第1章 生物藥物概述

1、主講：宇光海主講：宇光海帶著這些？我們開始來學(xué)習(xí)：生物制藥工藝學(xué)教學(xué)內(nèi)容1生化制藥與微生物制藥工藝；2生物技術(shù)藥物與生物制品制造工藝；3相關(guān)生物醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝。 課程含三大部分內(nèi)容：（1）基礎(chǔ)篇：生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ)；（2）技術(shù)篇：生物分離工程技術(shù)；（3）品種篇：重要生物藥物制造工藝。 生物制藥工藝學(xué)教學(xué)目標(biāo) （1）學(xué)習(xí)生物制藥工藝原理；工藝過程與條件控制；生物藥物提取與純化的方法。 （2）各類生物藥物的來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與臨床用途。 （3）掌握重要的生化藥物制造工藝、微生物藥物制造工藝和生物制品制造工藝。 教學(xué)大綱教學(xué)內(nèi)容學(xué)時周次第一章生物藥物概述21第二章 生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ) 41-2第

2、三章 生物材料的預(yù)處理和液固分離 22第四章 萃取法分離原理 33第五章 固相析出分離法 23-4第六章 吸附分離法 24第七章 凝膠層析34-5第八章 離子交換法 35-6第九章 親和層析 26第十章 生化藥物制造工藝36-7第十一章 微生物藥物制造工藝 27第十二章 生物制品制造工藝28總 計308考試與考察成績評定辦法課程成績（100%）考試成績（80%）+平時成績（20%）平時成績=實(shí)驗(yàn)成績+課堂出勤考核課堂出勤考核：以百分制，5次點(diǎn)名，每曠課一次減20分，曠課3次以上，無出勤成績題目類型、考核方法基本題型：課程在試卷中采用的基本題型有名詞解釋、填空、判斷、問答題、選擇題、計算題、綜合

3、分析題等。考試方式為筆試。生物制藥工藝學(xué)參考書吳梧桐：中國藥科大學(xué)生物制藥工藝學(xué)第二版實(shí)用生物制藥學(xué)現(xiàn)代生化藥學(xué)天津大學(xué)，孫彥教授的生物分離工程分離單元操作介紹詳盡，側(cè)重模型的工程計算熊宗貴：沈陽藥科大學(xué)，微生物藥物研究生物技術(shù)制藥，高等教育出版社， 1999 褚志義：上海醫(yī)科大學(xué)，教授，生物合成藥物生物合成藥物學(xué)，化學(xué)工業(yè)出版社， 2000.4馬清鈞：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所生物技術(shù)藥物，中國醫(yī)藥科技出版社 “人重組白細(xì)胞介素-2 ”,1994 年6月獲得國家一類新藥證書和試生產(chǎn)文號.曾獲得全國科技大會重大成果獎及國家科技進(jìn)步一等獎，并多次獲得軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎和三等獎。5陳代杰：上海醫(yī)

4、藥工業(yè)研究院研究員微生物藥物學(xué)，華東理工大學(xué)出版社6王軍志：中國藥品生物制品檢定所副所長 生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制，科學(xué)出版社，2002年雜志1 中國抗生素雜志2 藥物生物技術(shù)3 生物工程學(xué)報4 中國生化藥物雜志5 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 第一章 生物藥物概論 Introduction of Biopharmaceutics第一節(jié)藥物的定義 藥品的定義？ 第一章 生物藥物概論 Introduction of Biopharmaceutics1藥物 Medicine(remedy) 用于預(yù)防、治療或診斷疾病或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、促進(jìn)機(jī)用于預(yù)防、治療或診斷疾病或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、促進(jìn)機(jī)體康復(fù)保健的物

5、質(zhì)，有體康復(fù)保健的物質(zhì)，有4 4大類：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和康大類：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和康復(fù)保健藥。復(fù)保健藥。2藥品 Drug 直接用于臨床的藥物產(chǎn)品，是特殊商品。直接用于臨床的藥物產(chǎn)品，是特殊商品。 藥品應(yīng)規(guī)定有適應(yīng)癥、用法與用量和療程，說明藥品應(yīng)規(guī)定有適應(yīng)癥、用法與用量和療程，說明 毒副反應(yīng)，還要有使用有效期，過期藥品不準(zhǔn)使用。毒副反應(yīng)，還要有使用有效期，過期藥品不準(zhǔn)使用。 藥物的分類？ 三大藥源？3中國的三大藥源：中國藥典中國藥典2005年版分一部、二部和三部。年版分一部、二部和三部。藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑

6、等；物、成方制劑和單味制劑等；藥典二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、藥典二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；放射性藥品以及藥用輔料等；藥典三部收載生物制品，首次將中國生物藥典三部收載生物制品，首次將中國生物制品規(guī)程并入藥典。制品規(guī)程并入藥典?；瘜W(xué)藥化學(xué)藥中藥中藥生物藥生物藥生化藥物生化藥物微生物藥物微生物藥物生物制品生物制品藥物分類與三大藥源 生物藥物 Biopharmaceutics Biopharmaceutics 是以生物體、生物組織或其成份為原料（包括組織、細(xì)胞、細(xì)胞器、細(xì)胞成分、代謝、排泄物）綜合應(yīng)用生物學(xué)、物理化學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)的原理與方法加工制成的藥物。

7、生物是奧妙的水蛭（俗稱螞蝗） 水蛭素：抗凝血 蒼蠅 抗菌肽1.重組重組DNA藥物藥物2.基因基因藥物藥物生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物3.天然生物藥物天然生物藥物生化生化藥物藥物微生物微生物藥物藥物海洋海洋藥物藥物4.合成半合成半合成生物合成生物藥物藥物人生長素人生長素人胰島素人胰島素干擾素干擾素表皮生長因子表皮生長因子抗癌藥物抗癌藥物“今又生今又生” (重組人重組人p53腺病毒腺病毒注射液注射液 ,深圳賽百諾深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司基因技術(shù)有限公司 )肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖維生素維生素氨基酸氨基酸抗生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗半合抗第一節(jié) 生物藥物的研究范圍一、生物藥物的發(fā)展簡史1

8、. 1. 傳統(tǒng)生物制藥技術(shù)階段（Traditional biopharmaceuticsTraditional biopharmaceutics）指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。（1）公元4世紀(jì)葛洪肘后良方 海藻治癭?。?）公元631682，孫思邈 羊肝治“雀目”（3）神農(nóng)，用蟾酥治療創(chuàng)傷2. 2. 近代生物制藥發(fā)展階段近代生物制藥發(fā)展階段 （Recent BiopharmaceuticsRecent Biopharmaceutics）（1 1）臟器制藥與微生物制藥時期 20世紀(jì)20年代：胰島素、甲狀腺素、EFA（essential fatty acids ）、Vit C 20世紀(jì)40年代：

9、青霉素 20世紀(jì)50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素 20世紀(jì)60年代：酶制劑、維生素（2 2）生化制藥工業(yè)時代 60年代后，生物分離工程技術(shù) 與設(shè)備廣泛應(yīng)用。生化產(chǎn)品達(dá) 600多種。生物分離工程技術(shù)是這一階段的技術(shù)基礎(chǔ)！3. 3. 現(xiàn)代生物制藥階段（Modern BiopharmaceuticsModern Biopharmaceutics）現(xiàn)代生物制藥階段: :特點(diǎn)是以基因工程為主導(dǎo)，包括細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術(shù)基礎(chǔ)。1982.10重組Ins（人胰島素）上市，迄今已有166多種生物技術(shù)藥物投放市場，369種進(jìn)入三期臨床，760多種進(jìn)入I-II期，2600多種處于臨床前研究。第二節(jié)

10、生物藥物的性質(zhì)與類別（一）藥理學(xué)(pharmacology)特性： 1、活性強(qiáng): 體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。 2、治療針對性強(qiáng),基于生理生化機(jī)制。 3、毒副作用一般較少，營養(yǎng)價值高。 4、可能具免疫原性或產(chǎn)生過敏反應(yīng)。(二)、理化特性： 1. 含量低、雜質(zhì)多、工藝復(fù)雜、收率低、技術(shù)要求高； 2. 組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具嚴(yán)格空間結(jié)構(gòu)，才有生物活性。對多種物理、化學(xué)、生物學(xué)因素不穩(wěn)定。 3. 活性高，有效劑量小，對制品的有效性，安全性要嚴(yán)格要求（包括標(biāo)準(zhǔn)品的制訂）。現(xiàn)代生物藥物分四大類： （1）重組DNA藥物（又稱基因工程藥物）（2）基因藥物：以遺傳物質(zhì)DNA、RNA為物質(zhì)基礎(chǔ)制造的藥物。（一般把采用DN

