藥物動力學—藥物動力學在新藥研究中的應用

1、 藥物動力學在新藥研究中的應用v 新藥開發(fā)研究中的藥物動力學研究v 生物利用度與生物等效性評價v 緩、控釋制劑設計與評價的藥物動力學原理教學內容：認識新藥發(fā)現、開發(fā)的風險淘汰過程的殘酷性目 前，新藥淘汰的分類： 療 效 10% - 20% 毒 性 30% - 40% 藥物動力學 30%- 40% 商業(yè)因素 10%第 一 節(jié) 新藥藥物動力學研究的內容一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用二、新藥臨床前藥物動力學研究三、新藥臨床藥物動力學研究 四、新藥藥物動力學研究中生物樣本測定方法五、計算機在藥物動力學研究中的應用六、臨床前藥物動力學研究實例Efficacy HitsNEW DRUGCompoun

2、d for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現臨床前實驗臨床實驗新藥研發(fā)的三大任務 藥 效 Efficacy/Pharmacodynamics 安 全 Safety/Toxicology 藥物代謝動力學 Drug metabolism/Pharmcokinetics一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研

3、究和發(fā)現臨床前實驗臨床實驗研究和發(fā)現階段 能否被吸收？ Permeability 能否被代謝？ Metabolic Stability 代謝產物？ Metabolite Identification 代謝途徑？ Pathway Identification 對其他藥物的影響？ Drug-drug Interaction一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現臨床前實驗臨床實驗臨床前階段 生物利用度

4、 Bioavailability 血漿濃度的線性和非線性 Dose escalation & Proportionality 多次給藥和體內蓄積 Multiple dose & Accumulation 吸收和排泄方式 Mass Balance 體內分布 Distribution 從動物代謝推算人體代謝 Extrapolation一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現臨床前實驗臨

5、床實驗臨床階段 闡明藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài) 變化規(guī)律。u 健康志愿者u 目標適應癥患者u 特殊人群臨床制定合理用藥方案的依據一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用Efficacy HitsNEW DRUGCompound for development(CD)Optimized leadgo or no go decision R&DINDNDA研究和發(fā)現臨床前實驗臨床實驗藥物臨床試驗質量管理規(guī)范Good Clinical Practice（GCP） 藥品非臨床研究質量管理規(guī)范Good Loratory Practice（GLP） 一、藥物動力學在新藥研究開發(fā)中的作用

6、二、新藥臨床前藥物動力學研究（一）試驗對象的選擇（二）試驗樣品的要求（三）試驗方案的設計（四）藥動學參數的計算（五）臨床前藥物動力學研究內容三、新藥臨床藥物動力學研究（一）受試者選擇（二）受試藥物的要求（三）試驗方案的設計（四）試驗結果處理與報告 四、新藥藥物動力學研究中生物樣本測定方法（一）生物樣本分析的意義與特點（二）生物樣本檢測的方法（三）生物樣本檢測方法的評價指標與要求 五、計算機在藥物動力學研究中的應用1、3P87/3P97實用藥動學計算程序2、新藥統(tǒng)計軟件NDST3、藥物動力學和生物藥劑學程序包PKBP-N14、NONLIN 軟件5、NOMEN 軟件第二節(jié) 生物利用度與生物等效性評

7、價一、生物利用度的概念（bioavailability） 生物利用度是指劑型中藥物被吸收進入血液的速度與程度。生物利用程度（extent of bioavailability）生物利用速度（rate of bioavailability） 絕對生物利用度（absolute bioavailability，Fabs)是藥物吸收進入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。 相對生物利用度（relative bioavailability，Frel）又稱比較生物利用度（comparative bioavailability)是指同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度和速度而得到的生物利用度。 T 與 R 分別代表受

8、試制劑與參比制劑，iv 代表靜脈注射給藥，D 表示給藥劑量%100TRRTrelDAUCDAUCF%100TRivTabsDAUCDAUCF 二、生物等效性與生物等效性評價 中國藥典2005版生物等效性的定義為：一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給予相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數沒有明顯的統(tǒng)計學差異。AUC Cmax tmax 1、藥學等效性（pharamceutical equivalence) ： 如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質量標準，則可認為它們是藥學等效的。 2、治療等效性（therapeutic equivalence)：

