多吉美治療肝癌和腎癌

1、多吉美（索拉非尼）治療原發(fā)多吉美（索拉非尼）治療原發(fā)性肝細胞肝癌的研究進展性肝細胞肝癌的研究進展l 肝癌的流行病學(xué)：肝癌的流行病學(xué)：原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌(PHC)(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤。是臨床上常見的惡性腫瘤。目前，全球發(fā)病率呈上升趨勢，占居惡性腫瘤的第目前，全球發(fā)病率呈上升趨勢，占居惡性腫瘤的第5 5位，每年位，每年近近5050萬新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和萬新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和我國。我國。l PHCPHC中的中的90%90%為肝細胞性肝癌為肝細胞性肝癌(HCC)(HCC)?；颊叩闹形荒挲g?；颊叩闹形荒挲g40406060歲歲, ,男：女男

2、：女=4=4：1 1。多吉美多吉美: HCC研究背景研究背景多吉美多吉美: HCC研究背景研究背景l(fā) 肝癌的臨床特點：肝癌的臨床特點：由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ)，進展迅速，因此早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時變基礎(chǔ)，進展迅速，因此早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)達到中晚期，僅已經(jīng)達到中晚期，僅10%-15%10%-15%具有根治性手術(shù)的機會。不能手術(shù)具有根治性手術(shù)的機會。不能手術(shù)的晚期的晚期HCCHCC預(yù)后很差預(yù)后很差, ,自癥狀發(fā)作后單純支持治療的自癥狀發(fā)作后單純支持治療的MSTMST僅僅3 34 4個個月左右。月左右。多吉美多吉美

3、: HCC研究背景研究背景l(fā) 對于不能手術(shù)的晚期對于不能手術(shù)的晚期HCC，藥物治療是其主要治療方式。然而，藥物治療是其主要治療方式。然而，迄今系統(tǒng)化療仍然沒有高效的化療藥物或方案，單藥的客觀緩迄今系統(tǒng)化療仍然沒有高效的化療藥物或方案，單藥的客觀緩解率大多解率大多10%10%，僅有姑息效果，且缺乏相關(guān)的大規(guī)模，僅有姑息效果，且缺乏相關(guān)的大規(guī)模期臨期臨床試驗的數(shù)據(jù)以供參考。床試驗的數(shù)據(jù)以供參考。l 阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物，但是阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物，但是客觀緩解率客觀緩解率僅為僅為10%10%15%15%，且不能延長患者生存期。，且不能延長患者生存期。l 可是，原發(fā)性肝癌是高血

4、供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明可是，原發(fā)性肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGFVEGF在肝在肝癌的進展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。癌的進展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。多吉美多吉美: HCC研究背景研究背景l(fā) 多吉美的作用機制與肝癌：多吉美的作用機制與肝癌： 實驗研究發(fā)現(xiàn)實驗研究發(fā)現(xiàn)RafRaf/MEK/ERK /MEK/ERK 信號傳導(dǎo)通路在肝癌細胞的生存信號傳導(dǎo)通路在肝癌細胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用；和增殖中發(fā)揮了重要的作用； 腫瘤腫瘤ERKERK在在93%93%的原發(fā)性肝癌患者和的原發(fā)性肝癌患者和53%53%的肝硬化患者中呈激的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過表達；活狀態(tài)和過表達； 多

5、吉美在多吉美在RafRaf激酶水平抑制激酶水平抑制RafRaf/MEK/ERK/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時抑制抑制VEGFR VEGFR 和和 PDGFR,PDGFR,可以雙通路抑制腫瘤細胞新生血管的可以雙通路抑制腫瘤細胞新生血管的生成。生成。多吉美（索拉非尼）治療多吉美（索拉非尼）治療日本日本HCCHCC的的期臨床研究期臨床研究HCC I期臨床研究：研究目的與入選標準期臨床研究：研究目的與入選標準 主要目的主要目的 索拉非尼在索拉非尼在HCCHCC患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)；患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)； 次要目的次要目的 索拉非尼在索拉非尼在HCCHCC患者體內(nèi)的安全性與耐受性。

6、患者體內(nèi)的安全性與耐受性。u研究人群研究人群u不能切除和標準治療無法治愈；不能切除和標準治療無法治愈；u既往未接受系統(tǒng)化療；既往未接受系統(tǒng)化療；uChild-PughChild-Pugh分級為分級為A A或或B B級；級；u年齡年齡1818歲歲uECOG ECOG 體力狀態(tài)評分為體力狀態(tài)評分為 0 0或或1 1；u預(yù)期壽命預(yù)期壽命 12 12周；周；u造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。HCC I期藥代動力學(xué)研究期藥代動力學(xué)研究多吉美多吉美400mg Bid非非HCC vs HCC ,非日本人非日本人 vs 日本人日本人無顯著種族間差異或無顯著肝功能差異無顯著種族間

