長期毒性作用及其試驗方法PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)12022-6-222第1頁/共82頁2022-6-223第2頁/共82頁2022-6-224一、定義一、定義 急性毒性試驗急性毒性試驗是為觀察是為觀察和評價急性毒性的和評價急性毒性的有害作用有害作用或中毒反應(yīng)或中毒反應(yīng)而設(shè)計的一種毒理學(xué)試驗而設(shè)計的一種毒理學(xué)試驗。研究藥物一次或。研究藥物一次或2424小小時內(nèi)多次給予時內(nèi)多次給予受試受試藥物藥物后，一定時間內(nèi)后，一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的毒毒性性反應(yīng)反應(yīng)。第3頁/共82頁2022-6-2255/20123給給 藥藥 的的 期期 限限 不不 同同長期毒性試驗與急性毒性試驗長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別的根本差別第4頁/共82頁202

2、2-6-2266/20123給給 藥藥 的的 期期 限限 不不 同同給給 藥藥 的的 劑劑 量量 范范 圍圍 不不 同同長期毒性試驗與急性毒性試驗長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別的根本差別第5頁/共82頁2022-6-227 蓄積作用蓄積作用 (accumulation action)(accumulation action) 當較長時間連續(xù)、反復(fù)給藥當較長時間連續(xù)、反復(fù)給藥時，如果時，如果給藥的時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力給藥的時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力，就會，就會出現(xiàn)藥物進入機體的速度出現(xiàn)藥物進入機體的速度 ( (或總量或總量) ) 超過排除的速度超過排除的速度 (

3、(或總量或總量) ) 的現(xiàn)象的現(xiàn)象，此，此時藥物就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來時藥物就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來，即，即蓄積作用蓄積作用。 第6頁/共82頁2022-6-228 蓄積作用蓄積作用的表現(xiàn)形式的表現(xiàn)形式作用量積蓄作用量積蓄功能性蓄積功能性蓄積第7頁/共82頁2022-6-2299/20123給給 藥藥 的的 期期 限限 不不 同同給給 藥藥 的的 劑劑 量量 范范 圍圍 不不 同同觀觀 察察 的的 毒毒 效效 應(yīng)應(yīng) 不不 同同長期毒性試驗與急性毒性試驗長期毒性試驗與急性毒性試驗的根本差別的根本差別第8頁/共82頁2022-6-2210第9頁/共82頁2022-6-22111預(yù)

4、測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)2判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或組織判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或組織提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標43推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考5第10頁/共82頁2022-6-2212長期毒性試驗的長期毒性試驗的意義意義第11頁/共82頁2022-6-2213第12頁/共82頁2022-6-2214基本原則基本原則全面、嚴謹、合理全面、嚴謹、合理整體性整體性隨機隨機、對照對照

5、、重復(fù)重復(fù)第13頁/共82頁2022-6-2215基本原則基本原則整體性整體性長期毒性試驗不能與藥效學(xué)、藥代長期毒性試驗不能與藥效學(xué)、藥代動力性和其他毒理學(xué)研究割裂，試動力性和其他毒理學(xué)研究割裂，試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮其他藥理毒理研驗設(shè)計應(yīng)充分考慮其他藥理毒理研究的試驗設(shè)計和研究結(jié)果。長期毒究的試驗設(shè)計和研究結(jié)果。長期毒性試驗的結(jié)果應(yīng)該力求與其他藥理性試驗的結(jié)果應(yīng)該力求與其他藥理毒理試驗結(jié)果互為印證、說明和補毒理試驗結(jié)果互為印證、說明和補充。充。第14頁/共82頁2022-6-2216第15頁/共82頁2022-6-2217第16頁/共82頁2022-6-2218第17頁/共82頁2022-6-2

6、219 口服給藥大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量為每天口服給藥大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量為每天12ml/100g，也可將受試藥物混在飼料或水中給予，但要保證每只動物按規(guī)定劑量在一定時間內(nèi)服入，靜脈注射大鼠時可采用腹腔代替，各劑量組采用等容量不等濃度給藥。特殊情況另作說明。，也可將受試藥物混在飼料或水中給予，但要保證每只動物按規(guī)定劑量在一定時間內(nèi)服入，靜脈注射大鼠時可采用腹腔代替，各劑量組采用等容量不等濃度給藥。特殊情況另作說明。第18頁/共82頁2022-6-2220二、實驗動物二、實驗動物 第19頁/共82頁2022-6-2221我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物我國藥政部門規(guī)定的基本原

