川崎病診治專家共識(新)

1、川崎病專題討論會紀(jì)要中華兒科雜志編輯委員會中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會心血管學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會免疫學(xué)組川崎病(Kawasaki diseases，KD)是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，屬急性自限性血管炎綜合征，其發(fā)病率有逐年增高趨勢，在發(fā)達國家或地區(qū)，KD所致的冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)已取代風(fēng)濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病，并且可能成為成年后缺血性心臟病的危險因素之一。KD病因及免疫發(fā)病機制仍未完全清楚，大量流行病學(xué)及臨床觀察提示KD可能是感染因素所致的急性免疫調(diào)節(jié)紊亂，遺傳因素亦與KD發(fā)病相關(guān)。已報道多種細(xì)菌、病毒、支原體及其

2、代謝產(chǎn)物(如鏈球菌和葡萄球菌超抗原)等與KD發(fā)病有關(guān)，但目前仍未檢測到致KD的單一病原微生物。感染導(dǎo)致免疫活性細(xì)胞(如T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞)異?；罨?，所產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能參與血管內(nèi)皮損傷及干擾自身免疫耐受。急性自限性血管炎癥反應(yīng)易導(dǎo)致冠狀動脈病變，KD治療的重點是盡快阻止促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和清除，降低炎癥反應(yīng)，預(yù)防和減輕冠狀動脈病變。中華兒科雜志編委會分別于2006年12月5日和2007年3月28日組織了川崎病專題討論會，川崎病超聲心動圖診斷專題討論會，兒科心血管和免疫的專家就KD的臨床熱點問題如不完全型(不典型)KD的診斷、IVIG無反應(yīng)型(不敏感)KD處理等問題進行了十分熱烈的討論，現(xiàn)

3、歸納如下。一、KD診斷標(biāo)準(zhǔn)因缺乏特異診斷方法，KD的診斷主要靠臨床表現(xiàn)，某些實驗室檢查可以協(xié)助臨床診斷。KD可分為典型和不典型兩類。1典型KD：2002年日本川崎病研究組提出典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)第七屆國際川崎病大會討論通過后發(fā)表于Pediatrics International(2005)。美國心臟病協(xié)會(AHA)亦提出典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)并發(fā)表于Pediatrics(2004)和Circulation(2004)上。與會代表認(rèn)為日本與美國的典型 KD診斷標(biāo)準(zhǔn)大致相同，但有一些微小差異：日本標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)熱與其他5項主要臨床表現(xiàn)整合在一起，而美國標(biāo)準(zhǔn)則將發(fā)熱單列為必備診斷條件；日本標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為具備6項主要臨

4、床表現(xiàn) 中4項，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者亦可診斷典型KD，而美國標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為如果具備除發(fā)熱以外的4項主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱4d時亦可明確典型KD診斷。與會專家認(rèn)為不具發(fā)熱表現(xiàn)的KD患兒比例極低，北京KD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果僅有0.3患兒無發(fā)熱，因此提出我國典型KD診斷建議：發(fā)熱5 d或以上(部分病例受治療干擾發(fā)熱可不足5d)，具有以下5項中的4項者：雙側(cè)球結(jié)膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端改變(急性期表現(xiàn)為腫脹，恢復(fù)期表現(xiàn)為脫屑)、皮疹和非化膿性頸淋巴結(jié)腫大即可確診為KD。如具備除發(fā)熱以外3項表現(xiàn)并證實有冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張者，亦可診斷典型KD。須強調(diào)任何KD診斷標(biāo)準(zhǔn)并非特異，一定要

5、除外引起各項臨床表現(xiàn)的其他疾病。還應(yīng)注意，各項臨床表現(xiàn)并非同時出現(xiàn)，應(yīng)動態(tài)觀察，以助診斷。2不完全型KD：約10患兒(尤其是嬰兒)為不完全型KD。該型名稱混亂，有不典型KD、不完全型KD和延遲診斷性KD等。不典型KD尤指具有少見臨床表現(xiàn)者(如無菌性腦膜炎、腎臟受累等)，延遲診斷性KD是指各項診斷指標(biāo)先后于10d左右才表現(xiàn)出來，因而延遲了診斷。與會代表認(rèn)為我國宜采用“不完全型KD這一統(tǒng)一名稱。不完全型KD并非輕型KD，其冠狀動脈受累風(fēng)險和實驗室檢查結(jié)果與典型KD類似，因此不完全型KD診斷是本次會議討論的焦點問題之一。與會專家強調(diào)尤應(yīng)注意卡介苗接種處紅斑、硬結(jié)、前葡萄膜炎、膽囊腫大、恢復(fù)期肛周脫屑