7、差異或無顯著肝功能差異02468101214161820谷濃度谷濃度,ss(mg/L)晚期實體瘤患者晚期實體瘤患者HCC 患者患者(Child- Pugh A)HCC 患者患者(Child- Pugh B)非日本晚期實體瘤患者非日本晚期實體瘤患者非日本非日本HCC患者患者(Child-Pugh A)非日本非日本HCC患者患者(Child-Pugh B)日本晚期實體瘤患者日本晚期實體瘤患者日本日本HCC患者患者(Child-Pugh A)日本日本HCC患者患者(Child-Pugh B)HCC I期臨床研究期臨床研究: 藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)脂肪酶脂肪酶 (%)7(53.8%)9(64.3%)

8、12(92.3%)11(78.6%)淀粉酶淀粉酶 (%)2(15.4%)1(7.1%)8(61.5%)6(42.9%)皮疹皮疹/脫皮脫皮 (%)0(0.0%)1(7.1%)5(38.5%)6(42.9%)手足皮膚反應(yīng)手足皮膚反應(yīng) (%)0(0.0%)1(7.1%)4(30.8%)5(35.7%)腹瀉腹瀉 (%)0(0.0%)0(0.0%)3(23.1%)3(21.4%)體重減輕體重減輕 (%)0(0.0%)0(0.0%)3(23.1%)3(21.4%)高血壓高血壓 (%)1(7.7%)2(14.3%)1(7.7%)3(21.4%)淋巴細胞減少癥淋巴細胞減少癥 (%)0(0.0%)1(7.1%)

9、2(15.4%)4(28.6%) 3/4級級所有級別所有級別Child-Pugh AChild-Pugh BChild-Pugh AChild-Pugh BHCC I期臨床研究期臨床研究:療效數(shù)據(jù)療效數(shù)據(jù)ScreeningCycle 1治療治療 HCC的療效的療效: SDs and 1 PR (RECIST評價：腫瘤縮小評價：腫瘤縮小54% )HCC I期臨床研究期臨床研究:有效治療有效治療HCC的證據(jù)的證據(jù)ScreeningCycle 1HCC I期臨床研究期臨床研究: 結(jié)論結(jié)論 種族間無顯著藥代動力學(xué)差異；種族間無顯著藥代動力學(xué)差異； Child Pugh A 級和級和 B級間無顯著藥代動

10、力學(xué)差異；級間無顯著藥代動力學(xué)差異； 200 mg bid 和和400 mg bid 在在HCC患者體內(nèi)耐受性均良好；患者體內(nèi)耐受性均良好； 臨床療效的證據(jù)臨床療效的證據(jù)(SDs, 1例經(jīng)證實為例經(jīng)證實為PR)。推薦：多吉美治療日本推薦：多吉美治療日本HCC患者的患者的/臨床研究臨床研究 的劑量為的劑量為400mg po Bid .多吉美（索拉非尼）治療多吉美（索拉非尼）治療HCCHCC的的期臨床研究期臨床研究 Abou-alfaAbou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300 GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300HCCH

11、CC期臨床試驗：期臨床試驗：設(shè)計與目的設(shè)計與目的l 設(shè)計：設(shè)計： 國際、多中心、非對照的國際、多中心、非對照的期期臨床試驗；臨床試驗； 參加的中心來自保加利亞參加的中心來自保加利亞, 法國法國, , 意大利意大利, , 以色列和美國以色列和美國l 目的：目的： 評估評估SorafenibSorafenib治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、 藥代動力學(xué)（藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（和藥效動力學(xué)（PD）。）。HCCHCC期臨床試驗：期臨床試驗：入組標準入組標準l 入組標準：入組標準： 不能手術(shù)的不能手術(shù)的 HCC患者患者,沒有進行過系統(tǒng)化療；沒有進

12、行過系統(tǒng)化療； ECOG評分為評分為0或或1級；級； Child-Pugh肝功能分級：肝功能分級：A級或級或B級；級； 血清學(xué)檢查顯示存在血清學(xué)檢查顯示存在HBV或或HCV感染，或甲胎蛋白濃度異常。感染，或甲胎蛋白濃度異常。HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗 ：病例情況：病例情況 2002 2002 年年8 8月至月至20032003年年6 6月月, ,共入組共入組147147例，例，137137例可以評價；例可以評價； 其中，男性其中，男性9797例（例（71%71%），女性），女性4040例（例（29%29%）；年齡）；年齡28288686歲歲 ( (平均平均6969歲歲) )； 肝功能分級

13、肝功能分級Child-PughChild-Pugh A 98 A 98例（例（72%72%）, ,Child-PughChild-Pugh B 38 B 38例例（28%28%），不明），不明1 1例（例（1%1%）；）； 肝炎病史：肝炎病史：Hepatitis B Hepatitis B 有有2323例（例（17 %17 %），），Hepatitis C Hepatitis C 有有6666例（例（48%48%）；）； TNM TNM 分期：分期：II II 期期 4 4例（例（3 %3 %），），IIIA/IIIBIIIA/IIIB期期 42 42 例（例（31%31%），），IV IV