11、A重組技術(shù)或單克隆抗體技術(shù)或其他生物技術(shù)制造的蛋白質(zhì)、抗體或核酸類藥物統(tǒng)稱為生物技術(shù)藥物(biotech drug)，在我國又統(tǒng)稱為生物制品。） （3）天然生物藥物 （4）合成或半合成生物藥物二、生物藥物的類別（一）天然生物藥物 1微生物藥物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制劑（3）免疫抑制劑fk506酶抑制劑舉例 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑脯氨酸衍生物卡托普利2生化藥物（含海洋藥物）（1）氨基酸類藥物（2）多肽類藥物（3）蛋白質(zhì)類藥物（4）酶類藥物（5）輔酶類藥物（6）核苷酸與核酸類藥物（7）多糖類藥物（8）脂類藥物氨基酸類藥物 主要有谷氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、天冬氨酸

12、、精氨酸、半光氨酸、苯并氨酸、蘇氨酸和色氨酸。 單劑 復(fù)方：水解蛋白注射液 復(fù)方氨基酸注射液： 氨基酸與右旋糖酐或乙烯吡咯配伍而成的血漿替代品 要素膳多肽類藥物 特點(diǎn)：具有一定構(gòu)象，堅固性不如蛋白質(zhì)，構(gòu)象的浮動性很大，在幾種構(gòu)型中擺動，或在發(fā)揮某種生物功能時才出現(xiàn)某種構(gòu)象。體內(nèi)濃度低活性高舉例：下丘腦激素胰泌素、胃泌素舒緩激肽抑肽酶：廣譜蛋白酶抑制劑，治療急性胰腺炎腦啡肽、內(nèi)啡肽、睡眠肽 、記憶肽蛋白質(zhì)藥物 單純蛋白質(zhì)：人白蛋白、丙種球蛋白、胰島素、生長素 結(jié)合蛋白類（糖蛋白、脂蛋白、色蛋白）：胃膜素、促甲狀腺素、干擾素均為糖蛋白酶類藥物 助消化：蛋白酶、 胰酶、凝乳酶、纖維素酶、麥芽淀粉酶

13、消炎酶類:溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶 心血管疾病治療酶：彈性蛋白酶降血脂、激肽釋放酶降壓；尿激酶、鏈激酶、纖溶酶及蛇毒溶栓酶 抗腫瘤酶類：L-門冬酰胺酶用于治療淋巴肉瘤和白血病 其它酶類：SOD用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和放射病輔酶類藥物 作用：在酶促反應(yīng)中起著遞氫、遞電子或基團(tuán)轉(zhuǎn)移作用 NAD、NADP、FMN、FAD 、輔酶Q 酶蛋白+輔酶（輔因子）=全酶 才有活性！ 輔因子工程?。ㄎ恼拢?！ 保健、美容 核苷酸與核酸類藥物 核酸類：動物肝臟提取的RNA制品對于治療慢性肝炎有一定療效 多聚核苷酸：干擾素誘導(dǎo)劑如多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸 核苷酸核苷衍生物：抗代謝

14、藥物：5-氟尿嘧啶：是胸腺嘧啶合成酶TS抑制劑 6-巰基嘌呤：滲入DNA擾亂正常復(fù)制脂類藥物 磷脂類 多價不飽和脂肪酸和前列腺素 膽酸類 膽固醇多糖類藥物 肝素：很強(qiáng)的抗凝作用 硫酸軟骨素A、類肝素降血脂 真菌多糖具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫的作用（三）生物技術(shù)藥物（新生物制品） 1. DNA重組藥物（DNA recombinant medicine）基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物（1）細(xì)胞因子干擾素(IFN)類藥物（2）細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子（3）造血功能藥物（4）生長因子類藥物（5）重組蛋白和多肽類激素（6）心血管病治療劑與酶制劑（7）重組疫苗與治療性抗體基因工程基因工程(genetic eng

15、ineering)(genetic engineering)是將不同來源的基因是將不同來源的基因(DNA(DNA分子分子) )，按預(yù)先設(shè)計的藍(lán)圖，按預(yù)先設(shè)計的藍(lán)圖， 在體外構(gòu)建雜種在體外構(gòu)建雜種DNADNA分子，分子， 然后導(dǎo)入活細(xì)胞，然后導(dǎo)入活細(xì)胞， 以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、 生產(chǎn)新產(chǎn)品。生產(chǎn)新產(chǎn)品。蛋白質(zhì)工程蛋白質(zhì)工程( (protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定點(diǎn)突變和基因表達(dá)對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得是利用基因工程手段，包括基因的定點(diǎn)突變和基因表達(dá)對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子

