(完整版)奧貝膽酸合成工藝研究

1、奧貝膽酸合成工藝研究一 品種簡介：中文名稱：奧貝膽酸英文名：Obeticholic Acid商品名：OcalivaOHHHHOHOOH化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C26H44O4分子量：420.63CAS 登記號：459789-99-2研發(fā)公司：Intercept Pharmaceuticals上市時間：2016年 5月 27日藥物類別：1 類藥新分子實(shí)體，優(yōu)先審查適應(yīng)癥：原發(fā)性膽汁性肝硬化劑型規(guī)格：片劑5mg/10mg售價：$5776.00（ 5mg*30）產(chǎn)品簡述:OCALIVA 的活性成分是奧貝膽酸（obeticholic acid），奧貝膽酸是一種半合成的鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物X 受體（

2、FXR）的特異性激動劑，F(xiàn)XR 是表達(dá)于肝臟和小腸中的一種核受體，是膽汁酸、炎癥、纖維化、代謝通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。奧貝膽酸活化法尼醇X 受體，間接一直細(xì)胞色素7A1（ CYP7A1 ）的基因表達(dá)，CYP7A1 是膽酸生物合成限速酶。奧貝膽酸由Intercept 制藥公司研發(fā)成功，用于對舊標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。奧貝膽酸是一個新的分子實(shí)體，尚未經(jīng)批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥。Ocaliva旨在增加膽囊的膽汁，藥物在臨床研究評估涉及216 人，常見副作用包括皮膚瘙癢、疲勞、腹痛、喉嚨痛、眩暈和便秘。奧貝膽酸被授予孤兒產(chǎn)品開發(fā)辦公室授予的孤兒藥。OCALIVA 片劑以 5mg和

3、10mg的劑量用于口服給藥。片劑含奧貝膽酸為活性成分及以下非活性成分：微晶纖維素，羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂。 膜包衣是含有聚乙烯醇部分水解的二氧化鈦，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化鐵黃的Opadry II（黃色）。二、與同類藥物相比的特點(diǎn)和優(yōu)勢原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），也即原發(fā)性膽汁膽管炎，是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積型疾病?；颊咴缙谕ǔo癥狀，1/3 患者在幾年后出現(xiàn)乏力和皮膚瘙癢癥狀。通過血清堿性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常見的生化異常。PBC發(fā)病高峰為 40 到 60 歲，隨著時間的推移，PBC發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝代謝失調(diào)，最終死亡。PBC是一種罕見的疾?。?1000

4、00名居民患病率1.91 到 40.2），患者主要為女性（女比男10:1）。熊去氧膽酸（UDCA）是唯一獲批用于治療PBC的藥，于1997年在美國獲得批準(zhǔn)，熊去膽酸能促進(jìn)膽汁分泌，對抗疏水性膽酸所致的干細(xì)胞凋亡及壞死，是目前的治療PBC 標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)估計(jì)，高達(dá)40的UDCA 治療患者對UDCA具有次優(yōu)反應(yīng)。3期臨床試驗(yàn)針對熊去氧膽酸治療不充分或?qū)ζ洳荒褪艿幕颊摺?OCALIVA 的活性成分是奧貝膽酸（obeticholic acid），是鵝去氧膽酸（ CDCA）的半合成類似物。奧貝膽酸作用機(jī)制與UDCA 不一樣，是法尼酯衍生物 X 受體（一種調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的核受體）激動劑，親和力比CDCA 高約1

5、00 倍。三知識產(chǎn)權(quán)和國內(nèi)申報(bào)情況1.知識產(chǎn)權(quán)簡述：奧貝膽酸最早是由意大利佩魯賈大學(xué)的PELLICCIARI ROBERTO 發(fā)現(xiàn)并申請專利，于2002年提交的PCT國際申請（國際公開號WO02072598A1），并陸 續(xù)在歐美日等主要國家獲得授權(quán)?；衔飳＠形催M(jìn)入中國；工藝專利CN105102425A；晶型專利，WO2013192097報(bào)道了奧貝膽酸的晶型A、 C、D、 F、 G 和晶型 1（無定形），該P(yáng)CT專利指定國包括中國。申請的權(quán)利要求多達(dá)106項(xiàng)，申請保護(hù)奧貝膽酸晶型C、奧貝膽酸1 型 （由 C型結(jié)晶奧貝膽酸轉(zhuǎn)化而來）制備方法及奧貝膽酸相關(guān)雜質(zhì)。中國專利號類型申請日申請人法律狀態(tài)

