接受高致吐性化療患者的止吐治療策略2016

1、接受高致吐性化療患者的止吐治療策略 高致吐性化療的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2意美與其他藥物的相互作用4意美三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3化療致吐風險分級嘔吐發(fā)生率高致吐風險90%中致吐風險30%-90%低致吐風險10%-30%極低致吐風險90%）順鉑多柔比星60mg/m2AC方案表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2異環(huán)磷酰胺2g/m2 每次環(huán)磷酰胺1500mg/m2氮芥達卡巴嗪鏈脲霉素2013NCCN指南常見高度致吐化療(HEC)中CINV的發(fā)生率 癌癥類型癌癥類型/化療方案化療方案臨床試驗中報告的臨床試驗中報告的CINV比例比例% ，按級別，按級別級

2、別級別1級別級別2級別級別3級別級別4所有級別所有級別乳腺癌蒽環(huán)類蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (AC)1惡心惡心: 43嘔吐嘔吐: 21321675118242卵巢癌順鉑順鉑+紫杉醇紫杉醇2NV: 344017-91腹腔順鉑腹腔順鉑3NV: 8282肺癌順鉑順鉑+培美曲塞培美曲塞458226-NV: 86NV=惡心 和 嘔吐.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gyne

3、col Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-4405常見中度致吐化療(MEC )方案中CINV的發(fā)生率癌癥類型癌癥類型/化療方案化療方案臨床試驗中報告的臨床試驗中報告的CINV比例比例% ，按級別，按級別級別級別1級別級別2級別級別3級別級別4所有級別所有級別乳腺癌多西紫杉醇多西紫杉醇+環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (TC)1惡心惡心: 38嘔吐嘔吐: 913521115314卵巢癌卡鉑卡鉑+紫杉醇紫杉醇2NV: 331214-59肺癌卡鉑卡鉑+紫杉醇紫杉醇3NV: 24258259大腸癌

4、FOLFOX64惡心惡心: 39嘔吐嘔吐: 22251733006740FOLFIRI4惡心惡心: 29嘔吐嘔吐: 173023138027250NV=惡心和嘔吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亞葉酸+伊立替康。 .1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tour

5、nigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.6CINV的醫(yī)生預期與現(xiàn)實的醫(yī)生預期與現(xiàn)實7Grunberg SM, et al. Cancer. 2004 May 15; 100(10): 2261-2268. 高致吐性化療方案高致吐性化療方案中致吐性化療方案中致吐性化療方案8亞洲CINV的醫(yī)生預期與現(xiàn)實臺灣中度致吐方案（臺灣中度致吐方案（MEC）預期與現(xiàn)實）預期與現(xiàn)實8Liau CT, et al. Support Care Cancer. 2005 May;13(5):277-86.9目前高致吐性化療患者的遲發(fā)性CINV控制不佳思考：如何解決？

6、高致吐性化療的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2意美與其他藥物的相互作用4意美三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3不同化療藥物引起的嘔吐模式1. Reprinted from Martin M. Oncology. 1996;53(suppl 1):2631. Used with permission from S. Karger AG，Basel.11急性期延遲期致吐強度時間，天急性期延遲期 順鉑 環(huán)磷酰胺/卡鉑12CINV:各時間段不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與1081224120 順鉑給藥后時間（小時） 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003

7、;39(8):10741080.13P物質(zhì)與NK-1受體在CINV中的關(guān)鍵作用化療藥物通過中樞和外周兩條通路同時作用于嘔吐中樞，引起CINV：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1 受體，該通路與急性和遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.1. Kramer MS et al. Science. 1998;281:16401645. 2. Tattersall FD et al.

8、Neuropharmacology. 2000;39:652663. 3. Huskey S-EW et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:785791.4. Bergstrm M et al. Biol Psychiatry. 2004;55:10071012.阿瑞匹坦: 首個 NK1受體拮抗劑人NK1受體選擇性高親和力拮抗劑1在動物模型中顯示，通過中樞作用，可抑制例如順鉑等細胞毒性化療藥物引起的嘔吐2動物和人體的PET研究顯示阿瑞匹坦可穿透血-腦屏障，并占據(jù)大腦的NK1受體3,41. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psych