14、期期9191例（例（66 %66 %）；）； AFP AFP 陽性陽性104104例（例（76 %76 %），陰性），陰性 33 33例（例（ 24 % 24 %）。）。HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗 ：治療：治療 接受：接受： SorafenibSorafenib 400mg 400mg popo Bid Bid 4 weeks 4 weeks 為為1 1個周期個周期, , 根據(jù)根據(jù)WHOWHO標準，每標準，每2 2個周期進行評價個周期進行評價; ; 同時，測定血漿同時，測定血漿SorafenibSorafenib水平，部分病例還采用免疫組化法水平，部分病例還采用免疫組化法檢測檢測pERK

15、pERK和血細胞和血細胞RNARNA表達法進行雙標記分析；表達法進行雙標記分析； 平均服藥時期為平均服藥時期為3.43.4個月個月(0 (0 7.47.4個月個月), ), 平均周期為平均周期為4 4個個(1(19 9個個),72% ),72% 的病例的病例(92/128)(92/128)接受接受6 6個個周期；周期； 132132例中斷服藥例中斷服藥, 79, 79例是因為疾病進展，例是因為疾病進展，2727例是因為藥物不良例是因為藥物不良反應(yīng)，反應(yīng)，1111例因為死亡；有例因為死亡；有1212例直到例直到20042004年年5 5月月1616日仍然服藥。日仍然服藥。HCCHCC期臨床試驗期

16、臨床試驗: :有效性數(shù)據(jù)有效性數(shù)據(jù)按按WHOWHO標準的疾病反應(yīng)率標準的疾病反應(yīng)率 ( (研究者評價研究者評價) )：部分緩解部分緩解(50%, PR): 8(5.8%)(50%, PR): 8(5.8%)少部分緩解少部分緩解 (25 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)to 50%, MR): 6(4.4%)疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定(SD, 16weeks): 50(36.5%)(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率疾病控制率 ( (PR+MR+SD): 46.2%PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指標：其他有效性指標：疾病進展時間疾病進展時間( (TTP)T

17、TP)： 4.2 4.2月月中位總生存期中位總生存期( (mOSmOS) )： 9.2 9.2月月 既往文獻表明既往文獻表明HCC患者的患者的mOS 僅為僅為90 天。天。HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :有效性數(shù)據(jù)有效性數(shù)據(jù)HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :有效性數(shù)據(jù)有效性數(shù)據(jù)HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :有效性數(shù)據(jù)有效性數(shù)據(jù)按照按照WHOWHO標準標準( (獨立評價獨立評價) )： 部分緩解部分緩解 ( 50%, PR): 3 (2.2%) 少部分緩解少部分緩解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%) 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 (SD, 16weeks): 46 (33.

18、6%) 疾病進展疾病進展 (PD): 48 (35.0%) 不能評價不能評價 32 (23.4%) 疾病控制率疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指標其他有效性指標( (獨立評價獨立評價) )： 疾病進展時間疾病進展時間(TTP)： 5.5 月月HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :中央壞死中央壞死 盡管許多病例的腫瘤的體積增大，可是盡管許多病例的腫瘤的體積增大，可是CTCT掃描顯示腫瘤中央壞掃描顯示腫瘤中央壞死（死（Tumor Necrosis, Tumor Necrosis, TNTN）；）； 對于對于1111例病人，嚴格觀察評價了腫瘤的中央壞死情況，發(fā)現(xiàn)腫例病人，嚴格

19、觀察評價了腫瘤的中央壞死情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積增大是因為腫瘤中央壞死區(qū)擴大?；€時，瘤的體積增大是因為腫瘤中央壞死區(qū)擴大。基線時，meanmean TN TN 為為9.8%(0.4%9.8%(0.4%33.5%),33.5%),腫瘤的直徑是腫瘤的直徑是6.4cm(2.56.4cm(2.514.2 cm),14.2 cm),面面積是積是28.9 cm28.9 cm2 2 (5.3 (5.391.3 cm91.3 cm2 2). ). 隨訪，隨訪，meanmean TN TN 變?yōu)樽優(yōu)?7%(0.7%27%(0.7%75%),75%),腫瘤的直徑是腫瘤的直徑是7.2cm(1.77.2cm(1.716

20、.0 cm),16.0 cm),面積是面積是36.9cm36.9cm2 2(2.1(2.1162.5 cm162.5 cm2 2 ). ).HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :中央壞死中央壞死HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :中央壞死中央壞死 HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :安全性數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)與藥物最相關(guān)的不良事件是胃腸道反應(yīng)與藥物最相關(guān)的不良事件是胃腸道反應(yīng) (63%), (63%), 皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) (47%) (47%) 和全身反應(yīng)和全身反應(yīng) ( (疲乏疲乏29.9%)29.9%)；3 3度不良反應(yīng)有度不良反應(yīng)有疲乏疲乏 (9.5%), (9.5%), 腹瀉腹瀉 (8.0

