胞外基質(zhì)、影響細(xì)胞外環(huán)境外(2) .細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道、控制細(xì)胞骨架變形和能量代謝,從而改變細(xì)胞的形態(tài)、移行、增殖和壽命。(3) .誘導(dǎo)活化蛋白溶解酶進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。(4) .整合素可以啟動(dòng)某些細(xì)胞逃逸機(jī)制以抑制細(xì)胞的凋亡。2 鈣連接素(cadherins):是一種跨膜糖蛋白家族,主要參與同源細(xì)胞間的連接。類型:人類至少有10多種鈣粘蛋白,常見的有E-cadherin-上皮;N-cadherin-神經(jīng);P-cadherin-胎盤功能:介導(dǎo)同種類型的細(xì)胞粘附鈣連接素的表達(dá)與腫瘤的分化程度和侵襲能力密切相關(guān)。有明確證據(jù)表明,E鈣連接素是三種
29、鈣連接素中影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移較重要的一種。比較不同惡性肝細(xì)胞腺癌,發(fā)現(xiàn)低分化肝癌88%有E鈣結(jié)合素基因的丟失,而高分化者僅18%出現(xiàn)丟失。3 免疫球蛋白類粘附因子(1) ICAM-1:ICAM-1過度表達(dá)的黑色素瘤惡性度高,侵襲轉(zhuǎn)移能力極強(qiáng),病人預(yù)后差。有人發(fā)現(xiàn)當(dāng)ICAM-1從腫瘤細(xì)胞表面脫落進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子,可以幫助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng),促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。(2) VCAM-1主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞表面,已發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和腎細(xì)胞癌細(xì)胞表面有VCAM-1的存在。VCAM-1可能參與協(xié)助腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)脈管,進(jìn)入
30、繼發(fā)器官,增大轉(zhuǎn)移的幾率。(3) 神經(jīng)細(xì)胞粘附因子(NCAM)是免疫球蛋白家族中的一種,它的丟失有可能使細(xì)胞的生長失控。許多腫瘤如wilm's瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌和一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤當(dāng)出現(xiàn)NCAMI失或功能不全時(shí)往往表現(xiàn)出高度轉(zhuǎn)移傾向。(4) 其他:包括癌胚抗原(CEA)、MVC-18和DCC這三種免疫球蛋白粘附因子參與黑色素和腸管腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程。4. 選擇素家族(selectinfamily)類型及功能(見表)選擇素分布功能L-選擇素白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附與炎癥、淋巴細(xì)胞歸巢到外周淋巴結(jié)P-選擇素血小板、巨核細(xì)胞白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板粘附E-選擇素活化內(nèi)皮細(xì)
31、胞白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附,白細(xì)胞向炎癥部位游走及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移三、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移無論是原發(fā)腫瘤還是繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤在生長擴(kuò)散過程中都依賴血管生成。有大量證據(jù)表明腫瘤的生長和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移與血管形成密切相關(guān):在腫瘤直徑小于2mm時(shí),腫瘤生長緩慢,原發(fā)腫瘤僅局部浸潤,尚不發(fā)生轉(zhuǎn)移,成為所謂的“潛伏期”。只有當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長大于2mm微血管逐漸形成,腫瘤實(shí)體隨之迅速增大,進(jìn)而發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移;腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)關(guān)系。某些血管生成素和生成因子如VEGFEGF和FGF通過促進(jìn)血管生長大大增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率;血管生成抑制劑能抑制腫瘤在體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移,但在體外培養(yǎng)時(shí)不能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。(一
32、) 血管形成過程1. 血管內(nèi)皮基底膜溶解;2. 內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移;3. 內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖;4. 內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán);5. 形成新的基底膜。腫瘤新生毛細(xì)血管是在周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展形成的,這些血管為日益擴(kuò)增的原發(fā)腫瘤提供養(yǎng)料,腫瘤在生長過程中也分泌多種物質(zhì)來促進(jìn)新生毛細(xì)血管的進(jìn)一步形成。許多證據(jù)表明,良性腫瘤血管形成稀少,血管生長緩慢;惡性腫瘤血管形成密集且生長迅速。腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成,腫瘤細(xì)胞可釋放血管生成因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和移行。此外,腫瘤細(xì)胞周邊的一些細(xì)胞也可能接受某些信號(hào)傳遞,分泌某些生長因子促進(jìn)腫瘤毛細(xì)血管形成。原發(fā)腫瘤血管形成是腫瘤轉(zhuǎn)
