藥物化學(xué)第三章-藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性

1、藥物化學(xué)藥物化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)和生物活性藥物的結(jié)構(gòu)和生物活性 Structure- Activity Relationships of Drugs本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容o 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系n 影響藥物到達(dá)作用部位的因素影響藥物到達(dá)作用部位的因素n 藥物藥物- -受體的相互作用對(duì)藥效的影響受體的相互作用對(duì)藥效的影響o 第二節(jié)第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系o 第三節(jié)第三節(jié) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADDCADD藥物作用的三個(gè)重要相藥物作用的三個(gè)重要相 給藥劑量給藥劑量劑型崩解藥物溶出劑型崩解藥物溶出 可被吸收的藥物可被吸收的藥物藥物利用度藥

2、物利用度吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排 泄泄可產(chǎn)生作用的藥物可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)效應(yīng)藥劑相藥劑相藥代動(dòng)力相藥代動(dòng)力相 藥效相藥效相 1. 藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系 Structure- Activity Relationships of Drugso 結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物: :n 活性取決于藥物分子的活性取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)各種理化性質(zhì)n 藥物作用與藥物作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不密切化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不密切n 藥物結(jié)構(gòu)有所改變，活性并無(wú)大的變化藥物結(jié)構(gòu)有所改變，活性并無(wú)大的變化o 結(jié)構(gòu)特異

3、性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物: :n 靶點(diǎn)是不同的受體靶點(diǎn)是不同的受體(蛋白、酶蛋白、酶)，所以生物活性主要，所以生物活性主要與藥物結(jié)構(gòu)與受體間的相互作用有關(guān)與藥物結(jié)構(gòu)與受體間的相互作用有關(guān)n 活性與活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切的關(guān)系密切n 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，藥物分子與受體的相互作藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，藥物分子與受體的相互作用和相互匹配也發(fā)生變化，從而影響藥效學(xué)性質(zhì)。用和相互匹配也發(fā)生變化，從而影響藥效學(xué)性質(zhì)。o 大多數(shù)藥物屬于大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物，是藥物研究，是藥物研究的重點(diǎn)。的重點(diǎn)。一、影響藥物活性的主要因素一、影響藥物活性的主要因素o 決定藥物發(fā)揮藥效的兩個(gè)決定因素

4、：決定藥物發(fā)揮藥效的兩個(gè)決定因素：n 藥物在作用部位 達(dá)到有效濃度n 藥物與受體的 作用強(qiáng)度（親和力）n影響藥物到達(dá)作用部位的因素(理化性質(zhì))n藥物-受體間相互作用的影響o 藥效團(tuán)藥效團(tuán)n 早期：在相同作用類(lèi)型的藥物中可發(fā)現(xiàn)早期：在相同作用類(lèi)型的藥物中可發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)相化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分同的部分-藥效團(tuán)藥效團(tuán)n 廣義：指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相廣義：指藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有相同的疏水性、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象同的疏水性、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響o 藥物分布到作用部位并且在作用部位達(dá)到有效藥物分布到作

5、用部位并且在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。o 藥代藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄泄)會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響。o 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)由藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)由藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)決定。決定。o 藥物理化性質(zhì)主要有藥物理化性質(zhì)主要有n 溶解度溶解度n 分配系數(shù)分配系數(shù)n 解離度解離度n 氧化還原勢(shì)氧化還原勢(shì)n 熱力學(xué)性質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)n 光譜性質(zhì)光譜性質(zhì)1.1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響o 脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P即藥物在有

6、機(jī)相和水相中分配達(dá)到平即藥物在有機(jī)相和水相中分配達(dá)到平衡時(shí)的物質(zhì)的量濃度衡時(shí)的物質(zhì)的量濃度Corg和和Cw之比，常用其對(duì)數(shù)之比，常用其對(duì)數(shù)lgP表示。表示。o 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn)o 分配系數(shù)大，藥物的脂溶性高，容易進(jìn)入通過(guò)組織分配系數(shù)大，藥物的脂溶性高，容易進(jìn)入通過(guò)組織和器官的膜進(jìn)入到作用部位。和器官的膜進(jìn)入到作用部位。o 分配系數(shù)小，水溶性高，容易被輸運(yùn)，藥物的分配分配系數(shù)小，水溶性高，容易被輸運(yùn)，藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1.1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響o 親水性基團(tuán)：氫鍵接受