21、%), (8.0%), 手足綜合癥手足綜合癥 (5.1%) (5.1%)。137 137 例患者中，有例患者中，有6767例死亡：例死亡：l與研究藥與研究藥Sorafenib無關(guān)；無關(guān)；l主要因為疾病進展或肝功能衰竭；主要因為疾病進展或肝功能衰竭；l60天死亡率為天死亡率為10%；13/14例死于疾病進展，有例死于疾病進展，有1例死于內(nèi)臟例死于內(nèi)臟出血。出血。 HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :安全性數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)050100150200250300350至疾病進展時間（天）0-1+2-4+疾病無進展患者比率（%）100806040200期臨床試驗中肝細胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)期臨床試驗中肝細胞

22、癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n = 33)(n = 33)HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗：pERKpERK與療效與療效更高的基線更高的基線pERK水平與水平與 Sorafenib治療組更佳的反應(yīng)治療組更佳的反應(yīng)有關(guān)，如有關(guān)，如TTP更長更長P = 0.00034HCCHCC期臨床試驗：期臨床試驗：C-PC-P分級與藥動學(xué)分級與藥動學(xué)HCCHCC期臨床試驗：期臨床試驗：C-PC-P分級與血藥濃度分級與血藥濃度HCCHCC期臨床試驗期臨床試驗: :研究研究結(jié)論結(jié)論 索拉非尼在晚期索拉非尼在晚期HCCHCC患者的治療中顯示了抗腫瘤活性；患者的治療中顯示了抗腫瘤活性； 索拉非尼具有良好的安全性，劑量限制性毒性

23、反應(yīng)相對少見，無藥物相索拉非尼具有良好的安全性，劑量限制性毒性反應(yīng)相對少見，無藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生；關(guān)死亡事件發(fā)生； 對于腫瘤壞死作為一項可能的臨床顯著的終點事件，有待進一步研究；對于腫瘤壞死作為一項可能的臨床顯著的終點事件，有待進一步研究； TTPTTP評價、腫瘤細胞基線評價、腫瘤細胞基線pERKpERK水平與患者治療反應(yīng)之間呈顯著相關(guān)性；水平與患者治療反應(yīng)之間呈顯著相關(guān)性； 基因表達譜數(shù)據(jù)，可以用于進一步評價的基因表達譜數(shù)據(jù)，可以用于進一步評價的期臨床試驗中；期臨床試驗中； 這些數(shù)據(jù)為進一步評價索拉非尼治療晚期這些數(shù)據(jù)為進一步評價索拉非尼治療晚期HCCHCC的隨機的隨機期臨床試驗提供支期臨

24、床試驗提供支持。持。Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004多吉美（索拉非尼多吉美（索拉非尼）在在中國的研究現(xiàn)狀中國的研究現(xiàn)狀索拉非尼在中國：研究現(xiàn)狀索拉非尼在中國：研究現(xiàn)狀 原發(fā)性肝細胞肝癌：原發(fā)性肝細胞肝癌： SorafenibSorafenib治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細胞癌治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細胞癌 的隨機雙盲對照研究（的隨機雙盲對照研究（2005.2005.8-8-） 腎細胞癌：腎細胞癌： 11559 11559試驗（試驗（2005.12-2006.5)2005.12-2006.5) IITIIT（由

25、研究者發(fā)起的研究）由研究者發(fā)起的研究）: : SorafenibSorafenib治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的非對照臨床治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的非對照臨床 研究研究 （2006.4-2006.4-）索拉非尼治療晚期索拉非尼治療晚期HCC的隨機雙盲、安慰劑的隨機雙盲、安慰劑對照的全球?qū)φ盏娜蚱谂R床研究期臨床研究 (1:1) (1:1) 隨機分組比例隨機分組比例多吉美多吉美安慰劑安慰劑400 mg b.i.d. 連續(xù)給藥連續(xù)給藥主要終點：主要終點：總體生存期 (OS)(提高提高40%)或至癥狀進展的時間(TTSP)(延長延長30%) 次級終點：次級終點： 至疾病進展時間 (TTP)(延長延長67%)總體疾病

