從重癥感染治療看碳青霉烯進展ppt(NXPowerLite)

1、內(nèi)容內(nèi)容重癥（院內(nèi)）感染重癥（院內(nèi)）感染 醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護病房醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護病房(ICU)(ICU)最常見、最嚴重的感染，死亡率很高。最常見、最嚴重的感染，死亡率很高。 HAPHAP是死亡率和病死率的重要原因（是死亡率和病死率的重要原因（2020）。）。 雖然重癥醫(yī)學有了進步，但嚴重敗血癥的死亡率仍雖然重癥醫(yī)學有了進步，但嚴重敗血癥的死亡率仍高達高達303050%50%。 醫(yī)院獲得性肺炎和嚴重膿毒血癥的醫(yī)院獲得性肺炎和嚴重膿毒血癥的不恰當治療不恰當治療增加增加死亡率。死亡率。Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl

2、4):S131-S138.Kollef MH. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Van der Poll T. Lancet Infect Dis 2001;1:165-174.Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.“一開始就控制它” 早期有效治療的重要性，治療不及時將導致患者發(fā)病率及死亡率增加 在抗生素抵抗增加時尤顯重要：耐藥肺炎鏈球菌、社區(qū)獲

3、得性及醫(yī)院性獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、超廣譜內(nèi)酰胺酶耐藥菌、多重耐藥菌ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;達成共識的重癥感染抗生素治療模式降階梯治療降階梯治療初始適當經(jīng)驗治療初始適當經(jīng)驗治療重視適時降級重視適時降級應用應用最廣譜抗生素最廣譜抗生素改善預后改善預后( (降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間) )針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比降階梯治療適用的患者降階梯治療適用的患者 HAP VAP 菌血癥 嚴重敗血癥 重癥社區(qū)獲得性肺炎 腦

4、膜炎 與治療有效者相比與治療有效者相比 起始治療失敗者的起始治療失敗者的并發(fā)癥并發(fā)癥（58%vs24%58%vs24%） 起始治療失敗者的起始治療失敗者的總體死亡率總體死亡率（27%vs4%27%vs4%） 起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率均明顯升均明顯升高（高（P P0.0010.001）起始治療至關重要起始治療至關重要Arch Intern Med.2004:164:502-508起始治療失敗的危險因素起始治療失敗的危險因素 起始治療失敗的獨立性因素 年齡（65歲）（OR，0.35） 革蘭陰性菌肺炎革蘭陰性菌肺炎（OROR，4.344.34） 肺炎嚴重性指數(shù)

5、評分（PROT) 90（OR，2.75） 軍團桿菌肺炎（OR，2.71）、 不規(guī)范抗生素治療不規(guī)范抗生素治療（OROR，2.512.51） 多發(fā)大葉性肺炎（OR，1.81）Arch Intern Med.2004:164:502-508ICU起始不適當治療對重癥起始不適當治療對重癥HAP或敗血癥或敗血癥患者死亡率患者死亡率*的影響的影響0%20%40%60%80%100% Luna, 1997（VAP）Ibrahim, 2000（血行感染）（血行感染）Kollef, 1998Harbarth, 2003 （血行感染）（血行感染）Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996 (H

6、AP）起始適當治療起始不適當治療Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.死亡率死亡率Valles, 2003 （血行感染）（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相關死亡率Kollef MH et al. Chest 19

7、98;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.HAP、VAP以及以及HCAP起始經(jīng)驗性抗生素治療原則起始經(jīng)驗性抗生素治療原則HAP、VAP或或HCAP疑似（所有嚴重疾?。┮伤疲ㄋ袊乐丶膊。┻t發(fā)（遲發(fā)（5天）或天）或具有多重耐藥（具有多重耐藥（MDR）病原菌危險因素）病原菌危險因素否否是是窄譜抗生素窄譜抗生素治療治療針對針對MDR病原菌的病原菌的廣譜抗生素治療廣

