中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中心研究中國(guó)患者糖尿病膀胱病變與下尿路

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中心研究中國(guó)患者糖尿病膀胱病變與下尿路中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中心研究中國(guó)患者糖尿病膀胱病變與下尿路中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中心研究中國(guó)患者糖尿病膀胱病變與下尿路.txt你站在那不要?jiǎng)樱〉任绎w奔過(guò)去！雨停了天晴了女人你慢慢掃屋我為你去掃天下了你是我的聽(tīng)說(shuō)現(xiàn)在結(jié)婚很便宜，民政局9塊錢搞定，我請(qǐng)你吧你個(gè)笨蛋啊遇到這種事要站在我后面！跟我走總有一天你的名字會(huì)出現(xiàn)在我家的戶口本上。中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中心研究中國(guó)患者糖尿病膀胱病變與下尿路癥狀經(jīng)驗(yàn)匯編 編輯：中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科中

2、心傅光主任醫(yī)師 關(guān)鍵詞糖尿病；糖尿病膀胱病變；下尿路癥狀；并發(fā)癥；綜述本文著錄格式鞠彥合，傅光，廖利民.糖尿病膀胱病變與下尿路癥狀J.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2005,11(11):890891.糖尿病的危害幾乎都來(lái)自它的并發(fā)癥，糖尿病膀胱病變（diabetic cystopathy, DCP）就是糖尿病在泌尿系統(tǒng)高發(fā)的并發(fā)癥，在臨床上可以產(chǎn)生下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms, LUTS），對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重危害。 1流行病學(xué)美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心報(bào)告大約有1800萬(wàn)人患有糖尿病，其發(fā)病率從1990年的49%增加到2000年的73%，增加了49%1。40年前已提出D

3、CP的概念，但由于發(fā)病隱襲、癥狀多樣以及診斷標(biāo)準(zhǔn)混亂，難以獲得準(zhǔn)確的發(fā)病率。隨著對(duì)糖尿病患者膀胱功能重視程度的提高，特別是尿流動(dòng)力學(xué)檢查方法的應(yīng)用，在許多無(wú)尿路癥狀患者中發(fā)現(xiàn)DCP，因此報(bào)道的DCP發(fā)病率有大幅提高，約為45%85%23。DCP的發(fā)生率與患者的性別和年齡無(wú)關(guān)，而隨糖尿病病程的增加而增加，有學(xué)者報(bào)道10年病程的發(fā)生率為25%，而45年病程的發(fā)生率大于50%4。2發(fā)病機(jī)制及病理生理改變2.1支配膀胱的神經(jīng)病變迄今為止，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理尚不十分清楚，人們普遍接受的觀點(diǎn)是：糖尿病神經(jīng)病變的病因?qū)W是多方面的。已經(jīng)提出的致病機(jī)理包括：糖代謝的改變、缺血、過(guò)氧化物誘導(dǎo)的自由基形成、神

4、經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的變化及受損的軸突運(yùn)輸?shù)?。外周神?jīng)中含有醛糖還原酶，它將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，此酶活性受血糖濃度的影響，血糖升高則活性增強(qiáng)，因此糖尿病時(shí)神經(jīng)內(nèi)的山梨醇大量積累，直接或間接引起神經(jīng)損害。也有研究者認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變是神經(jīng)微血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果5。有報(bào)道指出，在糖尿病動(dòng)物不同組織中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）減少，其受體p75NTR亦減少，從靶器官到感覺(jué)神經(jīng)元的NGF逆向軸突運(yùn)輸消失。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NT3 及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）亦有所改變6。有研究認(rèn)為，糖尿病引起傳入神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速率明顯下降，感覺(jué)神經(jīng)的的神經(jīng)介質(zhì)P物質(zhì)含量下降，含P物質(zhì)的感覺(jué)神經(jīng)數(shù)量減少。支配膀胱的神經(jīng)來(lái)自兩個(gè)方面