9、iatry. 2002;63（suppl 11）:1824.口服阿瑞匹坦125mg可結(jié)合NK-1受體90%以上受體阻滯率 %預計嘔吐發(fā)生阿瑞匹坦阿瑞匹坦+5-HT3 RA+ +5-HT3 RA+ 地塞米松地塞米松效果明顯優(yōu)于以往治療效果明顯優(yōu)于以往治療5 19785-天無嘔吐: 1998 無有效止吐藥 5-HT3 + 地塞米松 5-HT3 +地塞米松+ 阿瑞匹坦阿瑞匹坦 20081.Hesketh Support Care Cancer 2011, 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010, 3.Gralla ESMO 2009, 4.Warr J Clin O

10、ncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005 順鉑“AC” 化療0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20% 在以順鉑為基礎(chǔ)的化療和“AC” (蒽環(huán)類+ 環(huán)磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使總體止吐療效再提高 20%17國際權(quán)威指南一致推薦意美三聯(lián)止吐方案用于高致吐性化療National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2013:Antiemesis./clinical.asp.Ethan B,

11、et al.Antiemetics:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.Herrstedt J, Roila F. et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical Recommendations for prophylaxis.Annals of Oncology 20 (Supplement 4):iv156iv158,2009. 高致吐性化療的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體

12、拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2意美與其他藥物的相互作用4意美三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3阿瑞匹坦治療高致吐性化療引起惡心嘔吐的臨床研究研究目的： 評估阿瑞匹坦預防急性、延遲性化療引起的惡心嘔吐療效。研究方法： 一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，共有521例順鉑化療患者接受止吐治療，隨機分入阿瑞匹坦三聯(lián)方案組和標準治療組。嘔吐發(fā)作頻率、惡心程度、生活質(zhì)量通過功能性生活指數(shù)(FLIE)問卷評估。研究終點： 主要終點為化療后1-5天的完全有效率（無嘔吐且未予以挽救性治療）。耐受性通過記錄不良事件發(fā)生率評估。完全有效率：無嘔吐且未予以挽救性止吐治療。Hesketh PJ,et al.The oral

13、 neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.給藥方法Hesketh

14、 PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:

15、4112-9.阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案 (n=260)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司瓊氫氯化物昂丹司瓊氫氯化物 32 mg IV地塞米松地塞米松12 mg PO地塞米松地塞米松 8 mg PO qd陽性對照陽性對照 (n=260)安慰劑安慰劑昂丹司瓊氫氯化物昂丹司瓊氫氯化物32 mg IV地塞米松地塞米松 20 mg PO地塞米松地塞米松 8 mg PO bid第第1天天第第2天天第第3天天第第4天天阿瑞匹坦三聯(lián)方案組的完全有效率顯著高于標準治療組Hesketh PJ,et al.The oral neurokinin-1 antagonis

16、t aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin-the Aprepitant Protocol 052 Study Group.J Clin Oncol.2003 Nov 15;21（22）:4112-9.完全有效率(%)P0.001P0.001P 1）（ 1） 高致吐性化

17、療的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2意美與其他藥物的相互作用4意美三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3阿瑞匹坦對部分化療藥物的影響阿瑞匹坦說明書Aapro MS,et al.Aprepitant: drug-drug interactions in perspective.Ann Oncol.2010 Dec;21(12):2316-23.藥物藥代動力學影響或劑量調(diào)整依托泊苷無需劑量調(diào)整長春瑞濱無需劑量調(diào)整多西紫杉醇無需劑量調(diào)整紫杉醇無需劑量調(diào)整環(huán)磷酰胺對不良事件無影響；無需劑量調(diào)整異環(huán)磷酰胺可能升高腦病發(fā)生風險，但未證實與阿瑞匹坦相關(guān)阿瑞匹坦對部分止吐藥物的影響阿瑞匹坦說

18、明書Aapro MS,et al.Aprepitant: drug-drug interactions in perspective.Ann Oncol.2010 Dec;21(12):2316-23.藥物藥代動力學影響或劑量調(diào)整昂丹司瓊對藥代動力學影響無臨床意義格拉司瓊對藥代動力學影響無臨床意義羥基多拉司瓊對藥代動力學影響無臨床意義帕洛諾司瓊對藥代動力學無影響地塞米松口服劑量減少50%阿瑞匹坦對其他藥物的影響阿瑞匹坦說明書藥物藥代動力學影響或劑量調(diào)整藥物藥代動力學影響或劑量調(diào)整華法林需監(jiān)測2周凝血酶原時間（INR）甲苯磺丁脲血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）降低激素類口服避孕藥有效性下降，應使用備選避孕方法