9、 如果兩制劑含有相同的活性成分，并且在臨床上顯示相同的安全性和有效性，則可認為兩制劑具有治療等效性。3、基本相似藥物（essentially similar product) ： 如果兩個制劑具有等量，且符合同一質量標準的藥物活性成分，具有相同劑型、并且經過證明具有生物等效性，則兩個制劑可以認為是基本相似藥物。（二）生物等效性評價方法 1、臨床隨機對照試驗評價方法：采用100對病例的臨床隨機對照試驗進行評價 2、生物利用度評價方法：采用18例受試者的生物利用度比較試驗進行評價。三、生物利用度的研究方法（一）血藥濃度法（二）尿藥法（三）藥理效應法（一）血藥濃度法 藥物的吸收量為應等于給藥劑量乘以

10、吸收分數 f制劑的生物利用度為：00CdtkVXf%100TRRRTTRTXkVAUCXkVAUCffF 若給予試驗制劑與參比制劑后機體的清除率不變、給予劑量相等，則：若劑量不相等，則%100RTAUCAUCF%100TRRTXAUCXAUCF 若藥物吸收后很快生物轉化為代謝物，無法測定原形藥物的血藥濃度時間曲線，則可通過測定血液中代謝物濃度來進行生物利用度研究，但是測定的代謝物最好為活性代謝物%100)()(RmTmAUCAUCF四、影響生物利用度試驗的因素五、生物利用度研究的基本要求1、研究單位的基本要求2、供試品的基本要求3、參比制劑的要求4、檢測方法的選擇與評價5、對受試對象的要求6、

11、試驗設計7、洗凈期確定8、給藥劑量與方法9、采樣點的確定10、試驗中的醫(yī)學監(jiān)護11、結果處理方法六、生物等效性統(tǒng)計分析方法（一）等效性檢驗標準（二）方差分析（三）雙單側t檢驗法（四）90%置信區(qū)間分析七、生物利用度研究示例八、生物利用度研究的新課題與進展（一）生物利用度研究的新對象1、大分子藥物2、手性藥物3、中 藥4、內源性物質5、新型給藥系統(tǒng)（二）關于個體生物等效性（三）關于吸收速度的評價（四）生物利用度群體藥動學求算第三節(jié) 緩、控釋制劑設計與評價的藥物動力學原理一、緩釋與控釋制劑的藥物動力學設計二、緩、控釋制劑的臨床前評價三、緩、控釋制劑的人體生物利用度評價四、體外試驗與體內試驗的相關性

12、評價一、緩釋與控釋制劑的藥物動力學設計（一）緩、控釋制劑對藥物的一般要求（二）緩釋與控釋制劑的藥時關系（三）緩、控釋制劑設計的生物藥劑學原理（四）緩、控釋制劑的劑量設計（二）緩釋與控釋制劑的藥時關系XS釋放Xgi吸收kaXk消除XS為緩、控釋制劑中的藥量； 為一級釋放速率常數； Xgi為胃腸道可吸收的藥量； X 為體內藥量1rk1rk 緩釋制劑中則符合一室模型藥物的藥時關系為：tkktsssseeVkkkFXC111arkk 1 控釋制劑中藥物以零級速率釋放，藥物很快被吸收，則藥時關系為：為零級釋放速率ktrekVkC100rk 若吸收過程不能忽略：tkktarktraeekkVkekVkC)

13、(100 如果控釋部分以零級速率釋放藥物，同時有速釋部分劑量Xi 時，藥時關系為：ktrtkktaiaekVkeekkVXFkCa1)(0(三）緩、控釋制劑設計的生物藥劑學原理（四）緩、控釋制劑的劑量設計 當控釋制劑以零級速率釋放藥物時，控釋制劑的維持劑量Xm等于釋放速率 與維持時間 T 的乘積，而釋放速率應與體內藥物消除量相等： kr0Xb為產生希望療效時體內藥量brrmXkkTkX00 若臨床治療希望該藥物達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度CssssFVCXssbFkVCkssr0 為了很快達到有效血藥濃度，需要給予速釋劑量Xi 緩控釋制劑的總劑量為速釋劑量與緩釋劑量之和。max0tkXXriTkXXTktkXXritotrrtot00max0二、緩、控釋