7、則是選用兩種動物, , 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.1.種類及品系種類及品系第20頁/共82頁2022-6-2222我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物, , 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.1.種類及品系種類及品系Wistar大鼠SD大鼠 近親繁殖鼠？近親繁殖鼠？雜交鼠？雜交鼠？第21頁/共82頁2022-6-2223我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動

8、物, , 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.1.種類及品系種類及品系 一類新藥：Beagle犬 二類新藥：雜種狗 第22頁/共82頁2022-6-2224我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物我國藥政部門規(guī)定的基本原則是選用兩種動物, , 一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。一種為嚙齒類，首選大白鼠；另一種為非嚙齒類，首選狗。1.1.種類及品系種類及品系在吸入給藥時，猴是首先推薦的動物，因為它在呼吸系統(tǒng)的解剖學(xué)和生理學(xué)方面比其它動物更接近人類。在吸入給藥時，猴是首先推薦的動物，因為它在呼吸系統(tǒng)的解剖學(xué)和

9、生理學(xué)方面比其它動物更接近人類。如研究計劃生育用藥，應(yīng)選擇猴或其他大動物。如研究計劃生育用藥，應(yīng)選擇猴或其他大動物。第23頁/共82頁第24頁/共82頁第25頁/共82頁2022-6-2227 Beagle犬：原產(chǎn)英國，純種小獵兔犬 Beagle犬的特點：體型小,毛短,性情溫和,親人,抗病力強 缺點：價格昂貴第26頁/共82頁2022-6-2228二、實驗動物二、實驗動物 第27頁/共82頁2022-6-2229二、實驗動物二、實驗動物 長期毒性試驗的給藥期限較長長期毒性試驗的給藥期限較長；13原因原因：年齡較大的動物反應(yīng)性降低年齡較大的動物反應(yīng)性降低, , 存存在許多發(fā)性疾病干擾試驗結(jié)果在許

10、多發(fā)性疾病干擾試驗結(jié)果。處于生長發(fā)育階段的動物對藥處于生長發(fā)育階段的動物對藥物的毒性反應(yīng)較敏感物的毒性反應(yīng)較敏感；23第28頁/共82頁2022-6-2230二、實驗動物二、實驗動物 第29頁/共82頁2022-6-2231二、實驗動物二、實驗動物 第30頁/共82頁2022-6-2232 （1 1）性別）性別二、實驗動物二、實驗動物 一般來講是兼用兩種性別的動物，每個劑量組中一般來講是兼用兩種性別的動物，每個劑量組中 雌雄性別的動物數(shù)必須一致。雌雄性別的動物數(shù)必須一致。第31頁/共82頁2022-6-2233 在特殊情況下如藥物對雄性（或雌性）生殖在特殊情況下如藥物對雄性（或雌性）生殖細胞的

11、毒效應(yīng)已確知，或者急性試驗已證明藥物細胞的毒效應(yīng)已確知，或者急性試驗已證明藥物對雌雄兩性動物的毒性有明顯差別時，就應(yīng)主要對雌雄兩性動物的毒性有明顯差別時，就應(yīng)主要選用敏感性別的動物進行試驗。選用敏感性別的動物進行試驗。 二、實驗動物二、實驗動物 （1 1）性別）性別第32頁/共82頁2022-6-2234超過超過 90 天的試驗天的試驗 嚙齒類動物每組至少嚙齒類動物每組至少 40 只（雌雄各只（雌雄各 20 只）；只）； 非嚙齒類每組非嚙齒類每組 810 只（雌雄各只（雌雄各 45 只）。只）。 90 天以內(nèi)的試驗天以內(nèi)的試驗 嚙齒類動物每組至少嚙齒類動物每組至少20只（雌雄各只（雌雄各 10