7、體、氫鍵給體親水性基團(tuán)：氫鍵接受體、氫鍵給體(羥基、羥基、羧基、氨基等羧基、氨基等)o 親脂性基團(tuán)：烷基、鹵素和芳環(huán)等親脂性基團(tuán)：烷基、鹵素和芳環(huán)等n 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物需要需要穿過(guò)血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物需要需要穿過(guò)血腦屏障，適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利于吸收，增強(qiáng)活適當(dāng)增強(qiáng)藥物親脂性，有利于吸收，增強(qiáng)活性，巴比妥藥物性，巴比妥藥物lgP在在2.0左右。左右。n 麻醉藥物活性與結(jié)構(gòu)沒(méi)有明顯關(guān)系，一般麻醉藥物活性與結(jié)構(gòu)沒(méi)有明顯關(guān)系，一般lgP值越大，麻醉作用越強(qiáng)值越大，麻醉作用越強(qiáng)n 藥物水溶性與藥物形成氫鍵的數(shù)目以及離子藥物水溶性與藥物形成氫鍵的數(shù)目以及離子化程度有關(guān)。容易離子化的藥物可增加其水

8、化程度有關(guān)。容易離子化的藥物可增加其水溶性。溶性。2.酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響o 很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿，這些藥物在體液中很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿，這些藥物在體液中可部分解離可部分解離n 解離形式存在解離形式存在離子型，水溶性的離子型，水溶性的易于轉(zhuǎn)運(yùn)易于轉(zhuǎn)運(yùn)n 非解離形式非解離形式分子型，脂溶性的分子型，脂溶性的易于吸收易于吸收o 解離度由解離度由化合物解離常數(shù)化合物解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的和溶液介質(zhì)的pH決定決定o 藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度n 藥物的解離度增加，會(huì)使藥物的離子濃度上升，未藥物的解離度增加，會(huì)使藥物的離子

9、濃度上升，未解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收解離的分子型減少，可減少在親脂性組織中的吸收n 離解度過(guò)小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)離解度過(guò)小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)o 預(yù)測(cè)藥物離子化程度預(yù)測(cè)藥物離子化程度弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-Ka=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+B解離型解離型非解離型非解離型pH=pKaBH+=BHAH+Ka+ A-BH+H+Ka+ B解離型解離型非解離型非解離型pKa 即弱酸性或弱堿性藥物在即弱酸性或弱堿

10、性藥物在50% 解離時(shí)的溶液解離時(shí)的溶液pH值。值。n 弱弱酸性藥物酸性藥物在酸性的胃在酸性的胃(pH=1)中幾乎不解離，中幾乎不解離，99%呈呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥類(lèi)和水分子型，易在胃吸收（如巴比妥類(lèi)和水楊酸類(lèi)）。楊酸類(lèi)）。n 弱堿性藥物弱堿性藥物在胃中在胃中幾乎幾乎100%呈離子型，無(wú)呈離子型，無(wú)法法吸收，易在腸道吸收，易在腸道(pH=7-8)中中吸收（如奎寧、吸收（如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿）氨苯砜、地西泮和麻黃堿）n 堿性極弱的藥物堿性極弱的藥物（如咖啡因和茶堿）在胃中也（如咖啡因和茶堿）在胃中也易吸收。易吸收。n 強(qiáng)堿性藥物強(qiáng)堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類(lèi)和胍乙啶及

11、完全離子化的季銨鹽類(lèi)和磺酸類(lèi)藥物在胃腸道均不易吸收，更不會(huì)進(jìn)入磺酸類(lèi)藥物在胃腸道均不易吸收，更不會(huì)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)。2.酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響酸堿性和解離度對(duì)藥物的影響解離度對(duì)藥物活性的影響解離度對(duì)藥物活性的影響5三、藥物和受體間的相互作用對(duì)藥效的影響三、藥物和受體間的相互作用對(duì)藥效的影響藥物受體藥物受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變藥理效應(yīng)o 受體：受體：位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)化學(xué)信使化學(xué)信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)的一類(lèi)物質(zhì)并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)的一類(lèi)物質(zhì)。o 影響藥物與受體相互作用的因素有很多影響藥物與受體相互作用的因素有很多n 藥物受體的結(jié)

