20種腎損傷標(biāo)志物大盤點(diǎn)(2020)

1、20種腎損傷標(biāo)志物大盤點(diǎn)(2020)編者按：早期診斷并積極干預(yù)是改善腎損傷預(yù)后的關(guān)鍵，因此臨床上需要能夠更早發(fā)現(xiàn)腎功能損害和更早診斷的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)需要其敏感度和特異度均較高，近年來許多更敏感更早期的生物標(biāo)志物被開發(fā)出來，下面為大家概要介紹。血清肌酐(serumcreatinine,Scr)肌酐來源于自身骨骼肌和飲食中的肉類，正常情況下，肌酐經(jīng)腎小球?yàn)V過隨尿液排出。以對(duì)比劑腎病(contrast-inducednephropathy,CIN)為例，常用診斷指標(biāo)為Scr,但是，Scr水平受年齡、性別、種族、代謝、蛋白質(zhì)攝入量及藥物作用等諸多因素的影響，如H2阻斷劑西咪替丁片、抗心律失常藥決奈達(dá)

2、隆、抗生素甲氧芐啶、HIV感染治療藥物可比司他等,其誤差率可高達(dá)50%,Scr明顯升高往往發(fā)生在對(duì)比劑使用48h后，不僅造成CIN診斷準(zhǔn)確率低，也使得診斷滯后，意味著正在或已經(jīng)發(fā)生CIN的患者失去了預(yù)防和減輕腎損傷的最佳時(shí)機(jī),直接導(dǎo)致CIN病死率上升。周期阻滯生物標(biāo)志物(TIMP-2和IGFBP-7)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-likegrowthfactorbindingprotein7,IGFBP7)和金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissueinhibitorofmetalloproteinase2,TIMP-2)的組合似乎是目前一個(gè)有前途的同時(shí)具有臨床和科研潛力的生物標(biāo)志物

3、，都是G1細(xì)胞周期阻滯蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受損腎小管細(xì)胞中合成和分泌，通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的a3B1整聯(lián)蛋白，腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)入G1細(xì)胞周期阻滯，避免帶有受損脫氧核糖核酸(DNA)的細(xì)胞分裂，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成，維持這種狀態(tài)直到DNA完全修復(fù)。TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表達(dá)，標(biāo)志著腎小管上皮細(xì)胞損傷。有研究稱IGFBP7可用于預(yù)測(cè)腎功能恢復(fù)、AKI評(píng)估、腎臟替代療效觀察，兩種標(biāo)志物都已在驗(yàn)證試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，TIMP-2XIGFBP7>0.3對(duì)AKI的發(fā)展具有高靈敏度和特異性。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(Fibroblastgrowthfactor23,FGF

4、23)FGF23是一種調(diào)節(jié)磷和維生素D代謝的骨源性激素，在慢性腎臟病(CKD)早期參與血磷代謝調(diào)節(jié)，在正常人群，F(xiàn)GF23水平隨磷攝入量增加而升高且在小范圍內(nèi)波動(dòng)。FGF23的升高發(fā)生在腎病早期，與a-klotho和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH以及血漿磷酸鹽的升高，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AKI后，先于NGAL和肌酐，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKI不良預(yù)后。另有大量臨床數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)GF-23濃度隨CKD病情進(jìn)展逐漸升高，目前認(rèn)為，F(xiàn)GF-23是最早出現(xiàn)的CKD-MBD檢測(cè)指標(biāo)。透析患者中FGF23水平可以達(dá)到正常值的1000倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但

5、是，截至目前,FGF23核心調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非腎性貧血或心功能不全以及促炎性細(xì)胞因子、鐵和促紅細(xì)胞生成素等因素也會(huì)造成FGF23水平升高。白細(xì)胞介素18(interleukin-18,IL-18)由腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，當(dāng)腎小管受到缺血再灌注等嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，活性IL-18由腎小管細(xì)胞釋放進(jìn)入血液和尿液，介導(dǎo)腎實(shí)質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，促使AKI進(jìn)一步惡化，可以用于急性腎損傷的檢測(cè)°Ling等分別對(duì)心臟手術(shù)后、腎臟移植術(shù)后、急性腎損傷以及急危重癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IL-18水平均明顯升高，并且比Scr水平升高提早24-48h，提示IL-