26、控制率生活質(zhì)量 (QoL)資料安全監(jiān)測委員會會議負責(zé)檢查數(shù)據(jù)，并對計劃的分析提出建議n 560 晚期HCC患者n Child Pugh A級n ECOG 評分: 0,1,2索拉非尼：亞太地區(qū)研究概述索拉非尼：亞太地區(qū)研究概述患者例數(shù)患者例數(shù)研究中心研究中心中國大陸中國大陸: 15個中心個中心臺灣地區(qū)臺灣地區(qū): 5 個中心個中心韓國韓國: 5 個中心個中心 隨機化總例數(shù) 索拉非尼組 安慰劑組安慰劑組 總例數(shù)總例數(shù) 222 148 74 中國大陸中國大陸 150 100 50 臺灣地區(qū)臺灣地區(qū) 42 28 14 韓國韓國 30 20 10 終點終點安全性 (描述的)；中國大陸&臺灣患者的P

27、K分布 (積極治療組最少12例受試者)；追蹤OS至出現(xiàn)165 例事件(描述的) 為止。HCC program - overviewSingle AgentCombination DoxorubicinUncontr Ph II 10874 - MRRPhase I Japan 10875Pivotal Phase III 100554 FPFV 8 Mar LPLV TTP Feb, 28 2006Ph I (HCC) 10916 - iMRRSupport Ph IIb 11546 - FPFV 13 Apr LPLV TTP Dec, 30, 200620062005 2004 20032

28、007Ph II post-TACE HCC Japan 11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849 Phase IIIFPFV Sep 2005Adjuvant Ph IIIGlobal- Japan2008索拉非尼索拉非尼: 治療治療 HCC的的期臨床研究期臨床研究 TACE術(shù)后術(shù)后HCC患者隨機分為兩組（日本）患者隨機分為兩組（日本） TACE207 例患者例患者*預(yù)期事件預(yù)期事件 : 318例例 失訪率失訪率: 10%主要主要終點終點TTP (50% 緩解緩解)次要終點次要終點存活率存活率BAY 43-9006207 例患者例患者*安慰劑安慰

29、劑按下列標準對患者分層：按下列標準對患者分層：TACE對腫瘤的療效對腫瘤的療效: CR or 非非-CRECOG評分評分: 0 or 1# of TACE: 1 or 2腫瘤評價腫瘤評價= 25% 縮小縮小/壞死壞死 接受過接受過TACE隨隨機機分分組組多吉美多吉美治療晚期腎細胞癌的治療晚期腎細胞癌的非對照臨床研究非對照臨床研究（Investigator Initiated Trial, IIT ) 中期分析中期分析研究背景研究背景 ：腎癌概況腎癌概況 腎癌占所有腫瘤發(fā)病的腎癌占所有腫瘤發(fā)病的 2% 2%3%, 3%, 占癌癥死亡的占癌癥死亡的2%2%； 腎癌的病理類型：透明細胞癌占腎癌的病理

30、類型：透明細胞癌占75%75%80%80%，乳頭狀細胞癌占乳頭狀細胞癌占15%15%，其它類型少見；其它類型少見； 約約40%40%60%60%腎癌病人在病程中因疾病進展需要接受全身系統(tǒng)治療；腎癌病人在病程中因疾病進展需要接受全身系統(tǒng)治療； 轉(zhuǎn)移性腎癌的轉(zhuǎn)移性腎癌的5 5年生存率僅年生存率僅5%5%。研究背景研究背景 ：晚期腎癌的傳統(tǒng)治療：晚期腎癌的傳統(tǒng)治療 晚期腎細胞癌一線治療的療效晚期腎細胞癌一線治療的療效 - - 化化、放療放療: :高度抗拒高度抗拒 - IFN: ORR:8%- IFN: ORR:8%10% OS:8.510% OS:8.513mon13mon - IL-2( - IL

31、-2(高劑量高劑量): ): - ORR:15%- ORR:15%20% OS:16.3 mon 20% OS:16.3 mon 治療相關(guān)死亡率治療相關(guān)死亡率:4%:4% IL-2IL-2是既往唯一被美國是既往唯一被美國FDAFDA批準批準(1992(1992年年) )用于治療晚期腎癌的藥物用于治療晚期腎癌的藥物。 免疫治療失敗后免疫治療失敗后: : - TTP: 2.5 mon- TTP: 2.5 mon - - 中位生存中位生存12 mon12 mon 如何改善轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的療效？如何改善轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的療效？ 腎透明細胞癌明確的分子發(fā)病機制：腎透明細胞癌明確的分子發(fā)病機制： - VHL

32、- VHL基因失活基因失活 - - 多種生長因子高表達多種生長因子高表達: VEGF,PDGF,TGF, EGFR: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 腎透明細胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一；腎透明細胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK- RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路。是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路。 多靶點分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療中取得了突破性的多靶點分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療中取得了突破性的 進展進展, ,美國美國FDAFDA先后批準治療晚期腎癌的新藥先后批準治療晚期腎癌的新藥: : - - S

33、orafenibSorafenib 2005.12.20 2005.12.20 - - SunitinibSunitinib 2006.1.26 2006.1.26研究背景研究背景 ：新突破新突破- -分子靶向藥物分子靶向藥物Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099109Vincent PW et al. Posters presented at AACR July 2003, Washington, DC研究背景：索拉非尼研究背景：索拉非尼 索拉非尼，多吉美，索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006Bayer43-9006 由由BayerBayer