5、，即來(lái)自骶髓部的副交感神經(jīng)興奮膀胱逼尿肌，來(lái)自胸腰脊髓的交感神經(jīng)抑制膀胱逼尿肌。糖尿病會(huì)導(dǎo)致支配膀胱的神經(jīng)發(fā)生病理改變，形態(tài)學(xué)上可以發(fā)現(xiàn)脊髓及其神經(jīng)根萎縮或呈橡皮樣變，神經(jīng)膠質(zhì)纖維化伴空泡變性，前角細(xì)胞萎縮而代之以脂肪組織；自主神經(jīng)元染色質(zhì)溶解，胞漿空泡變性及核壞死、呈念珠狀或梭狀斷裂；外周神經(jīng)髓鞘水腫、變性、斷裂而脫落；軸突變性、纖維化、運(yùn)動(dòng)終板腫脹5。由于膀胱的傳入及傳出纖維損害，導(dǎo)致膀胱感覺(jué)受損和膀胱收縮功能障礙。進(jìn)一步的研究顯示，膀胱感覺(jué)受損與膀胱和腰骶背根神經(jīng)節(jié)中NGF水平降低，導(dǎo)致A和C纖維傳入通路功能障礙有關(guān)6。膀胱收縮功能障礙的產(chǎn)生可能與膽堿能神經(jīng)損害、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降、

6、膽堿能M受體上調(diào)、G蛋白及信號(hào)傳導(dǎo)異常等有關(guān)78。2.2逼尿肌自身肌源性功能異常糖尿病膀胱患者早期可見(jiàn)逼尿肌細(xì)胞代償性肥大，間質(zhì)和膠原成分增多；晚期逼尿肌細(xì)胞萎縮、減少甚至消失，僅見(jiàn)大量的膠原和彈力纖維成分，膀胱菲薄呈無(wú)張力的囊狀。糖尿病早期，膀胱肌肉條的長(zhǎng)度張力關(guān)系研究表明，糖尿病對(duì)收縮功能無(wú)影響，長(zhǎng)期糖尿病則使膀胱肌肉條對(duì)卡巴可、ATP及氯化鉀的收縮反應(yīng)降低。上述變化除神經(jīng)因素外，多尿及慢性尿潴留對(duì)膀胱也產(chǎn)生了較大的影響9。3診斷通過(guò)對(duì)血糖、尿糖、葡萄糖耐量試驗(yàn)等不難對(duì)糖尿病做出診斷。但糖尿病膀胱尿道功能障礙起病隱匿，不易早期發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的下尿路癥狀時(shí)，多數(shù)患者已進(jìn)入中晚期，因此早

7、期診斷非常重要。如果糖尿病病程大于5年，血糖控制不佳，或者已經(jīng)出現(xiàn)其他糖尿病神經(jīng)病變，如陽(yáng)痿、胃輕癱、心臟功能紊亂等，應(yīng)及早進(jìn)行全面檢查，尤其是尿動(dòng)力學(xué)檢查以助確診。糖尿病膀胱的診斷應(yīng)該建立在神經(jīng)癥狀的病史、神經(jīng)學(xué)檢查和膀胱功能的評(píng)價(jià)上10。糖尿病的初期，主要表現(xiàn)為排尿次數(shù)增多，單次尿量增加。隨著糖尿病膀胱的出現(xiàn)，患者排尿次數(shù)逐漸減少，排尿間隔時(shí)間延長(zhǎng)，每次尿量增加。早期可無(wú)明顯的排尿困難，而以膀胱容量增大為主。進(jìn)入病程中晚期后，隨著逼尿肌收縮受損，出現(xiàn)排尿困難、殘余尿，進(jìn)而可出現(xiàn)上尿路損害、尿路感染等。體格檢查應(yīng)注意會(huì)陰皮膚感覺(jué)，球海綿體肌反射，膝、跟腱反射以及本體感覺(jué)等提示周圍神經(jīng)病變的項(xiàng)