12、 只）；只）； 非嚙齒類每組非嚙齒類每組 46 只（雌雄各只（雌雄各 23只）；只）；二、實驗動物二、實驗動物 （2 2）數(shù)量）數(shù)量第33頁/共82頁2022-6-2235超過超過 90 天的試驗天的試驗 嚙齒類動物每組至少嚙齒類動物每組至少 40 只（雌雄各只（雌雄各 20 只）；只）； 非嚙齒類每組非嚙齒類每組 8-10 只（雌雄各只（雌雄各 45 只）。只）。 90 天以內(nèi)的試驗天以內(nèi)的試驗 嚙齒類動物每組至少嚙齒類動物每組至少20只（雌雄各只（雌雄各 10 只）；只）； 非嚙齒類每組非嚙齒類每組 46 只（雌雄各只（雌雄各 23只）；只）；二、實驗動物二、實驗動物 （2 2）數(shù)量）數(shù)量

13、指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則：一般大鼠為雌、雄各：一般大鼠為雌、雄各30只，只， Beagle犬或猴各犬或猴各36只。只。第34頁/共82頁2022-6-2236 嚴格控制環(huán)境條件，避免不必要的干擾因素是非常重要的。嚴格控制環(huán)境條件，避免不必要的干擾因素是非常重要的。二、實驗動物二、實驗動物 第35頁/共82頁2022-6-2237酮癥酸中毒酮癥酸中毒室內(nèi)溫度室內(nèi)溫度飼料或飼料配方飼料或飼料配方濕濕 度度光光 照照通風(fēng)條件通風(fēng)條件飲水質(zhì)量飲水質(zhì)量二、實驗動物二、實驗動物 第36頁/共82頁2022-6-2238酮癥酸中毒酮癥酸中毒室內(nèi)溫度室內(nèi)溫度飼料或飼料配方飼料或飼料配方濕濕 度度光光 照照通風(fēng)條件通風(fēng)

14、條件飲水質(zhì)量飲水質(zhì)量二、實驗動物二、實驗動物 嚙齒類動物嚙齒類動物適宜溫度為適宜溫度為 1827 。 相對濕度為相對濕度為 40%70%。光照宜持續(xù)光照宜持續(xù) 12 小時明亮，小時明亮，12 小時黑暗。小時黑暗。通風(fēng)條件良好。通風(fēng)條件良好。所用飼料應(yīng)符合動物的營養(yǎng)標準。所用飼料應(yīng)符合動物的營養(yǎng)標準。雌雄動物應(yīng)分開飼養(yǎng)，每籠不宜超過雌雄動物應(yīng)分開飼養(yǎng)，每籠不宜超過 5只只第37頁/共82頁2022-6-2239酮癥酸中毒酮癥酸中毒室內(nèi)溫度室內(nèi)溫度飼料或飼料配方飼料或飼料配方濕濕 度度光光 照照通風(fēng)條件通風(fēng)條件飲水質(zhì)量飲水質(zhì)量二、實驗動物二、實驗動物 犬犬單籠飼養(yǎng)，定量喂食。單籠飼養(yǎng)，定量喂食。

15、Beagle 狗實驗前至少馴養(yǎng)狗實驗前至少馴養(yǎng) 12 周周; 雜種狗應(yīng)先檢疫，驅(qū)蟲。雜種狗應(yīng)先檢疫，驅(qū)蟲。第38頁/共82頁2022-6-2240第39頁/共82頁2022-6-2241 臨床擬用臨床擬用 毒性試驗期限毒性試驗期限 給藥時間給藥時間 嚙齒類動物嚙齒類動物 非嚙齒類動物非嚙齒類動物5 5天天 2 2周周 2 2周周2 2周周 1 1月月 1 1月月 2-42-4周周 3 3月月 3 3月月 1-31-3月月 6 6月月 6 6月月 3 3月月 6 6月月 9 9月月 每天給藥最好固定時間。每天給藥最好固定時間。第40頁/共82頁2022-6-2242中劑量按中劑量按 計算計算 高

16、劑量低劑量X第41頁/共82頁2022-6-2243 在選擇合適的劑量時還應(yīng)考慮到：在選擇合適的劑量時還應(yīng)考慮到： 藥物在體內(nèi)的生物蓄積作用。對于高蓄積性藥物應(yīng)適當減少其劑量，否則在長期毒性試驗結(jié)束時各劑量均有可能出現(xiàn)毒性作用；藥物在體內(nèi)的生物蓄積作用。對于高蓄積性藥物應(yīng)適當減少其劑量，否則在長期毒性試驗結(jié)束時各劑量均有可能出現(xiàn)毒性作用； 藥物是否有可能被特殊的酶所藥物是否有可能被特殊的酶所“解毒解毒”或或“活化增毒活化增毒”，而這些酶又是否易被藥物本身所誘導(dǎo)或抑制。，而這些酶又是否易被藥物本身所誘導(dǎo)或抑制。 藥物在消化道中的穩(wěn)定性。與胃腸道內(nèi)容物有親和性的藥物，則應(yīng)酌情增加劑量。藥物在消化道