6、等重要表現(xiàn)以助診斷。腦利鈉肽上升可作為KD診斷的參考指標(biāo)。年齡小于6個月嬰兒，KD表現(xiàn)更不典型，與會專家一致建議參考美國心臟病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，即：發(fā)熱持續(xù)不退，排除其他疾病，實驗室檢查有炎癥反應(yīng)證據(jù)存在(紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白明顯升高)，雖無KD臨床表現(xiàn)，應(yīng)反復(fù)超聲心動圖檢查，以了解有無冠狀動脈損傷。一旦發(fā)現(xiàn)明確冠狀動脈病變，可診斷不完全型KD并采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而對于年齡大于6個月患兒，發(fā)熱5d或以上，需具備幾項KD主要臨床表現(xiàn)才疑診KD尚有爭議。標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置過嚴(yán)，可能導(dǎo)致部分患兒漏診或延遲診斷，錯失IVIG治療最佳時機；診斷標(biāo)準(zhǔn)過 松，則可能導(dǎo)致過度診斷和過度治療。經(jīng)充分討淪最后建議：除發(fā)熱5

7、d或以上外，應(yīng)具有至少2項KD主要臨床表現(xiàn)，并具備炎癥反應(yīng)指標(biāo)明顯升高，在除外其他疾病時，可疑珍不完全型KD。應(yīng)復(fù)查超聲心動圖，監(jiān)測冠狀動脈和其他心臟改變，如出現(xiàn)冠狀動脈病變者可確診，并及時使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如無冠狀動脈病變，建議暫不使用IVIG。如發(fā)熱持續(xù)又不滿足超聲心動圖和實驗室指標(biāo)者，應(yīng)除外其他疾病，包括病毒感染、猩紅熱、葡萄球菌燙傷樣綜合征、中毒休克綜合征、細(xì)菌性頸淋巴結(jié)炎、藥物過敏、Stevens-Johnson綜合征和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎引起的類似臨床表現(xiàn)等。二、KD其他表現(xiàn)和實驗室檢查KD除6條主要臨床表現(xiàn)外，還會出現(xiàn)以下癥狀和體征：1心血管系統(tǒng)：可以表現(xiàn)心肌炎、心包炎及心內(nèi)膜

8、炎，聽診可有心臟雜音、奔馬律或心音低鈍，心電圖檢查可以有P-R、Q-T間期延長、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波改變或心律失常；胸部X線檢查可有心影增大；超聲心動圖除冠狀動脈改變外，還可見心包積液、二尖瓣反流等。血管造影檢 查可見體循環(huán)動脈瘤(發(fā)生率約0.8)。2非心血管系統(tǒng)：消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升；血液系統(tǒng)： 白血球計數(shù)增多伴核左移、血小板增多(病程7 d后)、紅細(xì)胞沉降率加快、C反應(yīng)蛋白升高、低白蛋白血癥、血脂異常 (血清高密度脂蛋白和膽固醇水平下降)、輕度貧血等；泌尿系統(tǒng)：泌尿道感染、蛋白尿、沉渣中白血球增多；呼吸系統(tǒng)：咳嗽、流涕

9、、肺野出現(xiàn)異常陰影；神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎、驚厥、意識障礙、面神經(jīng)麻痹、四肢癱、聽神經(jīng)障礙，個別患兒在恢復(fù)期可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血；骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)和 (或)肌肉疼痛、腫脹。KD的其他表現(xiàn)雖不能作為確診的依據(jù)，但可以協(xié)助臨床診斷，尤其是實驗室檢查中的紅細(xì)胞沉降率明顯增快、CRP明顯升高、血小板增多（3歲以下的男孩，ESR、CRP、PLT升高是冠狀動脈病變的高危因素）等。三、KD的超聲心動圖診斷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥以冠狀動脈病變最常見，往往是KD致死或致殘的主要原因。未經(jīng)IVIG治療患兒冠狀動脈病變發(fā)生率達2025，正規(guī)IVIG治療后降至5左右。KD 急性期冠狀動脈病變往往發(fā)生在冠狀動脈近端，二

10、維超聲心動圖檢查容易發(fā)現(xiàn)，另外，超聲心動圖還可以檢測心功能、瓣膜反流及心包積液。因此超聲心動圖對KD的診斷、病情估測及治療選擇均顯重要，所有KD患兒均應(yīng)進行超聲心動圖檢查。超聲心動圖檢查應(yīng)使用頻率較高(57.5 MHz)的探頭，以提高圖像分辨率，增加冠狀動脈病變檢測的可靠性。冠狀動脈超聲心動圖檢查異常分為冠狀動脈擴張 (coronary artery ectasia)、狹窄和冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)。冠狀動脈病變發(fā)生頻率依次為左冠狀動脈前降支、右冠狀動脈近端、左冠狀動脈近端、左冠狀動脈回旋支及右冠狀動脈遠段。超聲心動圖檢查應(yīng)在胸骨旁、心尖部、劍下及