8、目。報(bào)道顯示，75%100%的糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者發(fā)展為膀胱病變34。全面的尿動(dòng)力學(xué)檢查是對(duì)DCP進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)的最主要手段，主要內(nèi)容包括：尿流率和殘余尿測(cè)定，膀胱壓力容積測(cè)定，括約肌肌電圖檢查等。DCP的早期表現(xiàn)為膀胱的感覺(jué)減退，但不伴有逼尿肌反射異常，膀胱最大容量稍有增加但沒(méi)有殘余尿，這個(gè)階段膀胱的功能尚處于代償階段2，11。到了晚期，由于病變的發(fā)展，膀胱功能發(fā)生失代償，表現(xiàn)為尿流率顯著下降，膀胱容量顯著增加，逼尿肌反射低下或無(wú)反射，并伴有大量殘余尿2。DCP的典型尿動(dòng)力學(xué)改變?yōu)椋喊螂赘杏X(jué)功能受損：溫度感覺(jué)障礙、初尿意及最大尿意膀胱容量增大、最大膀胱容量常大于600 ml；排尿期逼尿肌收

9、縮力減弱或無(wú)反射；大量殘余尿存在；肌電圖常見(jiàn)尿道外括約肌誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)，球海綿體反射減弱甚至消失。此外還可有逼尿肌反射亢進(jìn)12、低順應(yīng)性膀胱、膀胱感覺(jué)過(guò)敏13等表現(xiàn)，但其改變的原因是否與糖尿病有關(guān)尚無(wú)肯定的結(jié)果。4治療DCP的根本原因是糖尿病代謝紊亂，是一種病程依賴性的糖尿病慢性并發(fā)癥，因此處理上遵循的原則是早期診斷、重在預(yù)防。仔細(xì)監(jiān)測(cè)糖尿病患者排尿癥狀和殘余尿量，對(duì)預(yù)防繼發(fā)于DCP的長(zhǎng)期并發(fā)癥非常重要。DCP的發(fā)生與糖尿病病程及血糖控制狀況密切相關(guān)，所以正規(guī)的糖尿病治療，積極控制血糖對(duì)預(yù)防或延遲DCP至關(guān)重要。主要措施包括：飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥物治療及正規(guī)胰島素治療。有學(xué)者調(diào)查

10、發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行口服降糖藥物治療的患者中，DCP的發(fā)生率為25%4。Saito等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可以抑制神經(jīng)電刺激、ATP及烏拉膽堿等所致的膀胱體逼尿肌肌條的收縮反應(yīng)，能夠阻斷和逆轉(zhuǎn)糖尿病導(dǎo)致的膀胱損害14。對(duì)于糖尿病膀胱功能障礙的治療，主要是保守治療，避免或減少殘余尿量。治療應(yīng)根據(jù)尿流動(dòng)力學(xué)檢查所顯示的膀胱尿道功能障礙的輕重選擇合適的治療措施。對(duì)于較輕的患者，可選擇定時(shí)排尿和膽堿能受體激動(dòng)劑；對(duì)于嚴(yán)重的患者可能需要間歇性導(dǎo)尿。由于DCP時(shí)膀胱感覺(jué)減退及容量增加，故早期訓(xùn)練并指導(dǎo)患者定時(shí)排尿，可以避免膀胱過(guò)度充盈，防止逼尿肌的進(jìn)一步受損。不論有無(wú)尿意，每隔34 h主動(dòng)排尿1次。排尿時(shí)需