17、中的穩(wěn)定性。與胃腸道內(nèi)容物有親和性的藥物，則應(yīng)酌情增加劑量。 第42頁/共82頁（1 1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LDLD5050法）法） 根據(jù)急性毒性的根據(jù)急性毒性的LD50值決定三個劑量。一般在大鼠值決定三個劑量。一般在大鼠3個月長期毒性試驗中，高、中、低三個劑量可分別采用約個月長期毒性試驗中，高、中、低三個劑量可分別采用約LD50的的1/10、1/50和和1/100劑量，狗各劑量組可采用大鼠相應(yīng)各組的一半劑量。劑量，狗各劑量組可采用大鼠相應(yīng)各組的一半劑量。第43頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2）短期蓄積試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法 根據(jù)急性毒性

18、試驗所提供的相關(guān)信息，如毒性的量根據(jù)急性毒性試驗所提供的相關(guān)信息，如毒性的量效關(guān)系，毒性出現(xiàn)的劑量范圍及敏感動物等，先過渡到效關(guān)系，毒性出現(xiàn)的劑量范圍及敏感動物等，先過渡到7 7天至天至2121天的短期蓄積性試驗，再將獲得的參數(shù)外推于長期毒性試驗。天的短期蓄積性試驗，再將獲得的參數(shù)外推于長期毒性試驗。第44頁/共82頁急性毒性試驗急性毒性試驗蓄積毒性試驗蓄積毒性試驗和和/ /或或7 7天短期重復(fù)給藥試驗天短期重復(fù)給藥試驗9090天重復(fù)給藥試驗天重復(fù)給藥試驗180180天或更長期重復(fù)給藥試驗天或更長期重復(fù)給藥試驗第45頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2）短期蓄積

19、試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法（3）藥代動力學(xué)法）藥代動力學(xué)法 根據(jù)藥代動力學(xué)最大有效安全濃度（根據(jù)藥代動力學(xué)最大有效安全濃度（MCD）大鼠大鼠3個月長期毒性試驗時，低、中、高三個劑量可分別個月長期毒性試驗時，低、中、高三個劑量可分別采用大鼠的采用大鼠的1.0 、3.36.6 和和1020 MCD;狗一般可采用大鼠一半左右的劑量。狗一般可采用大鼠一半左右的劑量。第46頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2）短期蓄積試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法（3）藥代動力學(xué)法（）藥代動力學(xué)法（MBS法）法）根據(jù)大鼠急性毒性試驗的最大耐受量根據(jù)大鼠急性毒性試驗的最大耐受量(MTD

20、)大鼠長期毒性試驗的三個劑量分別為大鼠長期毒性試驗的三個劑量分別為1、1/3及及1/10MTD；狗和猴可采用大鼠一半左右的劑量。狗和猴可采用大鼠一半左右的劑量。（4）最大耐受量法（）最大耐受量法（MTD法）法）第47頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2）短期蓄積試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法（3）藥代動力學(xué)法（）藥代動力學(xué)法（MBS法）法） 根據(jù)臨床擬用劑量（根據(jù)臨床擬用劑量（3個月長期毒性試驗）個月長期毒性試驗） 大鼠低、中、高三個劑量可分別采用大鼠低、中、高三個劑量可分別采用50100倍、倍、2550倍倍和和 1020倍臨床劑量倍臨床劑量狗可分別采用狗可分別

21、采用3050倍、倍、1525倍和倍和510倍臨床劑量倍臨床劑量猴可采用與狗相近的劑量或略低于狗的劑量進行試驗猴可采用與狗相近的劑量或略低于狗的劑量進行試驗（4）最大耐受量法（）最大耐受量法（MTD法）法）（5）臨床擬用劑量法（）臨床擬用劑量法（ACD法）法）第48頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2）短期蓄積試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法（3）藥代動力學(xué)法（）藥代動力學(xué)法（MBS法）法） 根據(jù)人和動物的等效劑量比值，再按一定倍數(shù)擴大。根據(jù)人和動物的等效劑量比值，再按一定倍數(shù)擴大。（4）最大耐受量法（）最大耐受量法（MTD法）法）（5）臨床擬用劑量法（）臨床擬用劑