12、合方式藥物受體的結(jié)合方式n 藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)n 藥物分子的電荷分布藥物分子的電荷分布n 藥物分子的構(gòu)型、構(gòu)象等立體因素藥物分子的構(gòu)型、構(gòu)象等立體因素受體學(xué)說(shuō)受體學(xué)說(shuō)o 藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。o 不可逆結(jié)合：不可逆結(jié)合：共價(jià)鍵共價(jià)鍵o 可逆結(jié)合：非共價(jià)鍵可逆結(jié)合：非共價(jià)鍵n 離子鍵離子鍵n 氫鍵氫鍵n 離子離子- -偶極鍵及偶極偶極鍵及偶極- -偶極鍵偶極鍵( (定向力定向力) )n 范德華力范德華力( (色散力色散力) )n 疏水鍵疏水鍵 n 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物n 金屬離子絡(luò)合物金屬離子絡(luò)合

13、物 1.1.藥物和受體之間主要的相互鍵合作用藥物和受體之間主要的相互鍵合作用1.1.藥物和受體之間主要的相互鍵合作用藥物和受體之間主要的相互鍵合作用離子鍵離子鍵指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負(fù)電的負(fù)離指藥物帶正電荷的正離子與受體帶負(fù)電的負(fù)離子之間，因子之間，因靜電引力靜電引力而產(chǎn)生的電性作用而產(chǎn)生的電性作用(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)偶極偶極-偶極作用偶極作用當(dāng)藥物分子中存在電負(fù)性的、當(dāng)藥物分子中存在電負(fù)性的、O、S等原子時(shí)，等原子時(shí)，由于這些原子的誘導(dǎo)。是分子中的電荷分布不均由于這些原子的誘導(dǎo)。是分子中的電荷分布

14、不均勻，形成偶極。該勻，形成偶極。該偶極偶極和另一個(gè)和另一個(gè)偶極偶極產(chǎn)生相互靜產(chǎn)生相互靜電作用，則稱(chēng)為偶極電作用，則稱(chēng)為偶極-偶極鍵。偶極鍵。(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction) 范德華力范德華力指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外圍電子的吸指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外圍電子的吸引作用，非極性分子中電子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的引作用，非極性分子中電子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的暫時(shí)偶極暫時(shí)偶極間間的極弱引力，也稱(chēng)為色散力。的極弱引力，也稱(chēng)為色散力。(Van der Waals force, VDW)疏水鍵疏水鍵o 當(dāng)藥物非極性部分不溶于水，水分子在

15、藥物非極性分子結(jié)構(gòu)當(dāng)藥物非極性部分不溶于水，水分子在藥物非極性分子結(jié)構(gòu)的外周有序的排列的外周有序的排列o 當(dāng)藥物和受體的非極性基團(tuán)當(dāng)藥物和受體的非極性基團(tuán)(親脂部分親脂部分)相互接近，在兩個(gè)非極相互接近，在兩個(gè)非極性區(qū)之間的水分子有秩序狀態(tài)減少，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量降低，性區(qū)之間的水分子有秩序狀態(tài)減少，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量降低，使兩個(gè)非極性部分的結(jié)合更穩(wěn)定，這種結(jié)合成為疏水鍵或疏使兩個(gè)非極性部分的結(jié)合更穩(wěn)定，這種結(jié)合成為疏水鍵或疏水作用水作用.(Hydrophobic bond)氫鍵氫鍵(Hydrogen bond)n 藥物與水形成氫藥物與水形成氫鍵，可增加藥物鍵，可增加藥物的水溶解度。的水溶解度。n 當(dāng)

16、藥物分子內(nèi)或當(dāng)藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵分子間形成氫鍵時(shí)，則在水中的時(shí)，則在水中的溶解度減小，而溶解度減小，而在非極性溶劑中在非極性溶劑中的溶解度增加。的溶解度增加。n 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：又稱(chēng)電荷遷移復(fù)合物，是電子相電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：又稱(chēng)電荷遷移復(fù)合物，是電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子間通過(guò)電荷轉(zhuǎn)對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子間通過(guò)電荷轉(zhuǎn)移而形成的復(fù)合物。形成復(fù)合物的鍵既不同于離子移而形成的復(fù)合物。形成復(fù)合物的鍵既不同于離子鍵，也不同于共價(jià)鍵，鍵能較低。鍵，也不同于共價(jià)鍵，鍵能較低。n 金屬離子絡(luò)合物：是由電荷密度低的金屬離子和電金屬離子絡(luò)合物：是由電荷密度低的金屬離子和電荷密度高的配體