8、譜抗生素治療ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;2005 ATS 指南指南HAP、HCAP和和VAPMDR的危險因素的危險因素ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;選擇起始適當治療應考慮的因素選擇起始適當治療應考慮的因素 患者資料：患者資料：- 有無危險因素有無危險因素- 嚴重程度嚴重程度- HAP或或VAP發(fā)生時間（住院時間）發(fā)生時間（住院時間）- 既往抗生素使用既往抗生素使用 區(qū)域微生物學和細菌耐藥模式區(qū)域微生物學和細菌耐藥模式 藥物代動力學和藥效學藥物代動力學和藥效學正確的抗生素劑量和療程正確的抗生素劑量和療程獲取最佳療效的給藥間隔獲取最佳療效的給藥間隔

9、應用可穿透感染部位的制劑應用可穿透感染部位的制劑 聯(lián)合治療的必要性聯(lián)合治療的必要性 預期的臨床轉(zhuǎn)歸預期的臨床轉(zhuǎn)歸 Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648650 Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273這個病人是不是肺炎？這個病人是不是肺炎？呼吸系統(tǒng)癥狀老年病人神志不清CXR automated chest radiograph Emerg Med

10、 Clin N Am 26 (2008) 389411CXR膿血癥膿血癥支氣管炎支氣管炎哮喘哮喘COPDCOPD心肌梗死心肌梗死充血性心衰充血性心衰肺栓塞肺栓塞CNS CNS 疾病疾病腫瘤等腫瘤等肺炎注意患者原有基注意患者原有基礎疾病的惡化礎疾病的惡化注意：充血性心衰、急注意：充血性心衰、急性心肌炎以及發(fā)熱性心肌炎以及發(fā)熱CAP、HCAP、 HAP和和VAP病死率比較病死率比較Chest. 2005;128:3854-3862P0.05P0.0001P0.0001CAP HCAP HAP和和VAPCAPHCAPHAP/VAP發(fā)病率，死亡率發(fā)病率，死亡率多重耐藥菌感染多重耐藥菌感染Clinica

11、l Infectious Diseases 2008; 46:S296334院院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌分布內(nèi)獲得性肺炎的致病菌分布熱帶醫(yī)學雜志熱帶醫(yī)學雜志20052005年年0606期期革蘭陰性菌主要為：革蘭陰性菌主要為：銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌19.1%19.1%克雷伯菌克雷伯菌15.5%15.5%大腸桿菌大腸桿菌11.3%11.3%18醫(yī)院內(nèi)肺炎病原醫(yī)院內(nèi)肺炎病原晚發(fā)、晚發(fā)、MDR危險因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗危險因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗治療建議治療建議MDR 銅綠（銅綠（PA） 產(chǎn)產(chǎn)ESBL肺克肺克 不動桿菌不動桿菌抗抗PA頭孢（頭孢吡肟、頭孢他啶頭孢（頭孢吡肟、頭孢他啶 ），或抗，或抗PA碳碳

12、青霉烯類青霉烯類，或，或-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/酶抑制劑酶抑制劑 （ 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦）他唑巴坦） +抗抗PA-氟喹諾酮氟喹諾酮 類（環(huán)丙、左氧），或氨基糖甙類（環(huán)丙、左氧），或氨基糖甙 （阿米卡星、慶大、妥布）（阿米卡星、慶大、妥布） MRSA利奈唑胺或萬古霉素利奈唑胺或萬古霉素 軍團菌軍團菌MAL或或FQsAJRCCM 2005；171：388碳青霉烯是重癥感染碳青霉烯是重癥感染起始適當經(jīng)驗治療的最佳選擇起始適當經(jīng)驗治療的最佳選擇碳青霉烯在重癥感染治療中的地位碳青霉烯在重癥感染治療中的地位 對存在潛在的對存在潛在的MDRMDR病原菌感染的患者，病原菌感染的患者，碳青霉碳青霉烯烯是有效的廣

13、譜是有效的廣譜- -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)產(chǎn)ESBLESBL的腸桿菌的腸桿菌 ：“碳青霉烯是可靠的選擇碳青霉烯是可靠的選擇”不動桿菌屬：不動桿菌屬：“始終最有效的為碳青霉烯類始終最有效的為碳青霉烯類” 碳青霉烯碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗性可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗性選擇選擇ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;第1類廣譜碳青霉烯類, 對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌 (如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱(如厄他培南)。適應于社區(qū)獲得性感染。第2類廣譜碳青霉烯類, 對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效(如亞胺培南和美羅培南)。適用于醫(yī)院獲得性感染。第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的