11、胸骨上窩部位多種切面探查冠狀動脈的各段(冠狀動脈左主干、回旋支、前降支及右冠狀動脈近、中、遠段)。觀察冠狀動脈擴張部位及程度，冠狀動脈瘤數(shù)目、部位、大小及形狀。測量舒張期冠狀動脈內(nèi)徑，即血管內(nèi)緣至內(nèi)緣的距離，應(yīng)避免在分支處測量。由于小兒冠狀動脈內(nèi)徑的正常范圍目前尚不統(tǒng)一，冠狀動脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致。從前主要采用日本川崎病研究組提出的冠狀動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，即小于5歲兒童冠狀動脈內(nèi)徑3 mm；5歲或5歲以上者4mm；冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大，大于或等于 1.5倍。近年來已有一些報道用體表面積校正的左、右冠狀動脈內(nèi)徑正常值。美國de Zorzi等提出冠狀動脈內(nèi)徑z值2.5為冠狀動脈擴張。日

12、本Kurotobi等及新加坡Tan 等均提出冠狀動脈內(nèi)徑Z值2.0為冠狀動脈擴張。日本及新加坡學(xué)者提出體表面積校正的冠狀動脈內(nèi)徑正常值略低于美國的資料，可能比較接近中國兒童。我國目前僅有用年齡校正的冠狀動脈正常值標(biāo)準(zhǔn)，該正常值的樣本量小 (188名正常兒童)，且提出年代早。中國兒童的體表面積校正冠狀動脈正常范圍需要重新建立。已有研究證明，采用日本川崎病研究組的冠狀動脈病變診斷標(biāo)準(zhǔn)會低估川崎病冠狀動脈病變的發(fā)生率。Tan等報道的資料中，正常冠狀動脈內(nèi)徑與主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑比值范圍較窄，LCA/AoA=0.150.02(0.090.21)，RCA/AoA0.130.02(0.090.20)，比值與年齡

13、、性別、身高、體重及體表面積無關(guān)，也可作為評價冠狀動脈擴張的參考。冠狀動脈瘤指冠狀動脈擴張段內(nèi)徑與相鄰段內(nèi)徑比值超過1.5，且內(nèi)徑超過4mm。冠狀動脈內(nèi)徑8 mm為巨大CAA。中等以上冠狀動脈瘤應(yīng)注意瘤內(nèi)有無血栓形成。在檢查冠狀動脈的過程中還要注意觀察左室功能、瓣膜反流及心包積液情況。冠狀動脈擴張或CAA是KD冠狀動脈并發(fā)癥的主要客觀依據(jù)，近來有學(xué)者提出冠狀動脈壁輝度(回聲)增強、血管內(nèi)壁不光滑是KD血管或血管周圍炎的表現(xiàn)，尤其是對缺乏冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤的KD診斷有參考意義，臨床應(yīng)提高警惕，對患兒加強隨診。左室室壁節(jié)段運動異常、主動脈根部擴張、心功能減低、新出現(xiàn)的二尖瓣反流、心包積液對K

14、D診斷也有幫助。除冠狀動脈以外，少數(shù)患兒可并發(fā)體循環(huán)動脈瘤，體循環(huán)動脈瘤以腋動脈瘤最常見，發(fā)生率0.82.2。其他依次為股動脈、腸系膜上動脈、腎動脈。KD冠狀動脈病變呈動態(tài)發(fā)展過程，可從發(fā)病第5天開始，對懷疑KD者應(yīng)盡早進行超聲心動圖檢查作為參考基礎(chǔ)。建議于病程第2、4、8周復(fù)查超聲心動圖。對合并持續(xù)高熱、冠狀動脈瘤、心功能減低、瓣膜反流及中量以上心包積液病例，可增加檢查次數(shù)，嚴(yán)密觀察，以指導(dǎo)治療。研究發(fā)現(xiàn)48周超聲心動圖顯示冠狀動脈正常者，1年復(fù)查再次發(fā)現(xiàn)冠狀動脈改變的可能性極小，但有專家建議有條件者1年還應(yīng)復(fù)查超聲心動圖。超聲心動圖對診斷冠狀動脈遠端病變及狹窄有局限性，選擇性冠狀動脈造影仍