22、量法（ACD法）法）（6）等效劑量法）等效劑量法第49頁/共82頁2022-6-2251第50頁/共82頁2022-6-2252每只用量（每只用量（mg/mg/只）只）D DB B D DA A K KB BK KA A千克體重劑量（千克體重劑量（mg/kgmg/kg）d dB B d dB B K KB BK KA AK KA A，K KB B，R RA A，R RB B 值由上表查找值由上表查找第51頁/共82頁2022-6-2253每只用量（每只用量（mg/mg/只）只）D DB B D DA A R RB B( (W WB B) )2/32/3R RA AW WA A千克體重劑量（千克

23、體重劑量（mg/kgmg/kg）d dB B d dA AR RB B( (W WB B) )2/32/3R RA AW WA A式中式中D DB B、d dB B 分別是欲計算的分別是欲計算的B B 種動物的每只劑量及公斤體種動物的每只劑量及公斤體重劑量，重劑量，D DA A、d dA A 分別是已知分別是已知A A 種動物的每只劑量及公斤體種動物的每只劑量及公斤體重劑量，重劑量，W WA A、W WB B 是已知動物體重，是已知動物體重，R RA A、R RB B 是體型系數(shù)，可是體型系數(shù)，可由上表查得由上表查得。 第52頁/共82頁（1）半數(shù)致死量法（）半數(shù)致死量法（LD50法）法）（2

24、）短期蓄積試驗過渡法）短期蓄積試驗過渡法（3）藥代動力學(xué)法（）藥代動力學(xué)法（MBS法）法）（4）最大耐受量法（）最大耐受量法（MTD法）法）（5）臨床擬用劑量法（）臨床擬用劑量法（ACD法）法）（6）等效劑量法）等效劑量法第53頁/共82頁2022-6-2255第54頁/共82頁2022-6-2256第55頁/共82頁2022-6-2257n如采用灌胃給藥的方式可將供試藥物制成一種溶液或混懸液，但必須注意給藥容量不應(yīng)超過如采用灌胃給藥的方式可將供試藥物制成一種溶液或混懸液，但必須注意給藥容量不應(yīng)超過 12ml/100g 體重體重/天。天。第56頁/共82頁2022-6-2258第57頁/共82

25、頁2022-6-2259 試驗前，嚙齒類動物至少應(yīng)進行試驗前，嚙齒類動物至少應(yīng)進行5天的適應(yīng)性觀天的適應(yīng)性觀 察，非嚙齒類動物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察察，非嚙齒類動物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察12周，應(yīng)對周，應(yīng)對 動物進行一般觀察及血液生化學(xué)指標的檢測。動物進行一般觀察及血液生化學(xué)指標的檢測。 試驗期間，至少應(yīng)每天或每兩天作一次詳細的試驗期間，至少應(yīng)每天或每兩天作一次詳細的 觀察。觀察。 試驗結(jié)束時，必須留試驗結(jié)束時，必須留1/3的動物做恢復(fù)期的觀察的動物做恢復(fù)期的觀察 試驗，其觀察期時間一般不超過試驗，其觀察期時間一般不超過28天。天。第58頁/共82頁2022-6-2260第59頁/共82頁2022-6-226

26、1如果發(fā)現(xiàn)動物死亡如果發(fā)現(xiàn)動物死亡，必須盡可能快地進行尸必須盡可能快地進行尸體剖檢體剖檢，以減少組織自溶。將組織置于以減少組織自溶。將組織置于 10% 的中的中性福爾馬林或其它適宜的固定液中。如果尸體剖性福爾馬林或其它適宜的固定液中。如果尸體剖檢不能立即進行檢不能立即進行，則必須將動物則必須將動物冷藏冷藏起來以延緩起來以延緩組織自溶組織自溶 。第60頁/共82頁2022-6-2262 尸體剖檢尸體剖檢后行組織病理學(xué)檢查、評價后行組織病理學(xué)檢查、評價。第61頁/共82頁2022-6-2263第62頁/共82頁2022-6-2264將加入供食器具中飼料的重量減去剩余的飼料重量再除以給食天數(shù) 第63