17、組成。荷密度高的配體組成。鉑金屬絡(luò)合物鉑金屬絡(luò)合物抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物體內(nèi)與體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基呤堿基N絡(luò)絡(luò)合，破壞了合，破壞了核苷酸鏈上核苷酸鏈上的堿基配對(duì)，的堿基配對(duì)，使腫瘤細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制的復(fù)制停止。停止。n 藥物與受體往往是以多種鍵合方式結(jié)合，一般作藥物與受體往往是以多種鍵合方式結(jié)合，一般作用部位越多，作用力越強(qiáng)而藥物活性較好。用部位越多，作用力越強(qiáng)而藥物活性較好。CNFOCOOHC2H5NHN諾氟沙星2.藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響o 當(dāng)當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中不同的官能團(tuán)的改變可使整個(gè)分子藥物結(jié)構(gòu)中不同的官能團(tuán)的改變可使整個(gè)分子的

18、理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進(jìn)而改變或影的理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進(jìn)而改變或影響藥物與受體的結(jié)合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)響藥物與受體的結(jié)合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終影響藥物的藥效，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒副作用。運(yùn)，最終影響藥物的藥效，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒副作用。 1.烴基烴基 ： 引入烴基，可增加藥物與受體的疏水結(jié)合，增加脂水分配系數(shù)引入烴基，可增加藥物與受體的疏水結(jié)合，增加脂水分配系數(shù)(一個(gè)一個(gè)CH2-lgP增加增加0.5)，還可增加位阻，從而增加藥物代謝穩(wěn)定性。，還可增加位阻，從而增加藥物代謝穩(wěn)定性。 2.鹵素鹵素 鹵索是很強(qiáng)的吸電子基，可影響分子間的電荷分布，從而增強(qiáng)與鹵索是很強(qiáng)的吸電子

19、基，可影響分子間的電荷分布，從而增強(qiáng)與受體的電性結(jié)合作用。受體的電性結(jié)合作用。 3.羥基和巰基羥基和巰基 引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。 4.醚和硫醚醚和硫醚 醚類(lèi)化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有醚類(lèi)化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類(lèi)化合物易于通過(guò)生物膜。親水性，碳原子具有親脂性，使醚類(lèi)化合物易于通過(guò)生物膜。 5.磺酸、羧酸、酯磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入對(duì)活性影響不大，增加藥物的親水性和溶解度?；撬峄囊雽?duì)活性影響不大，增加藥物的親水性和溶解度

20、。 羧酸的水溶性和解離度均比磺酸基小，成鹽可增加水溶性。羧酸的水溶性和解離度均比磺酸基小，成鹽可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。酯類(lèi)藥物常為延羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。酯類(lèi)藥物常為延長(zhǎng)作用時(shí)間而設(shè)計(jì)前藥。長(zhǎng)作用時(shí)間而設(shè)計(jì)前藥。 6.氨基和酰胺：氨基和酰胺： 在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此含氨基和酰胺的藥物易與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)因此含氨基和酰胺的藥物易與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合。伯胺活性較高，仲胺次之，叔胺最低。合。伯胺活性較高，仲胺次之，叔胺最低。 季銨類(lèi)化合物由于

21、極季銨類(lèi)化合物由于極性大，不易通過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，引入季銨基可降低中樞神經(jīng)性大，不易通過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，引入季銨基可降低中樞神經(jīng)副作用。副作用。3.藥物分子的電荷分布對(duì)藥效的影響藥物分子的電荷分布對(duì)藥效的影響o 受體是大分子蛋白結(jié)構(gòu)，其電荷分布不均，藥物受體是大分子蛋白結(jié)構(gòu)，其電荷分布不均，藥物分子亦之。分子亦之。o藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，藥藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會(huì)使藥物的電荷密度分布正好與特定受體相匹配，會(huì)使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加

22、活性。易形成復(fù)合物而增加活性?？咕幁h(huán)丙沙星抗菌藥環(huán)丙沙星斯帕沙星斯帕沙星(活性增加活性增加16倍倍)44、立體因素對(duì)藥效的影響o藥物的立體因素對(duì)藥效有較大影響 主要包括:n 藥物分子中官能團(tuán)的距離對(duì)活性的影響n 由于藥物構(gòu)型和構(gòu)象不同而形成的幾何異構(gòu)n 光學(xué)異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥物活性的影響(1)藥物藥物分子中官能團(tuán)的距離對(duì)活性的影響分子中官能團(tuán)的距離對(duì)活性的影響o 藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特征原子需藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特征原子需要與受體的相關(guān)位置相匹配，這些原子間的距要與受體的相關(guān)位置相匹配，這些原子間的距離對(duì)它們之間的作用會(huì)產(chǎn)生距離上的互補(bǔ)性。離對(duì)它們之間的作用會(huì)產(chǎn)生距離上的