34、和和 ONYXONYX公司聯(lián)合開發(fā)研制：公司聯(lián)合開發(fā)研制： 一種新型的多靶點的小分子信號傳導(dǎo)抑制劑；一種新型的多靶點的小分子信號傳導(dǎo)抑制劑； - - 對對Raf-1Raf-1和和B-B-RafRaf的絲氨酸的絲氨酸/ /蘇氨酸激酶活性有很強的抑制作用；蘇氨酸激酶活性有很強的抑制作用； - - 能抑制能抑制VEGFR-2/-3, PDGFR-VEGFR-2/-3, PDGFR-，F(xiàn)lt3 c-KITFlt3 c-KIT多個受體的酪氨酸多個受體的酪氨酸 激酶活性激酶活性 ； 全球唯一的已應(yīng)用于臨床的全球唯一的已應(yīng)用于臨床的RafRaf激酶抑制劑；激酶抑制劑； 口服制劑，使用方便?？诜苿?，使用方便

35、。多吉美的作用機制多吉美的作用機制 多吉美的主要抗腫瘤機理：多靶點、雙重作用多吉美的主要抗腫瘤機理：多靶點、雙重作用 - - 直接作用于腫瘤細胞：抑制直接作用于腫瘤細胞：抑制RafRaf/MEK/ERK/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通信號傳導(dǎo)通 路，抑制腫瘤細胞增殖；路，抑制腫瘤細胞增殖； - - 抗血管生成：抑制抗血管生成：抑制VEGFR, PDGFR-VEGFR, PDGFR-受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 活性，阻斷腫瘤血管生成?；钚裕钄嗄[瘤血管生成。研究設(shè)計研究設(shè)計 由研究者發(fā)起，拜耳公司給予資助；由研究者發(fā)起，拜耳公司給予資助； 全國多中心臨床研究；全國多中心臨床研究； 開放試驗開放試驗,

36、 ,不設(shè)對照組；不設(shè)對照組； 擬入組病例數(shù)擬入組病例數(shù): : 共共6060例。例。 研究目的研究目的: : 評價多吉美治療中國人晚期腎細胞癌的有效性和評價多吉美治療中國人晚期腎細胞癌的有效性和 安全性；安全性； 療效觀察指標：療效觀察指標： 無進展生存期（無進展生存期（PFSPFS） 總生存期（總生存期（OSOS） 總有效率（總有效率（ORRORR） 臨床受益率（臨床受益率（DCRDCR） 研究設(shè)計研究設(shè)計入選標準入選標準 經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實，無法切除和經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實，無法切除和/ /或轉(zhuǎn)移的腎細胞癌；或轉(zhuǎn)移的腎細胞癌； 有單徑可測量病灶；有單徑可測量病灶； ECOGECOG評分評分0

37、 0、1 1或或2 2； 年齡年齡1818歲；歲； 預(yù)期生存期至少預(yù)期生存期至少1212周；周； 距上次抗腫瘤治療結(jié)束或大手術(shù)時間超過距上次抗腫瘤治療結(jié)束或大手術(shù)時間超過4 4周；周； 肝腎功能：總膽紅素肝腎功能：總膽紅素22倍倍ULNULN，ALT/AST2.5ALT/AST2.5倍倍ULNULN（有（有 肝轉(zhuǎn)移時肝轉(zhuǎn)移時55倍倍ULNULN）；肌酐）；肌酐22倍倍ULNULN； 淀粉酶淀粉酶1.51.5倍倍ULNULN；脂肪酶；脂肪酶1.51.5倍倍ULNULN； PTPT，INRINR，PTT 1.5PTT 1.5倍倍ULNULN； 簽署知情同意；簽署知情同意； 生育期患者采取有效的避孕

38、措施。生育期患者采取有效的避孕措施。 排除標準排除標準 既往或同時伴有其它惡性腫瘤，除外宮頸原位癌、已充分治療的皮膚基既往或同時伴有其它惡性腫瘤，除外宮頸原位癌、已充分治療的皮膚基底細胞癌、淺表的膀胱腫瘤（底細胞癌、淺表的膀胱腫瘤（TaTa、TisTis和和T1T1）或已治愈或已治愈3 3年以上的其它惡年以上的其它惡性腫瘤；性腫瘤； 心律失常需要接受抗心律失常治療（心律失常需要接受抗心律失常治療（ - -阻斷劑或地高辛除外），癥狀性阻斷劑或地高辛除外），癥狀性冠狀動脈疾病或心肌局部缺血（最近冠狀動脈疾病或心肌局部缺血（最近6 6個月內(nèi)的心肌梗塞）或充血性心力個月內(nèi)的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超