27、頁/共82頁2022-6-2265將給藥組和對照組的食耗加以比較將給藥組和對照組的食耗加以比較，有助于說明藥物是否影響實驗動物的食欲。有助于說明藥物是否影響實驗動物的食欲。 第64頁/共82頁2022-6-2266將給藥組和對照組的食耗加以比較將給藥組和對照組的食耗加以比較，有助于說明藥物是否影響實驗動物的食欲。有助于說明藥物是否影響實驗動物的食欲。 如對食欲有影響如對食欲有影響，則每日進食量必然減少則每日進食量必然減少, , 體重增長亦受影響體重增長亦受影響, , 但此時食物利用率并不一定降低但此時食物利用率并不一定降低 如果不影響食欲如果不影響食欲, ,而體重增長卻下降而體重增長卻下降,

28、,表明藥物有可能影響食物的吸收或合成代謝表明藥物有可能影響食物的吸收或合成代謝, ,此時食物利用率就必然會有變化此時食物利用率就必然會有變化第65頁/共82頁2022-6-2267目的：確定靶器官第66頁/共82頁2022-6-2268長期毒性試驗中需稱重并計算臟器系數(shù)的器官：長期毒性試驗中需稱重并計算臟器系數(shù)的器官：l腦腦l肝臟肝臟l腎上腺腎上腺l脾臟脾臟l附睪附睪l子宮子宮l心臟心臟l腎臟腎臟l胸腺胸腺l睪丸睪丸l卵巢卵巢l肺臟肺臟第67頁/共82頁2022-6-2269長期毒性試驗中需稱重并計算臟器系數(shù)的器官：長期毒性試驗中需稱重并計算臟器系數(shù)的器官：l腦腦l肝臟肝臟l腎上腺腎上腺l脾臟

29、脾臟l附睪附睪l子宮子宮l心臟心臟l腎臟腎臟l胸腺胸腺l睪丸睪丸l卵巢卵巢l肺臟肺臟甲狀腺、甲狀腺、前列腺前列腺第68頁/共82頁長期毒性試驗中進行病理組織學(xué)檢查的組織或器官：長期毒性試驗中進行病理組織學(xué)檢查的組織或器官：l腦（大腦、小腦、腦干）腦（大腦、小腦、腦干）l垂體垂體l甲狀腺甲狀腺l食管食管l胃胃l肝臟肝臟l腎臟腎臟l脾臟脾臟l氣管氣管l主動脈主動脈l附睪附睪l卵巢卵巢l前列腺前列腺l坐骨神經(jīng)坐骨神經(jīng)l眼（眼科檢查發(fā)現(xiàn)異常時）眼（眼科檢查發(fā)現(xiàn)異常時）l給藥局部給藥局部l淋巴結(jié)淋巴結(jié)l脊髓脊髓l胸腺胸腺l甲狀旁腺甲狀旁腺l唾液腺唾液腺l小腸和大腸小腸和大腸l膽囊膽囊l腎上腺腎上腺l胰腺

30、胰腺l肺肺l心臟心臟l睪丸睪丸l子宮子宮l乳腺乳腺l膀胱膀胱l視神經(jīng)視神經(jīng)l骨髓骨髓注：為嚙齒類動物可不進行組織病理學(xué)檢查的組織或器官注：為嚙齒類動物可不進行組織病理學(xué)檢查的組織或器官第69頁/共82頁2022-6-2271 器官重量降低器官重量降低，表示該器官萎縮或發(fā)育不良表示該器官萎縮或發(fā)育不良； 器官重量增加提示可能有充血器官重量增加提示可能有充血、水腫、增生、肥大、酶水腫、增生、肥大、酶誘導(dǎo)變化或新生物等。誘導(dǎo)變化或新生物等。 將動物處死后取出上述器官將動物處死后取出上述器官，除去附著的組除去附著的組織、除盡余血后立即稱重織、除盡余血后立即稱重（）。第70頁/共82頁2022-6-2272u常規(guī)的血液學(xué)參數(shù)常規(guī)的血液學(xué)參數(shù)u骨髓涂片骨髓涂片1. 1. 器官重量器官重量 第71頁/共82頁20