23、互補(bǔ)性。（2）幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響）幾何異構(gòu)對(duì)藥效的影響o 產(chǎn)生：由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制 o 幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異 順式異構(gòu)體抗精神病作用比反式強(qiáng)順式異構(gòu)體抗精神病作用比反式強(qiáng)5-10倍倍順式異構(gòu)體的構(gòu)象與多巴胺受體的底物多巴胺優(yōu)勢(shì)構(gòu)象接近順式異構(gòu)體的構(gòu)象與多巴胺受體的底物多巴胺優(yōu)勢(shì)構(gòu)象接近o 一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性(氯霉素)（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響o 具有相同的類(lèi)型的活性，但活性強(qiáng)度有顯著差別（ 異丙腎上腺素）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響R-腎上腺素的活性是其異構(gòu)體腎上腺素的活性是其異構(gòu)體S-腎

24、上腺素的腎上腺素的45倍倍o 不同對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生不同類(lèi)型的生物活性（氯胺酮）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響S-氯胺酮具有麻醉作用氯胺酮具有麻醉作用R-異構(gòu)體產(chǎn)生噩夢(mèng)的幻覺(jué)副作用異構(gòu)體產(chǎn)生噩夢(mèng)的幻覺(jué)副作用o 兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相同和相等的生物活性和強(qiáng)度（氯喹）o 兩種對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用（多巴酚丁胺）（3） 對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響對(duì)映異構(gòu)對(duì)活性的影響多巴酚丁胺的左旋體可以激動(dòng)多巴酚丁胺的左旋體可以激動(dòng)1受體，產(chǎn)生血管收縮副作用受體，產(chǎn)生血管收縮副作用其其右旋體卻拮抗右旋體卻拮抗1受體受體（4）構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響）構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響o 藥物的能量最低構(gòu)象稱(chēng)為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象o

25、受體和酶的作用部位有高度立體專(zhuān)一性，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，受體只能與藥物多種構(gòu)象中的一種結(jié)合，此時(shí)的藥物構(gòu)象成為藥效構(gòu)象，只有能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象。n構(gòu)型、構(gòu)象有何區(qū)別？n優(yōu)勢(shì)構(gòu)象=藥效構(gòu)象？o 相同一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。o 只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才能產(chǎn)生最大活性：構(gòu)象不同，產(chǎn)生生物活性的的強(qiáng)弱不同。倍他羅定的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象與嗎啡的構(gòu)象相同，其鎮(zhèn)痛作用是阿法羅定的倍他羅定的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象與嗎啡的構(gòu)象相同，其鎮(zhèn)痛作用是阿法羅定的6倍。倍。o 等效構(gòu)象：又稱(chēng)構(gòu)象的等效性，指藥物沒(méi)有相同的骨架，但有相同的藥效團(tuán)，并有相同的藥理作用

26、和最廣義的相似構(gòu)象。根據(jù)全反式維甲酸的分子形狀、長(zhǎng)度和功能基的空間配置，根據(jù)全反式維甲酸的分子形狀、長(zhǎng)度和功能基的空間配置，設(shè)計(jì)了芳維酸、丁羥胺酸。設(shè)計(jì)了芳維酸、丁羥胺酸。比較丁羥胺比較丁羥胺酸和維甲酸酸和維甲酸的的分子長(zhǎng)度，分子長(zhǎng)度，形狀和空間形狀和空間走向走向，發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)二者具有二者具有相相似的藥效構(gòu)似的藥效構(gòu)象象，故產(chǎn)生，故產(chǎn)生相似的藥理相似的藥理作用作用，這種，這種構(gòu)象稱(chēng)為等構(gòu)象稱(chēng)為等效構(gòu)象。效構(gòu)象。 2. 二維定量構(gòu)效關(guān)系二維定量構(gòu)效關(guān)系 2D-Quantitative Structure-Activity Relationships o 定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)n 選擇一定的數(shù)學(xué)模

27、型，應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)表示分子的結(jié)構(gòu)特征，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，并根據(jù)信息進(jìn)一步對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。n 數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化 第二節(jié)第二節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系 定量構(gòu)效關(guān)系的建立o 1964年年Hansch和藤田開(kāi)創(chuàng)和藤田開(kāi)創(chuàng)Hansch分析法分析法n 以熱力學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用化合物的疏水參數(shù)、電性參數(shù)以熱力學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用化合物的疏水參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析結(jié)構(gòu)與活性的和立體參數(shù)表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析結(jié)構(gòu)與活性的構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)效