11、耐心等待，可用Crede法壓迫下腹部，協(xié)助將尿液排盡。每次排尿過(guò)程可出現(xiàn)23次排尿現(xiàn)象，不要認(rèn)為1次排尿即可排盡。其他治療措施根據(jù)著眼點(diǎn)不同，主要分為以下3個(gè)方面：首先，促進(jìn)支配膀胱尿道的神經(jīng)功能恢復(fù)：糖尿病代謝紊亂增加了體內(nèi)的肌醇消耗，使得外周神經(jīng)中肌醇含量下降，補(bǔ)充肌醇可以防止和逆轉(zhuǎn)糖尿病神經(jīng)傳導(dǎo)速率降低，保護(hù)Na+K+ATP酶免受損害。Hotta等14研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用醛糖還原酶抑制劑（如Niceritrol 、Fidarestat等）可以降低己糖醇的含量，增加組織中的肌醇濃度，從而增加Na+K+ATP酶活性，改善糖尿病對(duì)神經(jīng)的損傷。彌可保即甲基維生素B12，可以參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換以及核酸、

12、蛋白質(zhì)和脂類的代謝，并可以進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞中促進(jìn)卵磷脂、核酸、蛋白質(zhì)的合成，刺激軸突再生，修復(fù)損傷的神經(jīng)，改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度15。Italiano(1990)和Paro(1994)均指出，神經(jīng)節(jié)苷脂能夠促進(jìn)不同類型的自主神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，保護(hù)腎上腺素能神經(jīng)并且刺激神經(jīng)的再生和預(yù)防受損神經(jīng)的萎縮和退化，加速神經(jīng)軸突的軸漿運(yùn)輸?shù)淖饔?。William（2001）提出神經(jīng)生長(zhǎng)因子的基因治療或許會(huì)成為一種有效的治療DCP的方法。這方面的研究很多，報(bào)道也不一致，有待于進(jìn)一步研究。其次，促進(jìn)膀胱收縮。增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的活性與作用，有利于增強(qiáng)逼尿肌的收縮力，減少殘余尿。抗膽堿酯酶藥物

13、如新斯的明、溴吡斯的明等療效尚不夠理想。M受體激動(dòng)劑如卡巴膽堿（carbachol）、氯貝膽堿（烏拉膽堿，bethanechol,urecholine）等與乙酰膽堿相似但不易被膽堿酯酶破壞，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。當(dāng)患者殘余尿量在100500 ml時(shí)可以口服此類藥。烏拉膽堿1020 mg，23次/d，當(dāng)殘余尿維持在100 ml以下時(shí)停藥。少數(shù)患者服藥后會(huì)出現(xiàn)大汗，流涎，面色潮紅或心動(dòng)過(guò)速，此時(shí)可將劑量改為3060 mg，每周2次口服。5羥色胺能使膽堿能傳遞變得容易，對(duì)于改善高血糖導(dǎo)致的膀胱尿道功能障礙有一定的治療作用16。5羥色胺受體激動(dòng)劑通過(guò)作用于神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，增強(qiáng)膽堿能作用而促進(jìn)膀胱平滑肌收縮能力恢復(fù)。西沙比利是一種新型5羥色胺受體激動(dòng)劑，謝穎光等（1996）對(duì)24例患者治療表明，西沙比利能增強(qiáng)逼尿肌的收縮強(qiáng)度，減少膀胱殘余尿及排尿次數(shù)。此外，鈣離子通道阻滯劑能夠有效地阻斷非膽堿能遞質(zhì)的傳遞，增強(qiáng)膽堿能遞質(zhì)的作用，改善相關(guān)癥狀和病理變化。Luheshi(1991)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，硝苯地平治療DCP有效。糖尿病代謝紊亂降低了膀胱組織內(nèi)的ATP生成，從而影響了相應(yīng)的離子泵的功能，導(dǎo)致膀胱收縮受損。補(bǔ)充ATP可能有助于保持Na+K+ATP酶和Ca2+Mg2+ATP酶等的活性，改善或緩解DCP受損的膀胱功能。再次，降低尿道阻力。受體阻滯劑可以選擇性作用于后尿道、膀胱頸、前列腺部