14、碳青霉烯類 (目前尚未上市)碳青霉烯類藥物的分類* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史美羅培南（美平，日本住友）美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）帕尼培南（克倍寧，日本三共）亞胺培南亞胺培南硫霉素硫霉素1994年年1985年年1980年年1976年年2002年年美羅培南（倍能，深圳海濱）美羅培南（倍能，深圳海濱）厄他培南厄他培南( (怡萬之怡萬之, ,默沙東）默沙東）比阿培南（安信，先聲藥業(yè)）比阿培南（安信，先聲藥業(yè)）亞胺培南亞胺培南/ /西

15、司他?。ㄌ┠埽硸|）西司他?。ㄌ┠埽硸|） 廣譜：廣譜：對對G+/G-G+/G-菌、需氧菌菌、需氧菌/ /厭氧菌、多重耐藥厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)菌及產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細菌均有抗菌活性內(nèi)酰胺酶的細菌均有抗菌活性強效：對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌作強效：對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌作用用快速：對細菌細胞壁穿透性好，透過細胞膜微快速：對細菌細胞壁穿透性好，透過細胞膜微孔的速度更快孔的速度更快穩(wěn)定：穩(wěn)定：對絕大多數(shù)對絕大多數(shù)- -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 碳青霉烯類抗生素的共同特點碳青霉烯類抗生素的共同特點 抗生素對不同抗生素對不同 - -內(nèi)酰胺酶的敏感性對照內(nèi)酰胺酶的敏感性對照TEM

16、1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯碳青霉烯抗生素的臨床應用碳青霉烯抗生素的臨床應用適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性菌感染菌感染適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)

17、產(chǎn)超廣譜酶）的適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)超廣譜酶）的細菌引起的感染細菌引起的感染在重度感染的在重度感染的“降階梯治療降階梯治療”中，作為經(jīng)驗性中，作為經(jīng)驗性治療的首選藥物之一治療的首選藥物之一較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應及較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應及時應用抗真菌藥物時應用抗真菌藥物現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素 亞胺培南易于被人體腎亞胺培南易于被人體腎脫氫肽酶脫氫肽酶I I 水解水解, , 因此需因此需要聯(lián)合要聯(lián)合DHP-I DHP-I 抑制劑（抑制劑（西司他?。┪魉舅。﹣硪种贫拘源x來抑制毒性代謝產(chǎn)物的增多。帕尼培南同樣需要聯(lián)合產(chǎn)物的增多。帕尼培南同樣

18、需要聯(lián)合DHP-I DHP-I 抑制劑抑制劑（倍他米?。┍端茁。﹣硎褂?。來使用。 美羅培南美羅培南/ /比阿培南比阿培南/ /厄他培南厄他培南/ /多尼培南可抵抗腎多尼培南可抵抗腎臟分解作用臟分解作用 厄他培南厄他培南T T 超過超過4 4小時，允許每日一次給藥；然小時，允許每日一次給藥；然而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)獲得性肺炎中的使用獲得性肺炎中的使用 ( (不是嚴重的院內(nèi)感染不是嚴重的院內(nèi)感染) )碳青霉烯的抗菌活性比較碳青霉烯的抗菌活性比較 帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和

19、美羅培南接近。培南和美羅培南接近。 對革蘭陽性球菌的抗菌活性對革蘭陽性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亞胺：帕尼培南和亞胺培南強于比阿培南、多尼培南、美羅培南。培南強于比阿培南、多尼培南、美羅培南。 對革蘭陰性桿菌的抗菌活性對革蘭陰性桿菌的抗菌活性：比阿培南、美羅：比阿培南、美羅培南、多尼培南強于亞胺培南和帕尼培南。培南、多尼培南強于亞胺培南和帕尼培南。 對銅綠假單胞菌的快速殺菌活性對銅綠假單胞菌的快速殺菌活性：比阿培南最：比阿培南最強強碳青霉烯的耐藥機制比較碳青霉烯的耐藥機制比較 與與OprDOprD缺失相關的外膜通透性降低往往會導致缺失相關的外膜通透性降低往往會導致細菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥細