28、關(guān)系。o Free-Wilson方法方法n 用數(shù)學(xué)加和模型表達(dá)用數(shù)學(xué)加和模型表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析其定量藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析其定量構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)效關(guān)系。o Kier分子連接性方法分子連接性方法n 根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)原理用分子連接性指數(shù)作為化合物結(jié)構(gòu)的根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)原理用分子連接性指數(shù)作為化合物結(jié)構(gòu)的參數(shù)。參數(shù)。o 共同特點(diǎn)：應(yīng)用一定的數(shù)學(xué)模式，以藥物分子的共同特點(diǎn)：應(yīng)用一定的數(shù)學(xué)模式，以藥物分子的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活各種結(jié)構(gòu)參數(shù)，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系進(jìn)行定量分析。性的關(guān)系進(jìn)行定量分析。定量構(gòu)效關(guān)系o 試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)

29、關(guān)系 )(xfy 生物效應(yīng)生物效應(yīng) = = f f（結(jié)構(gòu)性質(zhì)）（結(jié)構(gòu)性質(zhì)） Hansch分析法分析法o Hansch分析法結(jié)構(gòu)參數(shù)物理意義明確，便于研究構(gòu)分析法結(jié)構(gòu)參數(shù)物理意義明確，便于研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)并預(yù)測(cè)化合物活性，應(yīng)用最廣泛。效關(guān)系，設(shè)計(jì)并預(yù)測(cè)化合物活性，應(yīng)用最廣泛。o 藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用與藥物的各種熱力學(xué)性互作用的結(jié)果，這種相互作用與藥物的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性。質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性。n 疏水性參數(shù)疏水性參數(shù)(Lipophilicity par

30、ameters): lgPn 電性參數(shù)電性參數(shù)(Electronic parameters): n 立體參數(shù)立體參數(shù)(Steric parameters ):Eslog（1/C）=K1（log P）2+K2 logP+K3+K4ES+K5log（1/C）=K12+K2+K3 +K4ES+K5或者或者 log（1/C）=a2+b+c+dES +KHansch分析法的一般操作過(guò)程分析法的一般操作過(guò)程n 從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物n 用可靠的定量方法測(cè)活性用可靠的定量方法測(cè)活性n 確定及計(jì)算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或確定及計(jì)算化合物及取代基的各種

31、理化參數(shù)或常數(shù)常數(shù)n 用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算Hansch方程，求出一個(gè)或幾方程，求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程個(gè)顯著相關(guān)的方程n 用所得的方程，定量地設(shè)計(jì)第二批化合物，并用所得的方程，定量地設(shè)計(jì)第二批化合物，并預(yù)測(cè)活性。預(yù)測(cè)活性。 Hansch方程除了定量研究構(gòu)效關(guān)系方程除了定量研究構(gòu)效關(guān)系外，還能用來(lái)解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)和描述外，還能用來(lái)解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其他藥代可能的受體模型，研究除活性以外的其他藥代動(dòng)力學(xué)定量關(guān)系。動(dòng)力學(xué)定量關(guān)系。 3. 三維定量構(gòu)效關(guān)系與計(jì)算機(jī)輔助藥物三維定量構(gòu)效關(guān)系與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 3D-QSAR and C

32、omputer-Aided Drug Designo 三維定量構(gòu)效關(guān)系三維定量構(gòu)效關(guān)系 3D-QSARn 以藥物分子和受體分子的以藥物分子和受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，為基礎(chǔ)，分析分析結(jié)構(gòu)與生物活性結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系。間的定量關(guān)系。o 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADD n 以藥物作用以藥物作用靶點(diǎn)靶點(diǎn)的的三維結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，運(yùn)用計(jì)算為基礎(chǔ)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)分析圖形模擬技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，大大加速機(jī)分析圖形模擬技術(shù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，大大加速了發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速度。了發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速度。n 利用計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯推利用計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯

33、推理功能、圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力理功能、圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物科學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信學(xué)、藥物化學(xué)、生物科學(xué)、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科融匯結(jié)合，進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)息科學(xué)等學(xué)科融匯結(jié)合，進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)n 由經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系發(fā)展為三維定量構(gòu)效關(guān)系由經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系發(fā)展為三維定量構(gòu)效關(guān)系n 設(shè)計(jì)中浩繁的計(jì)算、數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和處理顯示、預(yù)測(cè)等，設(shè)計(jì)中浩繁的計(jì)算、數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和處理顯示、預(yù)測(cè)等，均由計(jì)算機(jī)來(lái)完成均由計(jì)算機(jī)來(lái)完成n 將藥物將藥物-受體作用可視化受體作用可視化計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) CADDCADD直接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)間接藥