6、CN101203526B化合物2006-05-19伊萊吉爾瑞公司授權(quán)CN104781272A晶型2013-06-17英特塞普特醫(yī)藥品公司實(shí)質(zhì)審查CN104853758A適應(yīng)癥2013-11-26英特塞普特醫(yī)藥品公司實(shí)質(zhì)審查CN105102425A制備方法2013-10-25英特塞普特醫(yī)藥品公司實(shí)質(zhì)審查CN102282127A衍生物2009-11-19英特塞普特醫(yī)藥品公司實(shí)質(zhì)審查2.國內(nèi)申報(bào)情況簡述：目前國內(nèi)還沒有上市銷售，Intercept制藥公司將奧貝膽酸在中日韓地區(qū)的銷售權(quán)授予日本住友制藥公司，而住友制藥尚未于中國申報(bào)奧貝膽酸，國內(nèi)也暫無其它企業(yè)申報(bào)。同類藥及所調(diào)研品種的市場情況奧貝膽酸最

7、主要的競品和替代品是熊去氧膽酸。血清抗線粒體抗體是診斷PBC的特異性指標(biāo)，熊去氧膽酸（UDCA）是惟一經(jīng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)的治療PBC 安全有效的藥物。熊去氧膽酸能夠促進(jìn)膽汁分泌，對抗疏水性膽酸所PBC 的致的肝細(xì)胞凋亡及壞死、及某些免疫調(diào)節(jié)作用，是目前國內(nèi)外推薦治療2015年我國熊去氧膽酸市場有8.5億左右，但95%的樣本醫(yī)院市場“霸占 ”，福克大藥廠市場占有率最大，2015年優(yōu)思弗在中國的銷售6.6億人民幣，見下圖。其它2015年熊去氧膽酸的樣本醫(yī)院市場格局2015年保肝降酶藥樣本醫(yī)院市場分布：我國 PBC 患者僅幾萬人，批的是二線用藥，輔助熊去氧膽酸或者在熊去氧NASH）的發(fā)病率有所增

8、加，影響糖尿病、胰/或高甘油三酯血癥的患者。這種情況可以潛伏數(shù)十年而沒有患者意識到這一點(diǎn)，肝臟極具彈性，因此能夠攜帶大量炎癥很長一段時間沒有出現(xiàn)具體癥狀。奧貝膽酸在PBC 方向并不誘人，市場大的是NASH 適應(yīng)癥，該適應(yīng)癥獲 FDA 突破性藥物資格。2015年，我國NASH 藥物的市場已達(dá)90億元，即便是未來5年的復(fù)合增長率降至5%， 2020年的市場規(guī)模也將達(dá)115億元。據(jù)日本住友制藥的NASH 二期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，奧貝膽酸40mg 以上的劑量才出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效并不像歐美那么好；根據(jù)FDA 說明書，奧貝膽酸在5mg的劑量下產(chǎn)生瘙癢反應(yīng)，NASH 劑量若加至40mg，瘙癢的嚴(yán)重程度還無從

9、得知；奧貝膽酸在PBC 三期臨床中，有3%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管事件，這種情況是否會隨著劑量的增加而放大有待NASH 臨床數(shù)據(jù)支持。總之，NASH 適應(yīng)癥要在2022年以后才會上市，屆時有可能有兩個競爭對手在OCALIVA 之前獲批，而且OCALIVA 的化合物專利也將到期，市場表現(xiàn)如何，一切都有望觀察。五、逆合成分析奧貝膽酸是一種半合成的6-乙基鵝去氧膽酸，基本結(jié)構(gòu)由一個型甾體母核和四個取代基構(gòu)成。主要有兩條合成路線：（1 ）由7-酮膽烷酸與鹵代烷發(fā)生取代反應(yīng)制得；（2） 7-酮膽烷酯先生成烯醇硅醚再與乙醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)制得。逆合成分析如圖所示。六、合成路線綜述藥物的合成路線1（參考文獻(xiàn)）