33、移的始發(fā),繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤血管形成是轉(zhuǎn)移瘤灶真正形成的落實(shí)。阻斷腫瘤新生血管的形成一方面遏制原發(fā)腫瘤侵襲進(jìn)入脈管系統(tǒng)使之不發(fā)生轉(zhuǎn)移,另一方面對已經(jīng)形成微小轉(zhuǎn)移瘤灶也起到抑制增殖發(fā)展的作用。(二)腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)多種活性物可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成:如酸性FGF(aFGF)堿性FGF(bFGF)PDGF血管生成營養(yǎng)素、IL-I、IL-8。這些物質(zhì)直接或間接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起血管膨脹、內(nèi)皮細(xì)胞變形、毛細(xì)血管芽向腫瘤組織生長,并利用內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白封閉新生血管開口端使之成為完整的管狀結(jié)構(gòu)。1. VEGF特異地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞,作用:(1)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長,(2)并具有血管通透活性,可協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入
34、脈管系統(tǒng)。2. FGF:血管生成的直接誘導(dǎo)劑,作用:(1)促使表皮內(nèi)皮細(xì)胞的再生(2)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂(3)刺激內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織趨化、運(yùn)動(dòng)并形成管狀結(jié)構(gòu)。促腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理:腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)缺乏完整性,管壁薄弱,一般只有一層內(nèi)皮細(xì)胞,其底膜往往不完整,缺乏平滑肌,比正常成熟血管更容易被腫瘤細(xì)胞穿透。血管本身就具有一定的組織侵襲性,腫瘤細(xì)胞可以沿著新生血管所開啟的膠原裂隙侵襲。不少研究發(fā)現(xiàn),隨著腫瘤微血管密度(microvesseldensity,MVD)增加,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移也明顯增加。故MD可作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。另一重要腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑的脈管系統(tǒng)是淋巴管,它以缺少完整的基底膜和絞連復(fù)合物
35、有別于血管,近年來已鑒定出淋巴特異性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-C和VEGF-D和細(xì)胞面標(biāo)記受體(VEGFR-3),隨著對這些活性物質(zhì)的深入了解,將進(jìn)一步揭示血管生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的奧秘。四、纖維蛋白溶解酶及調(diào)節(jié)因子纖維蛋白酶原是纖維蛋白溶解酶的前體。纖維蛋白酶原在纖維蛋白溶解酶激活因子(PA)的作用下形成纖維蛋白溶解酶,后者可降解消化大多數(shù)基質(zhì)物質(zhì)。這種組織基質(zhì)消溶作用在腫瘤轉(zhuǎn)移過程如腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中體現(xiàn)出極為重要的效應(yīng)。PA在這些重要的生物過程中起重要正調(diào)節(jié)作用;而纖維蛋白溶解酶抑制因子(PAI),則起負(fù)調(diào)節(jié)作用,共同
36、協(xié)調(diào)這些復(fù)雜的生物過程。(一)PA的分類和功能PA系統(tǒng)包括組織型PA(t-PA)和尿激酶類PA(u-PA)。1. t-PA:作用:可促使腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)。有證據(jù)表明惡性黑色素瘤表達(dá)較高水平t-PA,而良性腫瘤無表達(dá),從腫瘤組織勻漿中所測t-PA水平的高低可能作為預(yù)后的指標(biāo)之一。2. U-PA:存在于人類絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞,大部分位于細(xì)胞表面,少數(shù)位于細(xì)胞胞漿內(nèi)。作用:參與細(xì)胞分化、血管形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和組織重建等過程。u-PA的過度表達(dá)可作為判斷腫瘤惡性度的重要指標(biāo)。(二)纖維蛋白溶解酶抑制因子(PAI)的分類和功能PAI系統(tǒng)主要包括PAI-1、PAI-2和PAI-3。而PA
37、I-3功能尚不清。1. PAI-1:分布:腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)和腫瘤細(xì)胞周邊組織中。作用:使PA失活,從而阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移許多關(guān)鍵生物過程。意義:PAI-1高水平表達(dá)在大多數(shù)腫瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤可提示預(yù)后良好。2. PAI-2分布:僅存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)。意義:在不同腫瘤意義有所不同。在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和皮膚癌患者,PAI-2高表達(dá)提示預(yù)后良好。但在結(jié)腸癌和皮膚黑色素瘤則相反?,F(xiàn)認(rèn)為PAI有可能作為設(shè)計(jì)阻斷控制腫瘤轉(zhuǎn)移的治療手段。五、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解和破壞是腫瘤轉(zhuǎn)移多階段過程中的重要步驟,細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜主要組織結(jié)構(gòu)可分為膠原、層粘素和纖維結(jié)合素等,這些組織結(jié)構(gòu)的破壞和降解需要相應(yīng)的溶解酶參與。溶解酶系統(tǒng)由一個(gè)龐大蛋白溶解酶家族組成,也稱基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs?;|(zhì)金屬蛋白酶和相應(yīng)金屬酶組織抑制劑(TIMP)在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中擔(dān)任了重要角色。(一')基質(zhì)金屬蛋白酶的種類基質(zhì)金屬蛋白酶由一系列蛋白溶解酶家族組成,目前已知有19種,根據(jù)其結(jié)構(gòu)功能分為四大類:膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和膜類基質(zhì)金屬蛋白酶(MTMMPs)同一種MMP可作用于不同底物。W膠原纖維酶:又稱為明膠酶,包括MMP-2和M
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