34、物設(shè)計(jì)基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)MBDD基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)SBDD1.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法直接法n 用于受體的蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)已知的情況下用于受體的蛋白三維晶體結(jié)構(gòu)已知的情況下n 基于小分子的藥物設(shè)計(jì)則相反基于小分子的藥物設(shè)計(jì)則相反 1.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法直接法o 分子對(duì)接（分子對(duì)接（Docking)n 指藥物小分子和受體大分子通過(guò)相互匹配、相互識(shí)別而產(chǎn)指藥物小分子和受體大分子通過(guò)相互匹配、相互識(shí)別而產(chǎn)生相互作用的過(guò)程。生相互作用的過(guò)程。o 分子對(duì)接的理論基礎(chǔ)分子對(duì)接的理論基礎(chǔ)n 藥物分子產(chǎn)生藥效，需要與

35、靶分子充分接近，并采取合適藥物分子產(chǎn)生藥效，需要與靶分子充分接近，并采取合適的取向，在必要的部位相互匹配。藥物與受體的互補(bǔ)性包的取向，在必要的部位相互匹配。藥物與受體的互補(bǔ)性包括立體的互補(bǔ)、電性的互補(bǔ)和疏水性的互補(bǔ)。括立體的互補(bǔ)、電性的互補(bǔ)和疏水性的互補(bǔ)。 n 大分子和小分子通過(guò)適當(dāng)?shù)臉?gòu)象調(diào)整，得到一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)大分子和小分子通過(guò)適當(dāng)?shù)臉?gòu)象調(diào)整，得到一個(gè)穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象。合物構(gòu)象。n 分子對(duì)接的過(guò)程是確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置、分子對(duì)接的過(guò)程是確定復(fù)合物中兩個(gè)分子正確的相對(duì)位置、取向和特定的構(gòu)象，作為設(shè)計(jì)新藥的基礎(chǔ)。取向和特定的構(gòu)象，作為設(shè)計(jì)新藥的基礎(chǔ)。 常用軟件：常用軟件：DOCK A

36、UTODOCK FIexX o例：沙奎那韋（HIV-PR抑制劑）分子對(duì)接511.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)直接法直接法o 從頭設(shè)計(jì)法（全新藥物設(shè)計(jì)從頭設(shè)計(jì)法（全新藥物設(shè)計(jì)de novo Drug Design ）n 從分析受體蛋白結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析受體活性口袋周?chē)被釓姆治鍪荏w蛋白結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析受體活性口袋周?chē)被釟埢慕Y(jié)構(gòu)特征，得到受體和配體結(jié)合時(shí)的作用特點(diǎn)，按殘基的結(jié)構(gòu)特征，得到受體和配體結(jié)合時(shí)的作用特點(diǎn)，按照這些特點(diǎn)，從一個(gè)片段開(kāi)始，生長(zhǎng)出照這些特點(diǎn)，從一個(gè)片段開(kāi)始，生長(zhǎng)出新的結(jié)構(gòu)新的結(jié)構(gòu)。 直接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)模板定位法模板定位法原子生長(zhǎng)法

37、原子生長(zhǎng)法分子碎片法分子碎片法動(dòng)力學(xué)算法動(dòng)力學(xué)算法基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋三維結(jié)構(gòu)搜尋對(duì)接對(duì)接o 基本流程o 基本方法從頭設(shè)計(jì)法從頭設(shè)計(jì)法定義配體定義配體活性位點(diǎn)活性位點(diǎn)產(chǎn)生配體片產(chǎn)生配體片段、分子段、分子配體分子配體分子打分打分合成，活合成，活性測(cè)定性測(cè)定先導(dǎo)化先導(dǎo)化合物合物 自動(dòng)模板定位法自動(dòng)模板定位法 (molecular template-directed)p生長(zhǎng)法生長(zhǎng)法 原子生長(zhǎng)法原子生長(zhǎng)法(atom build) 碎片生長(zhǎng)法碎片生長(zhǎng)法(fragment build) p連接法連接法 受體活性口袋受體活性口袋 碎片連接法碎片連接法(linked-fragment ap