6、18具有診斷急性腎損傷的特異度和敏感度。此外，急性腎小管壞死和腎移植后腎功能延遲恢復(fù)患者尿IL-18明顯升高，但I(xiàn)L-18水平受膿毒血癥、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、肝炎和多發(fā)性硬化等影響。腎損傷分子-1(KIM-1)作為1型跨膜蛋白，正常情況下KIM-1在腎組織的表達(dá)量很少，幾乎不能被檢測(cè)出，但在腎臟局部缺血或毒性損傷后，KIM-1在去分化近端小管細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，可能在上皮損傷修復(fù)的去分化過程中發(fā)揮作用，也可特異性識(shí)別凋亡腎小管上皮細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸抗原，進(jìn)而吞噬小管腔中的凋亡和壞死物質(zhì)。其在尿液中極其穩(wěn)定，且濃度水平與腎損傷程度一致，研究表明，尿KIM-1可以用來鑒別急性缺

7、血性腎損傷和慢性腎功能不全，是一種特異度和敏感度都較高的早期急性腎小管損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，KIM-1可在Scr未升高前早前診斷術(shù)后患者AKI的發(fā)生。但是，目前KIM-1在腎損傷進(jìn)程中的作用及機(jī)制仍未完全清楚，其在尿中上升緩慢，常滯后于腎損傷，并且可受持續(xù)性蛋白尿影響，致使其診斷腎損傷的特異性降低。血漿胱抑素C(cystatinC,CysC)對(duì)人腎臟免疫組化和Northern印跡研究發(fā)現(xiàn)，CysC在經(jīng)過腎小球?yàn)V膜后，正常情況下，由近曲小管細(xì)胞降解。Scr作為腎小球?yàn)V過率(GFR)的標(biāo)志物受運(yùn)動(dòng)、腎小管分泌、肌酐重吸收、飲食等多種因素影響，由于這些顯著的缺陷，研究者已開始尋找GFR更好的指示劑，發(fā)

8、現(xiàn)，血清/血漿CysC可作為GFR標(biāo)志物。一部分研究顯示，CysC比Scr更能反映GFR的情況，尤其在GFR輕度到中度降低的病人中，另一部分研究顯示兩項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)作為GFR的標(biāo)記物，意義相當(dāng)。并且?guī)缀跛械难芯空叨紡?qiáng)調(diào)血清CysC與Scr相比，不受性別和肌肉組織的影響。CysC在腎移植術(shù)后診斷急性排斥反應(yīng)時(shí)明顯優(yōu)于Scr，即CysC比Scr提前(2.7±1.8)d升高；對(duì)于腎移植術(shù)后感染問題，CysC在腎移植術(shù)后診斷感染時(shí)雖然升高幅度與Scr無明顯差異，但比Scr早(4.4±1.5)d出現(xiàn)變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)。已有研究證實(shí)急性腎損傷中CysC水平增加可能比SCr提前12d。研

9、究還發(fā)現(xiàn)血清CysC水平比其它低分子蛋白水平(B2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等)更能反映GFR的情況。但是，血漿CysC水平可能受甲狀腺功能紊亂、吸煙、炎癥、癌癥和糖皮質(zhì)激素等因素影響。此外，當(dāng)?shù)鞍啄虼嬖跁r(shí)可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制CysC重吸收，增加排尿，因此，對(duì)于蛋白尿患者，尿CysC診斷不可靠。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)作為一大熱點(diǎn)研究對(duì)象，NGAL具有阻止羥基自由基和超氧物的形成、抗凋亡、促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖的能力，其分子量小且不易降解，因此易于從血清或尿液中檢出，在生理狀態(tài)下腎組織的NGAL般呈

10、低水平表達(dá)，當(dāng)近端腎小管細(xì)胞受到損害時(shí)，NGAL開始迅速大量表達(dá)，使血液和尿液中NGAL濃度均迅速增加，是輔助診斷腎毒性的強(qiáng)有力標(biāo)志物，也被用于預(yù)測(cè)腎移植后腎功能延遲及兒童和成人造影劑腎病。有研究顯示腎損傷3h后尿液中NAGL濃度開始升高，損傷6hNAGL濃度達(dá)峰值，腎損傷5d后尿NAGL仍持續(xù)處于高水平。冠狀動(dòng)脈介入診療（PCI）術(shù)后24h尿NGAL水平即顯著升高，而Scr水平在術(shù)后48h才顯著升高，可以早期診斷CIN。另有結(jié)果顯示，uNGAL和uNGAL/UCC比值在（肝腎綜合征，HRS）患者中最高，聯(lián)合uNGAL/UCC比值和血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）可將診斷HRS的靈敏度提