39、過衰竭超過 NYHA IINYHA II級；級； 嚴重的活動性細菌性或真菌性感染（超過嚴重的活動性細菌性或真菌性感染（超過 NCI-CTC 2NCI-CTC 2級，第級，第3 3版）；版）； 已知有人類免疫缺陷病毒（已知有人類免疫缺陷病毒（HIVHIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干擾素治正在接受干擾素治療者；療者； 已知或可疑的腦轉(zhuǎn)移；已知或可疑的腦轉(zhuǎn)移； 有出血史或出血體質(zhì)的患者。有出血史或出血體質(zhì)的患者。排除標準排除標準 需藥物治療（例如抗癲癇藥）的癲癇患者；需藥物治療（例如抗癲癇藥）的癲癇患者； 已知對研究藥物成分過敏者；已知對研究藥物成

40、分過敏者； 有異體器官移植史；有異體器官移植史； 任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全性以及依從性的情況；任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全性以及依從性的情況； 妊娠或哺乳的患者；妊娠或哺乳的患者； 入組前入組前4 4個月內(nèi)接受過骨髓移植或干細胞解救；個月內(nèi)接受過骨髓移植或干細胞解救； 入組前入組前3030天內(nèi)用過抗血管生成的藥物或腎素天內(nèi)用過抗血管生成的藥物或腎素- -血管緊張素旁路系或促紅血管緊張素旁路系或促紅細胞生成因子的藥物；細胞生成因子的藥物； 入組前入組前3 3周內(nèi)曾用過集落刺激因子；周內(nèi)曾用過集落刺激因子； 研究期間需使用治療指數(shù)很窄的藥物，包括：華法林、苯妥英、奎尼研究期間需使用

41、治療指數(shù)很窄的藥物，包括：華法林、苯妥英、奎尼丁、卡馬西平、苯巴比妥、環(huán)孢菌素以及地高辛。丁、卡馬西平、苯巴比妥、環(huán)孢菌素以及地高辛。治療方法治療方法 治療方法：治療方法： - -400 mg400 mg（2 2片片200mg), 200mg), popo，BidBid； - -連續(xù)給藥；連續(xù)給藥； - - 空腹或與含中等量的脂肪飲食同時服用。空腹或與含中等量的脂肪飲食同時服用。 治療周期的劃分治療周期的劃分: : - - 每每4 4周為一周期。周為一周期。 治療期間的訪視計劃：治療期間的訪視計劃： - - 一般安全性訪視：每一般安全性訪視：每4 4周一次；周一次； - - 實驗室指標檢查：每

42、實驗室指標檢查：每8 8周一次；周一次； - - 腫瘤評估：每腫瘤評估：每8 8周一次。周一次。 允許的合并用藥和治療允許的合并用藥和治療 患者可以接受最佳支持治療；患者可以接受最佳支持治療； 治療期間患者可以接受雙膦酸鹽預(yù)防性治療或治療骨轉(zhuǎn)移；治療期間患者可以接受雙膦酸鹽預(yù)防性治療或治療骨轉(zhuǎn)移； 允許使用姑息性放療來控制局部疼痛：允許使用姑息性放療來控制局部疼痛：1) 1) 研究者認為腫瘤沒有進展；研究者認為腫瘤沒有進展；2) 2) 照射范圍沒有超過患者骨髓的照射范圍沒有超過患者骨髓的10%10%；3) 3) 靶病灶不得處于放射范圍內(nèi)。靶病灶不得處于放射范圍內(nèi)。 允許長期給予促紅細胞生成素治

43、療，條件是：允許長期給予促紅細胞生成素治療，條件是：在開始研究前在開始研究前2 2個月內(nèi)或者在研究過程中沒有進行過劑量調(diào)整。個月內(nèi)或者在研究過程中沒有進行過劑量調(diào)整。 終止治療的標準終止治療的標準 發(fā)生不良事件，研究者認為需要終止使用研究藥物；發(fā)生不良事件，研究者認為需要終止使用研究藥物； 腫瘤進展，除非研究者判定（在與申辦者的協(xié)商下）腫瘤進展，除非研究者判定（在與申辦者的協(xié)商下） 應(yīng)該繼續(xù)用研究藥物治療；應(yīng)該繼續(xù)用研究藥物治療； 患者或法律監(jiān)護人患者或法律監(jiān)護人/ /親屬要求停止治療；親屬要求停止治療； 患者死亡；患者死亡； 申辦者的特殊要求；申辦者的特殊要求； 懷孕。懷孕。劑量調(diào)整劑量調(diào)整

44、 如果發(fā)生藥物相關(guān)的毒性，可以進行劑量調(diào)整或治療中斷；如果發(fā)生藥物相關(guān)的毒性，可以進行劑量調(diào)整或治療中斷； 所有劑量調(diào)整都應(yīng)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的劑量水平進行所有劑量調(diào)整都應(yīng)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的劑量水平進行 Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) popo B Bidid; ; Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) popo daily daily; ; Dose level 3: 400 mg (2 x 200 m