38、proach)位點(diǎn)連接法位點(diǎn)連接法(site point connection)碎片連接法碎片連接法碎片生長(zhǎng)法碎片生長(zhǎng)法二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法間接法o 目前間接藥物設(shè)計(jì)最常用的傳統(tǒng)方法目前間接藥物設(shè)計(jì)最常用的傳統(tǒng)方法o 以小分子的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，從一組小分子化合以小分子的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的規(guī)律。關(guān)系的規(guī)律。o 在缺少靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的情況下，從已知有活性小分子在缺少靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的情況下，從已知有活性小分子配體結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計(jì)新穎的化合物結(jié)構(gòu)，保持活配體結(jié)構(gòu)出發(fā)，設(shè)計(jì)新穎的化

39、合物結(jié)構(gòu)，保持活性，提高藥效，進(jìn)而獲得專(zhuān)利，性，提高藥效，進(jìn)而獲得專(zhuān)利， 這是基于小分這是基于小分子配體的藥物設(shè)計(jì)（子配體的藥物設(shè)計(jì)（LigandLigand-Based Drug Design-Based Drug Design）所要解決的核心問(wèn)題。所要解決的核心問(wèn)題。二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)二、基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法間接法o 間接藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)方法n 藥效團(tuán)模型法藥效團(tuán)模型法n 分子形狀分析法分子形狀分析法n 距離幾何學(xué)方法距離幾何學(xué)方法n 比較分子場(chǎng)分析法比較分子場(chǎng)分析法 間接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)3D-QSAR3D-QSAR假想受假想受點(diǎn)點(diǎn)陣點(diǎn)點(diǎn)陣HASLHASL分子形狀分

40、子形狀分析分析MSAMSA比較分子比較分子場(chǎng)分析場(chǎng)分析CoMFACoMFA藥效基團(tuán)模藥效基團(tuán)模型的建立型的建立活性類(lèi)活性類(lèi)似物法似物法藥效基團(tuán)藥效基團(tuán)模型法模型法 基于藥效基基于藥效基團(tuán)模擬的三團(tuán)模擬的三維結(jié)構(gòu)搜尋維結(jié)構(gòu)搜尋距離幾距離幾何法何法DGDG藥效團(tuán)模型法藥效團(tuán)模型法o 研究思路是通過(guò)研究已有分子的三維結(jié)構(gòu)信息，找出與活性有研究思路是通過(guò)研究已有分子的三維結(jié)構(gòu)信息，找出與活性有關(guān)的三維結(jié)構(gòu)圖形，稱(chēng)為藥效團(tuán)（關(guān)的三維結(jié)構(gòu)圖形，稱(chēng)為藥效團(tuán)（Pharmacophore），以），以藥效團(tuán)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的化合物藥效團(tuán)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新的化合物。o 基本步驟基本步驟n 選擇一組活性化合物，作為訓(xùn)練集n 構(gòu)

41、象分析。 分析訓(xùn)練集分子多種合理的構(gòu)象，搜索最低能量構(gòu)象及合理的其他構(gòu)象。n 將訓(xùn)練集分子的構(gòu)象按一定規(guī)則疊合，識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別的化合物的共同結(jié)構(gòu)模式，建立分子的三維藥效團(tuán)模型，計(jì)算識(shí)別藥效團(tuán)的描述符。n 選擇一組活性化合物作為測(cè)試集，對(duì)藥效團(tuán)進(jìn)行必要的和合理的修正。n 用所得的藥效團(tuán)模型搜索數(shù)據(jù)庫(kù)，得到待選化合物，并預(yù)測(cè)新化合物的活性。 o 軟件：軟件：DISCO、CATALYST 基于小分子的藥物設(shè)計(jì)基于小分子的藥物設(shè)計(jì)間接法間接法已知活性化合物已知活性化合物三維結(jié)構(gòu)分析三維結(jié)構(gòu)分析3D-QSAR優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化優(yōu)化藥效基團(tuán)藥效基團(tuán)虛擬受體虛擬受體先導(dǎo)化先導(dǎo)化合物合物購(gòu)買(mǎi)或合成購(gòu)買(mǎi)或合成活性測(cè)定活性測(cè)定候選候選藥物藥物優(yōu)化優(yōu)化搜尋分子形狀分析法分子形狀分析法o 研究思路是認(rèn)為藥物分子有多種構(gòu)象，每種構(gòu)象可視為一種形研究思路是認(rèn)為藥物分子有多種構(gòu)象，每種構(gòu)象可視為一種形狀，藥物活性與這些形狀對(duì)受體的活性部位狀，藥物活性與這些形狀對(duì)受體的活性部位(空穴空穴)的適應(yīng)能力有的適應(yīng)能力有關(guān)關(guān)。o 基本步驟基本步驟n 計(jì)算各藥物分子的