11、高到93.33%，特異性提高到76.67%，曲線下最大面積為0.944（95%CI：0.879-1.0，P<0.001）。但是，血/尿NGAL受炎癥感染影響。B2-微球蛋白（B2microglobulin,B2-MG）B2-MG在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過合成、脫落、脫離重鏈的過程進(jìn)入循環(huán)，小分子物質(zhì)極易通過腎小球?yàn)V過膜，濾過的B2-微球蛋白99.9%被近曲小管細(xì)胞重吸收并被降解為氨基酸，不再返流入血。一方面，腎小球功能紊亂會(huì)導(dǎo)致血中B2-MG上升，因此血液B2-MG是反映腎小球?yàn)V過功能的靈敏指標(biāo)，各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球病變?nèi)缋奂澳I小球?yàn)V過功能，均可致血B2-MG升高，其敏感度顯著高于Scr，對(duì)Scr

12、測(cè)定處于盲區(qū)而腎小球?yàn)V過功能已受損害的患者，血液B2-MG測(cè)定有利于早期發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過功能異常。另一方面，近端腎小管是重吸收代謝B2-MG的唯一場(chǎng)所，當(dāng)腎小管重吸收功能障礙時(shí)，尿中B2-MG濃度明顯升高，稱腎小管性蛋白尿，有助于鑒別以白蛋白為主的腎小球性蛋白尿，尿B2-MG是腎近曲小管損害敏感而特異標(biāo)志物，可用作高血壓、糖尿病腎功能受損早期診斷敏感指標(biāo)。但是，血尿B2-MG升高與炎癥、感染、腫瘤、血液透析相關(guān)淀粉樣變性等多種疾病有關(guān)，不僅如此，其在尿液不穩(wěn)定，在室溫和pH值<6的尿中迅速降解。尿白蛋白（urinealbumin,u-ALB）u-ALB作為人類心血管和腎臟風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物已經(jīng)得到

13、證實(shí)，其中u-ALB微量升高是糖尿病腎病一個(gè)早期且敏感的指標(biāo)，且能預(yù)測(cè)糖尿病患者的死亡率，現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用于各種原因所致腎臟損傷的診斷、分期和預(yù)后評(píng)估，以及心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。比如，在收縮期心力衰竭、炎癥、劇烈運(yùn)動(dòng)或發(fā)燒等情況下，u-ALB水平也會(huì)升高，腎小球和（或）腎小管損傷患者可被檢測(cè)到。但是，u-ALB在尿液中存在形式的多樣性為其準(zhǔn)確定量帶來了極大的挑戰(zhàn)。microRNAmicroRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈小RNA，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。既往研究發(fā)現(xiàn)，microRNA參與調(diào)節(jié)與腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的血壓、激素、水和電解質(zhì)平衡，以及糖尿病腎病、多囊腎、腎癌和腎纖維化等病理生理

14、過程。此外，有證據(jù)表明，miR-687、miR-489、miR-494、miR-24、miR-21、miR-126這幾種microRNA參與缺血再灌注誘導(dǎo)的AKI的發(fā)病機(jī)制,而組織缺氧是急慢性腎損傷發(fā)生發(fā)展的重要因素。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注大鼠尿液中miR-30c-5p和miR-192-5p異常表達(dá)，可作為腎損傷的重要潛在診斷標(biāo)志物。還有研究發(fā)現(xiàn)10種microRNA（miR-101-3p、miR-127-3p、miR-210-3p、miR-126-3p、miR-26b-5p、miR-29a-3p、miR-146a-5p、miR-27a-3p、miR-93-3p、miR-10a-5p）在診