16、。性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。2. 基因藥物（gene medicine）(1)基因治療 (2)反義核酸藥物(p10;反義藥物表1-2）基因治療藥物“今又生”“今又生”是由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制成功的、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書、準(zhǔn)字號生產(chǎn)批文、藥品GMP證書，是世界首個獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物。今又生是腫瘤基因治療藥物，由正常人腫瘤抑制基因p53 和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成。前者是今又生發(fā)揮腫瘤治療作用的主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，攜帶治療基因p53進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用 。基因治療藥物“今又生”其本質(zhì)是利用腺病毒和人p53基因拼裝

17、得到的重組病毒。人的P53蛋白對高危癌前病變的DNA損傷（如FOS基因損傷）可直接或通過調(diào)控其他途徑進(jìn)行修復(fù)，使其恢復(fù)正常；對DNA損傷無法修復(fù)的細(xì)胞，P53蛋白則誘導(dǎo)其進(jìn)入冬眠狀態(tài)或細(xì)胞凋亡，預(yù)防細(xì)胞癌變。第三節(jié) 生物藥物的發(fā)展與展望1生物技術(shù)藥物研究進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物時代 第一代重組藥物：一級結(jié)構(gòu)與功能和天然活性蛋白質(zhì)完全一樣；第一代重組藥物：一級結(jié)構(gòu)與功能和天然活性蛋白質(zhì)完全一樣； 第二代重組藥物：對天然產(chǎn)物表達(dá)物進(jìn)行簡單修飾，如第二代重組藥物：對天然產(chǎn)物表達(dá)物進(jìn)行簡單修飾，如PEGPEG？化或糖基化或糖基化；化； 第三代重組藥物時代：蛋白質(zhì)工程藥物，在第三代重組藥物時代：蛋白質(zhì)工程藥物

18、，在DNADNA水平上，合理設(shè)計、水平上，合理設(shè)計、 改造、創(chuàng)制新型治療蛋白。目的是提高活性；減少或消除毒副作用；提改造、創(chuàng)制新型治療蛋白。目的是提高活性；減少或消除毒副作用；提高體內(nèi)外穩(wěn)定性；產(chǎn)生新的功能特性。高體內(nèi)外穩(wěn)定性；產(chǎn)生新的功能特性。 人胰島素人胰島素（Insulin）豬胰島素豬胰島素 牛胰島素牛胰島素賴脯人胰島素（禮來公司、速效賴脯人胰島素（禮來公司、速效Ins,lispro） 門冬胰島素（諾和諾德公司、速效門冬胰島素（諾和諾德公司、速效Ins ,aspart） 甘精胰島素甘精胰島素 (安萬特公司、長效安萬特公司、長效Ins,glargine)地特胰島素地特胰島素 (諾和諾德公司

19、、長效諾和諾德公司、長效Ins） B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除去除；B29修飾修飾 3D Structure of Insulin胰島素二聚體（胰島素二聚體（dimer）胰島素六聚體（胰島素六聚體（hexamer ）2. 治療性抗體發(fā)展迅猛 FDA已批準(zhǔn)17種治療性抗體，在抗腫瘤、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，防止感染、抗血小板凝集等方面療效突出。在369種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的生物技術(shù)藥物中有75種是抗體類產(chǎn)品，預(yù)計2008年會有17種上市。如抗TNF嵌合抗體，TNF-R-Fc融合蛋白。腫瘤壞死因子- 抗體結(jié)構(gòu)示意圖3. 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物所占比重快速增加 FAD已批準(zhǔn)79種創(chuàng)新生物技術(shù)藥物： 酵母表達(dá)產(chǎn)品8種，E.coli表達(dá)產(chǎn)品18種， 動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)53種（包括抗體、酶、凝血因子） 如：TNKase(組織纖溶酶原激酶）； EPO（促紅細(xì)胞生成素) 4、RNA干涉（RNAi）廣泛應(yīng)用 定義: 是指在生物體細(xì)胞內(nèi)，dsRNA(雙鏈RNA)引起同源mRNA 的特異性降解，因而抑制相應(yīng)基因表達(dá)的過程。 是 一種