15、然是其最準(zhǔn)確的診斷方法。近來有學(xué)者報道多層螺旋CT冠狀動脈造影、磁共振冠狀動脈造影等新技術(shù)可以無創(chuàng)檢測冠狀動脈遠段及狹窄病變。四、急性期治療1阿司匹林：大劑量阿司匹林具有抗炎作用，小劑量具有抗血小板活化作用。歐美國家多采用急性期大劑量阿司匹林80100mg/(kgd)治療，但多中心大樣本Meta分析顯示大劑量與3050mg/(kgd)阿司匹林在與IVIG聯(lián)用情況下對冠狀動脈病變的預(yù)防效果無顯著差異，因此與會專家一致推薦阿司匹林與IVIG聯(lián)合使用，劑量為3050mg/(kgd)。阿司匹林用藥至熱退后4872 h改為小劑量35mg/(kgd)維持68周，有冠狀動脈受累者，按受累程度決定療程(表1)

16、。2IVIG：國外推薦起病10 d內(nèi)單劑IVIG(2 g/kg)聯(lián)合阿司匹林為KD標(biāo)準(zhǔn)療法。如就醫(yī)時發(fā)熱未退、冠狀動脈瘤形成或紅細(xì)胞沉降率/C反應(yīng)蛋白仍高，起病10 d后仍可使用。過早使用IVIG(起病5 d內(nèi))可能需再次IVIG輸注。與會專家就IVIG使用方法爭議較大：400 mg/(kgd)連用5d的治療方案被一致否決，但單劑1g/kg治療是否完全放棄尚未達成一致。國外研究顯示單劑1g/kg雖能緩解急性期KD表現(xiàn)，但對冠狀動脈病變的預(yù)防效果不及單劑2g/kg方案。我國部分尚無經(jīng)濟能力承擔(dān)單劑2g/kg IVIG KD患兒(尤其是大年齡KD患兒)，不排除使用單劑1g/kg IVIG治療，應(yīng)嚴(yán)

17、密觀察治療反應(yīng)，以取得部分預(yù)防冠狀動脈病變效果。3糖皮質(zhì)激素(GCs)：GCs具有比IVIG更強的免疫抑制作用，可強烈抑制促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，阻斷炎癥反應(yīng)。受Kato單純口服潑尼松治療KD的CAA發(fā)生率較高(11/17)的影響，GCs一般不作為治療KD首選藥物。近來文獻報道GCs聯(lián)合阿司匹林(或加用肝素)可縮短熱程，CAA發(fā)生率與IVIG組并無區(qū)別，更有報道口服潑尼松有助于預(yù)防冠狀動脈損害(CAL)者。最近Sandel報道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲潑尼龍(MPSL)30mg/(kgd)靜脈輸注，連用3d沖擊治療使KD患兒退熱更快、住院時間更短、紅細(xì)胞沉降率及CRP下降更快，促炎癥細(xì)胞

18、因子更低，但未能進一步改善CAL情況。由于現(xiàn)有資料病例數(shù)均偏少，劑型、療程及用藥前CAL的情況各異，故與會專家一致認(rèn)為暫不應(yīng)作為KD常規(guī)治療的一線藥物，建議成立GCs治療急性期KD多中心協(xié)作組，隨機雙盲選擇病例，統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，獲取多中心循證醫(yī)學(xué)資料，探尋GCs治療急性期KD的近期和遠期療效。五、IVIG無反應(yīng)型KD的診斷和處理IVIG治療后36h發(fā)熱不退(體溫38)或給藥后27 d癥狀再現(xiàn)(發(fā)熱及至少一項KD癥狀)，除外繼發(fā)感染情況下可判斷為IVIG無反應(yīng)型KD。約10KD病例屬此類型，其發(fā)生可能與個體遺傳背景、誘發(fā)KD的病因有關(guān)。IVIG無反應(yīng)型冠狀動脈受累風(fēng)險明顯增高(約為10)。血白蛋白

19、100 mg/L、乳酸脫氫酶590UL、血紅蛋白15 x109L，中性粒細(xì)胞比例75、桿狀核比例升高可能提示IVIG不敏感。IVIG不敏感者可重復(fù)使用IVIG(2g/ks)治療1次，相當(dāng)部分病例體溫可下降；如仍發(fā)熱不退，應(yīng)采用GCs治療。GCs治療尚無統(tǒng)一方案，給藥途徑、劑型選擇、劑量和用藥時問等均有不同看法。經(jīng)充分討淪，第二劑IVIG治療無效者建議采用甲潑尼龍2mg/(kgd)靜脈滴注或推注，分23次給藥，連續(xù)3 d，繼以口服潑尼松治療，漸減量，療程6周。如2 mg/(kgd)甲潑尼龍無效，可考慮甲潑尼龍30 mg/kg每日一次靜脈滴注，13 d后減量停藥。采用何種糖皮質(zhì)激素制劑更優(yōu)尚無定淪，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可能明顯加重高凝狀態(tài)，有冠狀動脈病變者尤易形成血栓，用藥過程中應(yīng)靜脈使用肝素抗凝，有CAA者最好用小劑量靜脈制劑或口服潑尼松治療?？辜?xì)胞