20、菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南基本不受美羅培南基本不受D2D2通道缺失的影響通道缺失的影響 MexAB-OprMMexAB-OprM外排系統(tǒng)表達亢進可以削弱美羅培外排系統(tǒng)表達亢進可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是美羅培南是MexAB-OprMMexAB-OprM的底物，比阿培南、亞胺的底物，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的底物培南不是外排泵的底物碳青霉烯的不良反應比較碳青霉烯的不良反應比較 美國美國FDAFDA要求所有碳青霉烯類抗生素均應提示要求所有碳青霉烯類抗生素均應提示可能誘可能誘發(fā)驚厥的風險。發(fā)驚厥的風險。 亞胺培南誘發(fā)驚厥的風險亞胺培南誘發(fā)驚厥的風險

21、可能要高于現(xiàn)有的其他碳可能要高于現(xiàn)有的其他碳青霉烯類抗生素。青霉烯類抗生素。 動物試驗的結(jié)果顯示，動物試驗的結(jié)果顯示，亞胺培南與亞胺培南與-氨基丁酸受體氨基丁酸受體（GABA-receptorGABA-receptor）的親和力要遠遠高于比阿培南和）的親和力要遠遠高于比阿培南和美羅培南。美羅培南。在早期進行的治療細菌性腦膜炎的臨床研究中，有在早期進行的治療細菌性腦膜炎的臨床研究中，有1/31/3的的患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞胺培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。胺培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。碳青霉烯（亞胺培南碳青霉烯（亞

22、胺培南/美羅培美羅培南）在中國的耐藥情況南）在中國的耐藥情況汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2006；6（5）：289-295.大腸埃希菌的大腸埃希菌的ESBLs檢出率為檢出率為38.9研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET3758株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率檢出率39.1汪復.

23、中國抗感染與化療雜志. 2006；6（5）：289-295.研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET2221株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率敏感率(%)美羅培美羅培南南頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦亞胺培亞胺培南南哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦頭孢吡頭孢吡肟肟環(huán)丙沙環(huán)丙沙星星阿米卡阿米卡星星汪復. 中國抗感染與化療雜

24、志. 2006；6（5）：289-295.研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。2005年中國CHINET 2323株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率敏感率(%)美羅培美羅培南南頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦亞胺培亞胺培南南哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦頭孢吡頭孢吡肟肟環(huán)丙沙環(huán)丙沙星星阿米卡阿米卡星星研究設計：中國8所教學醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)

25、，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標準(CLSI 2005版）進行細菌耐藥性監(jiān)測。 汪復. 中國抗感染與化療雜志. 2006；6（5）：289-295.2005年中國CHINET 2095株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果共分離菌株共分離菌株108137108137株，包括革蘭陽性菌株，包括革蘭陽性菌3327833278株，占株，占30.8%30.8%，革蘭陰性菌革蘭陰性菌7485974859株，占株，占69

26、.2%69.2%G+ G-Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告 R%Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告 衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果大腸和肺克衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果ESBL地區(qū)地區(qū)大腸大腸肺克肺克華北華北23.623.615.915.9東北東北47.447.440.440.4華東華東27.427.415.615.6中南中南55.255.238.938.9西北西北47.147.129.829.8西南西南37.537

27、.529.129.1全國全國35.335.324.624.6我國不同地區(qū)大腸和肺克的我國不同地區(qū)大腸和肺克的ESBL發(fā)生率發(fā)生率%Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告 衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測基礎網(wǎng) 2006-2007年度結(jié)果銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告 亞胺培南對不同細菌的耐藥情況R%我國銅綠假單胞菌耐藥變遷圖我國銅綠假單胞菌耐藥變遷圖Ref：衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報告 當前碳青霉烯類存在的問題當前碳青霉烯類存在的問題 對銅綠假單胞