45、g) Dose level 3: 400 mg (2 x 200 mg) popo every two day every two day; ; 研究者可以根據(jù)自己的判斷重新將劑量調(diào)整回研究者可以根據(jù)自己的判斷重新將劑量調(diào)整回400 mg 400 mg popo B Bidid. .研究進度研究進度 20062006年年4 4 月開始月開始 數(shù)據(jù)分析截止日期數(shù)據(jù)分析截止日期: 2006.10.30 : 2006.10.30 共入組共入組5555例例 N(%)N(%)入組病例數(shù)入組病例數(shù) 55 55中位用藥時間中位用藥時間( (天天) ) 89(6-195) 89(6-195)完成周期數(shù)完成周期

46、數(shù) 1 1 2 2 4 4 6 6 1010 45 45 3838 2626 1010可評價療效人群可評價療效人群 3838安全性分析人群安全性分析人群 46 46例在服藥天后例在服藥天后 因不良反應(yīng)出組因不良反應(yīng)出組 可評價病例一般資料可評價病例一般資料(1) (n=46)(1) (n=46) 指標指標 描述描述 中位年齡中位年齡( (歲歲) 52.5 (23-87) 52.5 (23-87) 60-69 6 60-69 6 70 9 70 9 性別性別 男男 35 35 ( 76.1%)( 76.1%) 女女 11 11 ( 23.94%)( 23.94%) 合合 計計 46 46 ECO

47、G ECOG行為能力狀態(tài)行為能力狀態(tài) 0 12 ( 26.1%)0 12 ( 26.1%) 1 28 ( 60.8%)1 28 ( 60.8%) 2 6 ( 13.4%)2 6 ( 13.4%) 合計合計 46 46 可評價病例一般資料可評價病例一般資料(2) (n=46)(2) (n=46) 指標指標描述描述組織學(xué)組織學(xué) 透明細胞癌透明細胞癌 顆粒細胞癌顆粒細胞癌 其他類型其他類型既往腎切除既往腎切除 是是 否否3636(78.3%)(78.3%) 7 7(15.2%)(15.2%) 3(6.5%) 3(6.5%) 45(97.8%)45(97.8%)1(2.2%)1(2.2%)既往系統(tǒng)治療

48、既往系統(tǒng)治療 是是 否否43(93.5%)43(93.5%)3(6.5%)3(6.5%)藥物減量和藥物減量和終止治療終止治療 藥物減量藥物減量: : 共共9 9例例(19.5%)(19.5%) 高血壓高血壓: 3: 3例例 手足綜合征手足綜合征: 3: 3例例 高血壓高血壓+ +手足綜合征手足綜合征: 2: 2例例 皮疹皮疹, ,發(fā)熱發(fā)熱: 1: 1例例 因不良反應(yīng)終止治療因不良反應(yīng)終止治療: 2: 2例例(4.3(4.3） 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng):1 :1 例例 手足綜合征手足綜合征, ,全身不適全身不適: 1: 1例例 客觀療效評價客觀療效評價(RECIST(RECIST標準標準) ) 第第2

49、2周期周期(8(8周周) )結(jié)束時，可評價療效病例數(shù)結(jié)束時，可評價療效病例數(shù):N= 38:N= 38例數(shù)例數(shù) (%)(%)總計總計 38 38 CR CR 0 0 PR PR 5 (13.1%) 5 (13.1%)* * SD SD 28 (73.7%) 28 (73.7%) DCR DCR 33 ( 86.8%) 33 ( 86.8%) 注：注：* *例例PRPR病例的療效已經(jīng)確認，例有待周后確認。病例的療效已經(jīng)確認，例有待周后確認。 生存分析（周）生存分析（周） 平均隨訪平均隨訪2121周周 死亡死亡:1:1例例 中位中位OSOS和和PFSPFS尚未達到尚未達到無進展生存時間（無進展生存時

50、間（PFS)PFS)百分比百分比8 8 周周 86.8%86.8% 16 16 周周66.5%66.5% 20 20 周周66.5%66.5% 常見的一般不良反應(yīng)，包括：常見的一般不良反應(yīng)，包括： 手足綜合征手足綜合征(67.3%),(67.3%),脫發(fā)脫發(fā)(58.7%),(58.7%),食欲下降食欲下降(45.6%),(45.6%),腹瀉腹瀉(45.6%), (45.6%), 皮疹皮疹(43.6%),(43.6%),肌肉關(guān)節(jié)疼痛肌肉關(guān)節(jié)疼痛(43.5%),(43.5%),高血壓高血壓(36.7%),(36.7%),聲嘶聲嘶(32.6%),(32.6%), 乏力乏力 (32.6%), (32.6%),惡心惡心(19.6%), (