10、:- 5 -參考文獻(xiàn)：Steroids 2012,77,1335-1338J.Med.Chem.2002,45,3569-357220% 。路線中關(guān)鍵步驟（乙基化）的產(chǎn)率很低，使得總收率為路線2（參考文獻(xiàn)）:參考文獻(xiàn)：WO2006122977A2總收率為24.6%七、工藝路線評價路線一：文獻(xiàn)中，以7-酮鵝去氧膽酸為起始原料，經(jīng)過3-羥基保護(hù)，烷基化并酯化，羰基還原和酯水解，四步反應(yīng)合成奧貝膽酸。路線中的關(guān)鍵步驟（烷基化）的產(chǎn)率很低（12% ），使得總產(chǎn)率僅為3%并使用PPTS作為3-羥基的去保護(hù)試劑，避免后續(xù)的酯水解步驟，使這步收率提高到 37% ，總收率提高到20% 。此路線的優(yōu)點(diǎn)是步驟少，

11、但是每步反應(yīng)都需要色譜柱純化，使生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，此外，烷基化步驟使用的 HMPA已經(jīng)證實(shí)為致癌物質(zhì)。路線二：文獻(xiàn)中，以7-酮鵝去氧膽酸為起始原料，以次氯酸鈉選擇性氧化鵝去氧膽酸得到7-通鵝去氧膽酸（1），用芐溴與化合物1 形成芐基酯，在鈀碳?xì)浠呋磻?yīng)中可迅速脫去芐基，避免了水解步驟。再經(jīng)一步烯醇硅醚化化反應(yīng)得到化合物6，再經(jīng) Pd/C 加氫，硼氫化鈉還原，共7步反應(yīng)合成奧貝膽酸，總收率為24.6% 。雖然步驟多，但是不需要通過色譜柱對中間產(chǎn)物進(jìn)行純化，也避免了使用高毒性試劑HMPA，適合工業(yè)化生產(chǎn)。綜合考慮，選擇第二條路線并對其進(jìn)行優(yōu)化。八、合成技術(shù)路線機(jī)理分析擬采用路線：通過

12、對上述兩條路線的總結(jié)和分析，我們選擇路線二作為了奧貝膽酸的合成路 線，并進(jìn)行優(yōu)化。在第一步選擇性氧化鵝去氧膽酸中，將氧化劑次氯酸鈉換為了 NBS，以NBS作為氧化劑時，操作簡單，粗品收率在86.5% 以上，高于以次氯酸鈉為氧化劑的反應(yīng)。在第二步酯化反應(yīng)中，以K2CO3為催化劑時反應(yīng)效果更好，且后處理簡單。在最后的還原反應(yīng)中，先進(jìn)行氫化還原化合物7 再還原羰基，反應(yīng)收率更高。45九、小結(jié)奧貝膽酸（obeticholic acid）由Intercept公司研發(fā)，2016年 5月經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），國內(nèi)暫未上市。奧貝膽酸是一種半合成的鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生

13、物X 受體（FXR）的特異性激動劑。2015年 Evaluatepharma預(yù)測奧貝膽酸在2020年的銷售額為18億美元，湯森路透的預(yù)測達(dá)26億美元。2016年 5月 27日奧貝膽酸終不負(fù)眾望，作為PBC二線藥物的角色，獲得了FDA 的上市批準(zhǔn)。然而PBC 是一種罕見病，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為百萬分之二十，人們對奧貝膽酸的期待，是其在治療非酒精性脂肪性肝炎方面的優(yōu)秀表現(xiàn)。目前國內(nèi)還沒有上市銷售，Intercept制藥公司將奧貝膽酸在中日韓地區(qū)的銷售權(quán)授予日本住友制藥公司，而住友制藥尚未于中國申報(bào)奧貝膽酸，國內(nèi)也暫無其它企業(yè)申報(bào)。國內(nèi)已有同行著手于奧貝膽酸的合成，奧貝膽酸未來在NASH 適應(yīng)癥方

14、面的前景廣闊，但也有風(fēng)險(xiǎn)。本文欲以價格相對便宜的鵝去氧膽酸為起始原料，針對選定路線存在的問題進(jìn)行修改，經(jīng)6 步反應(yīng)合成奧貝膽酸。十、參考文獻(xiàn)1 Evaluate pharma， World Preview 2015, Outlook to 20202 湯森路透，2016年值得關(guān)注的藥物預(yù)測3 Intercept pharma， Intercept Pharmaceuticals Announces Results of Phase 2 Trial of OCAin NASH Patients in Japan， 2015.10.284FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS, , label.5CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLI