技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件的編制與工藝驗(yàn)證

1、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件的編制與工藝驗(yàn)證一、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的重要性1.GMP文件的分類通常為技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)、記錄。2.從某種角度講，管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)是技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)得以貫徹實(shí)施的保證。3.實(shí)施GMP的目的在于最大限度地減少差錯(cuò)、污染、混淆，達(dá)到零缺陷目標(biāo)，確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)），以這個(gè)意義上講技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品生產(chǎn)是至關(guān)重要的。4.技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)先行我國推行標(biāo)準(zhǔn)化法時(shí)曾提出了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)先行的觀點(diǎn)。 由此說來技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是十分重要的。二、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1.技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 工藝規(guī)程 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)規(guī)程2.工藝規(guī)程幾乎包含質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全部內(nèi)容（原料、輔料、中間體、包材、成品）。3.工藝規(guī)程是技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中最為重要的文件。三、

2、關(guān)于工藝規(guī)程1工藝規(guī)程是產(chǎn)品生產(chǎn)管理的主要文件 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998版）第八章第六十二條：“ 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要有1生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”。三、關(guān)于工藝規(guī)程2工藝規(guī)程是基準(zhǔn)性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件 工藝規(guī)程是經(jīng)過驗(yàn)證，對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、包裝、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制進(jìn)行全面描述的基準(zhǔn)性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件。 工藝規(guī)程是編制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批記錄、生產(chǎn)指令、包裝指令的重要依據(jù)。 在文件編制的實(shí)際過程中，我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由于沒有充分認(rèn)識(shí)工藝規(guī)程的“ 基準(zhǔn)性”問題，沒有下功夫編制好這一文件，而導(dǎo)致SOP、批記錄等一系列生產(chǎn)管理的重要文件編制不理想，質(zhì)量管理文件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編制不規(guī)范，當(dāng)然也直接影響

3、檢驗(yàn)規(guī)程的編制。四、工藝規(guī)程與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證1.驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實(shí)現(xiàn)對(duì)GMP的承諾。2.工藝驗(yàn)證模擬性生產(chǎn)及試生產(chǎn)性驗(yàn)證的主要目標(biāo)是驗(yàn)證與生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程的適用性和可靠性。具體地說就是要驗(yàn)證產(chǎn)品工藝規(guī)程和各工序崗位SOP的適用性、有效性，證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性，證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。設(shè)計(jì)/立標(biāo)再驗(yàn)證驗(yàn)證監(jiān)控定標(biāo)生產(chǎn)質(zhì)量四、工藝規(guī)程與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證3. 實(shí)施GMP的六步循環(huán)：設(shè)計(jì)/立標(biāo)、驗(yàn)證、定標(biāo)、生產(chǎn)、監(jiān)控、再驗(yàn)證。如圖：四、工藝規(guī)程與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證我們用這個(gè)循環(huán)模式來狹義地說明工藝規(guī)程與工藝驗(yàn)證關(guān)系。簡而言之，工藝規(guī)程編制是

4、設(shè)計(jì)/立標(biāo)的過程，是在中試優(yōu)化工藝基礎(chǔ)上編制，工藝驗(yàn)證則是驗(yàn)證過程，通過驗(yàn)證對(duì)工藝規(guī)程修訂完善確認(rèn)是定標(biāo)的階段。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制1文件的編制程序 1.1 首先由本企業(yè)負(fù)責(zé)中試工作的研發(fā)部門組織起草產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程，作為初稿。 1.2 由生產(chǎn)管理部門召開生產(chǎn)、質(zhì)量、設(shè)備、供應(yīng)有關(guān)專業(yè)技術(shù)人員對(duì)工藝規(guī)程的初稿進(jìn)行初審，同時(shí)對(duì)文件統(tǒng)一格式、專業(yè)術(shù)語、符號(hào)、計(jì)量單位，經(jīng)總工程師修訂后確定初審稿。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制1.3 修訂后的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程，特別是每個(gè)工藝過程和工藝技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，必須經(jīng)過驗(yàn)證，在驗(yàn)證過程中進(jìn)行確認(rèn)，發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)修訂，不斷完善。1.4 通過驗(yàn)證，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到了設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，

5、起草人再根據(jù)驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)的問題，進(jìn)行再修訂定稿，確定實(shí)施日期。注明起草人、審核人簽字，日期。1.5 由起草人填寫產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程編制審批表，報(bào)公司總工程師批準(zhǔn)后，下發(fā)實(shí)施，檔案室留一份作備份。起草初稿確定初稿實(shí)施修訂與確定驗(yàn)證初稿五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制 1.6 編制流程：五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2編制內(nèi)容，首先應(yīng)闡明編制的依據(jù) 2.1 產(chǎn)品概述：包含藥品名稱、漢語拼音、劑型、性狀、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏、包裝、有效期、批準(zhǔn)文號(hào)。（與批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致）五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2編制內(nèi)容 首先應(yīng)闡明編制的依據(jù) 2.2 處方：處方來源、歷史沿革和標(biāo)準(zhǔn)處方。n 處方來源：為國家標(biāo)準(zhǔn)或新藥標(biāo)準(zhǔn)

6、。n 歷史沿革：為產(chǎn)品注冊(cè)的歷史過程。n 標(biāo)準(zhǔn)處方：為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的處方，同時(shí)還應(yīng)注明處方量、輔料名稱及用量和制成量。 2.3 制法：為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的制法。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.4 生產(chǎn)工藝流程：以工藝流程圖表示，劃出每個(gè)工藝過程的方框圖，標(biāo)明主要工藝參數(shù)、潔凈級(jí)別、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)。2.5 原藥材的整理炮制：按原藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中炮制項(xiàng)敘述。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.6 操作過程及工藝條件n 按工序及工藝流程圖敘述工藝過程，要求參數(shù)準(zhǔn)確，術(shù)語科學(xué)、規(guī)范、明確、精煉、詳細(xì)說明有關(guān)單元操作的方法。n 詳細(xì)敘述工藝條件，特別是品種特性參數(shù)及條件。n 合理制定各工序物料平衡范圍及計(jì)算公式。n 合理確定生產(chǎn)

7、批量。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.7 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為國家標(biāo)準(zhǔn)或新藥標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注明儲(chǔ)存期及微生物限度(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn))。2.8 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為國家標(biāo)準(zhǔn)或新藥標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明儲(chǔ)存期及微生物限度。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.9 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)n 文字及圖案按產(chǎn)品注冊(cè)內(nèi)容敘述。n 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)企業(yè)檢驗(yàn)?zāi)芰Υ_定。n 內(nèi)包材料應(yīng)注明儲(chǔ)存期及微生物限度。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.10 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：以過程檢驗(yàn)控制為原則，合理確定中間產(chǎn)品的項(xiàng)目及檢驗(yàn)內(nèi)容。2.11 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為國家標(biāo)準(zhǔn)或新藥標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及有效期。2.12 質(zhì)量監(jiān)控：根據(jù)工藝過程及影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)置

8、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)，并制定監(jiān)控頻次及監(jiān)控方法和標(biāo)準(zhǔn)。2.13 物料消耗定額：應(yīng)根據(jù)處方提出合理計(jì)算消耗定額，包括原輔料及包裝材料消耗定額。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.14 設(shè)備n 設(shè)備覽表：列出主要工藝設(shè)備的名稱、型號(hào)、生產(chǎn)能力及生產(chǎn)廠家。n 設(shè)備的使用：應(yīng)注明各主要工藝設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.15 技術(shù)安全與勞動(dòng)保護(hù)：應(yīng)指明生產(chǎn)過程中有毒有害的崗位及工藝過程，有毒有害崗位的安全保護(hù)及勞保措施，一般崗位的安全操作要求和注意事項(xiàng)。2.16 衛(wèi)生：包括工藝衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生，指明執(zhí)行的清潔規(guī)程。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.17 勞動(dòng)組織、崗位定員與生產(chǎn)周期n 根據(jù)制作產(chǎn)品生產(chǎn)

9、工藝，分別設(shè)置不同的生產(chǎn)工序。各工序的崗位定員，應(yīng)與班產(chǎn)量、設(shè)備生產(chǎn)能力及操作要求相匹配，同時(shí)還應(yīng)綜合考慮到操作面積大小、潔凈環(huán)境要求等因素。n 產(chǎn)品的生產(chǎn)周期應(yīng)將產(chǎn)品的檢驗(yàn)周期計(jì)算在內(nèi)。五、工藝規(guī)程的內(nèi)容與編制2.18 技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)計(jì)算成品率 = 合格品數(shù)/理論產(chǎn)量100%損耗率 = （理論產(chǎn)量-合格品數(shù)-不合格品數(shù)-尾料量）/理論產(chǎn)量100%2.19 附錄生產(chǎn)中使用的單位換算及理化常數(shù)。六、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證內(nèi)容與編制1驗(yàn)證方案的定義： 指為實(shí)施驗(yàn)證而制定的一套包括待驗(yàn)證科目（系統(tǒng)、設(shè)備或工藝）、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。 按照上述定義，產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案就應(yīng)是

10、一份包含驗(yàn)證所有相關(guān)內(nèi)容的完整文件。六、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證內(nèi)容與編制2工藝驗(yàn)證要點(diǎn) 2.1 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 2.2 收率與物料消耗的穩(wěn)定性 2.3 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的確認(rèn)六、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證內(nèi)容與編制3工藝驗(yàn)證方案的編制 一般由驗(yàn)證小組組長起草，并組織有關(guān)職能部門會(huì)審，驗(yàn)證小組會(huì)簽，最后由分管的總經(jīng)理批準(zhǔn)。 3.1驗(yàn)證內(nèi)容 (1)封面 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱 驗(yàn)證方案編定人 編定日期 驗(yàn)證小組分工及會(huì)簽 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)日期六、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證內(nèi)容與編制(2)正文內(nèi)容 簡介：對(duì)待驗(yàn)證的對(duì)象進(jìn)行描述。 目的：闡述工藝驗(yàn)證要達(dá)到的要求， 如：工藝參數(shù)應(yīng)具可控性與重現(xiàn)性 收率與物料消耗應(yīng)穩(wěn)定在一定范圍 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量應(yīng)符合規(guī)定等 范圍： 部門及人員職責(zé) 驗(yàn)證程序 工藝流程及說明 驗(yàn)證必備條件的說明