15、斷ICU患者發(fā)生AKI方面價(jià)值極高（AUC：0.935-1.00）。視黃醇結(jié)合蛋白（Retinolblindingprotein,RBP）由肝臟分泌的一種小分子蛋白質(zhì)，半衰期較短，是血液中維生素A的特異轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，經(jīng)腎小球?yàn)V過，由近端腎小管重吸收代謝。當(dāng)腎臟疾病發(fā)生時(shí)，由于腎小球?yàn)V過率下降，腎小管重吸收障礙，血尿中RBP均顯著增高，增加的RBP是腎小管損傷重要的特殊指標(biāo)，在GFR未下降或輕微下降時(shí)，能較敏感地反映機(jī)體的疾病狀況，而且不受飲食干擾影響，所需標(biāo)本可為隨機(jī)新鮮尿或者晨尿，方便快捷，為無創(chuàng)性檢測(cè)，且RBP在尿液中含量穩(wěn)定、不受pH、血壓等因素影響。但是，作為維生素A轉(zhuǎn)運(yùn)體，其在維生素A缺

16、乏癥患者中有所降低，對(duì)重度腎小球蛋白尿患者的特異性不高。叢生蛋白（dusterin）一種細(xì)胞外糖蛋白，腎損傷后腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生clusterin，發(fā)揮其抗凋亡、脂質(zhì)再循環(huán)、細(xì)胞聚集和黏附的作用，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推論clusterin可能參與腎損傷的恢復(fù)過程。N-乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶（NAG）NAG是一種溶酶體酶，又稱尿酶，廣泛分布于人體各組織中，但在前列腺和腎臟近端腎小管含量最高，在正常情況下，血清中NAG不能通過腎小球?yàn)V過從尿中排泄。溶酶體是各種攻擊因子（如生物毒素、化學(xué)毒素、自由基、免疫活化因子）容易侵犯的靶位，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生變形、腫脹、壞死，使尿液中NAG含量升高，尿NAG是反映

17、腎小管損害的敏感指標(biāo)。比如，藥物損傷及重金屬（汞、鉛）引起腎損傷時(shí)，尿NAG變化早于一般腎功能檢測(cè)和尿常規(guī)檢查。Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（Y-GlutamylTransferaseGGT）Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是分解蛋白質(zhì)酶之一，腎臟中最多，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣微絨毛結(jié)構(gòu)喪失時(shí)，GGT釋放到尿液中，尿GGT升高提示近端小管上皮細(xì)胞損傷。肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（liverfattyacidbindingprotein,L-FABP）既往已有研究證實(shí)尿L-FABP可預(yù)測(cè)糖尿病腎病的進(jìn)展，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)尿L-FABP是1型糖尿病患者卒中及死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，有研究建議，在Scr早期輕度變化時(shí)就可以進(jìn)行

18、尿液L-FABP檢測(cè)，并可獨(dú)立或聯(lián)合其他臨床指標(biāo)作為判斷預(yù)后的標(biāo)志物。但是，患肝病時(shí)，尿L-FABP失去特異性。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Netrin-1)一種神經(jīng)元導(dǎo)向蛋白，在正常腎臟腎小管上皮細(xì)胞中幾乎不表達(dá),KI患者尿Netrin-1升高，可能是一種很有前途的早期檢測(cè)腎損傷的生物標(biāo)志物。其他還有一些研究提示包括尿C-C基序趨化因子配體14(CCL14)、殼多糖酶3樣蛋白1(urinaryChitinase3-Like1,CHIL3L1)、血漿前腦啡肽、骨橋蛋白(OPN)、尿調(diào)節(jié)素(又稱為uromucoid或tammhorsfall糖蛋白)、不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱二甲基精氨酸(SDMA)

19、等相關(guān)研究也讓大家看到了新的希望。參考文獻(xiàn)1. biomarkerofpersistentacutekidneyinjury:anothergemstoneinthejewelrybox.DOI:10.1007/s00134-020-05957-z.2. 李秀珍,譚曉,高逸冰,等.血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對(duì)對(duì)比劑腎病的早期預(yù)測(cè)價(jià)值J.中華老年多器官疾病雜志,2019,18(3).3. GomaaSH,ShamseyaMM,MadkourMA.Clinicalutilityofurinaryneutrophilgelatinase-associatedlipocalinandserumcystatinCinacohortoflivercirrhosispatientswithrena