生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告---副本

1、驗(yàn)證文件文件名稱：生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評估se告文件編號：TS-YZ-FX-052-01部門人 員簽名及日期起草人QAQAQAQCQC負(fù)責(zé)人質(zhì)量部副經(jīng)理審核人車間主任車間主任車間主任QA主管設(shè)備負(fù)責(zé)人生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)人質(zhì)量負(fù)責(zé)人X X X有限公司、目的2010 版 GMP 第七章“確認(rèn)與驗(yàn)證”的第一百四十三條規(guī)定： “清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，以及GMP 附錄2確認(rèn)與驗(yàn)證相關(guān)規(guī)定。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。”本報(bào)告的目的就是運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工

2、具，全面評估車間的生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證，通過質(zhì)量管理方法評估后，確定生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)CAPA 措施，以確保生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交叉污染。二、范圍評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的生產(chǎn)設(shè)備及管道、物料、控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，范圍主要是：生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的所有生產(chǎn)設(shè)備及管道物料：包括活性成分、中間體、輔料、清潔劑等。清潔操作時(shí)相關(guān)的控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制：其他輔助設(shè)備、公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)、制水、壓縮空氣、純化水系統(tǒng)）等。關(guān)鍵人員操作和培訓(xùn)：該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓(xùn)。三、評估方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估所用的方法遵循因果關(guān)

3、系圖（魚骨圖）以及FMEA 技術(shù)（失效模式與影響分析）其中 FMEA 技術(shù)包括以下幾點(diǎn)：1. 風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。2. 風(fēng)險(xiǎn)判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。3. 判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)和便于確切的評定等級，本次評估將嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性和可檢測性的評定等級均分為四級。3.1 嚴(yán)重程度（S）:測定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度等級，如下：嚴(yán)重程度（S）的評定等級表等級嚴(yán)重程度1由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。2由

4、于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導(dǎo)致成品的一般缺陷，對產(chǎn)品質(zhì)量影胴/、太明顯。3由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，對產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者處于一定危害之中。4由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。3.2 可能性程度（P）:測定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)、工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值?？赡苄猿潭鹊燃墸缦拢喊l(fā)生的可能性（P）的評定等級表等級發(fā)生的可能性1發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤3極易發(fā)生，如

5、：復(fù)雜手工操作中的人為失誤4肯定會發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的未經(jīng)培訓(xùn)人員的人為失誤3.3 可檢測性（D）:在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）的評定等級表可編輯等級可檢測性1潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止2潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止3潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小4目前的控制方法檢測不出潛在的缺陷3.4 RPN （風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)）計(jì)算，將各不同因素相乘：嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPN = S XPXD）,用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預(yù)防措施。測量范圍1-64RPN :風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先

6、數(shù)量等級判定嚴(yán)重程度XRPN <7低可能性X8WRPN <16中可檢測性RPN >16高四、通過因果關(guān)系圖（魚骨圖）找出影響清潔驗(yàn)證效果的因素1、清潔驗(yàn)證的要求：外觀檢查、清潔劑殘留、顯微檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留。2、現(xiàn)在執(zhí)行的相關(guān)質(zhì)量控制點(diǎn)參數(shù)3、相關(guān)設(shè)備及管道系統(tǒng) 4、相關(guān)控制系統(tǒng)及環(huán)境設(shè)施5、人員操作及培訓(xùn)6、相關(guān)取樣標(biāo)準(zhǔn)及殘留量測定等檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)可編輯五、失效模式和效果分析(FMEA )1對影響清潔驗(yàn)證的效果的工藝參數(shù)FMEA分析評估影響清潔驗(yàn)證的效果的工藝參數(shù)FMEA分析評估表序號風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目潛在失效影響嚴(yán)重程度(S)潛在失效原因發(fā)生的可能性(P)可檢測性(D)RPN風(fēng)險(xiǎn)

7、等級CAPA實(shí)施措施單體設(shè)備設(shè)計(jì)缺中單體設(shè)備的陷(如后死角)、前期介入設(shè)備設(shè)計(jì)自身清潔功材質(zhì)未達(dá)要求或工作，做好DQ ;1設(shè)備4218能故障或失維護(hù)保養(yǎng)不力，導(dǎo)、做女f IQ、OQ、PQ ,效。致設(shè)備清潔不能加強(qiáng)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)。達(dá)到要求。清潔劑的清 洗設(shè)計(jì)參數(shù) 不合理。4清潔劑在極端情 況下流速、流型等 參數(shù)達(dá)不到要求， 清潔不徹底。3224高人員清潔操作失敗。4未按SOP操作。3224高加強(qiáng)員工培訓(xùn)，實(shí)行隨時(shí)監(jiān)控。2人員人員取樣失敗。4未在最難清潔部 位取樣或未取下 全部殘留。3448高加強(qiáng)員工培訓(xùn)，在文件及方案中明確需在最難清潔部位取樣。產(chǎn)品活性成 分殘留量超 標(biāo)。4、清潔劑選擇不合理；、人

8、員操作失敗。4232高、事先做好清潔劑選擇準(zhǔn)備工作，按照ICH “殘留溶劑指南”3原輔料難于清潔的 輔料殘留量 超標(biāo)。4218中合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉?；、加?qiáng)員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作。清潔劑殘留量超標(biāo)。4清潔劑的選用不 恰當(dāng)，清潔性能 差、殘留量局。218中合理選擇專屬性強(qiáng)、低殘留的清潔劑。環(huán)境潔凈度超標(biāo)導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗。4HVAC、水或者壓縮空氣失效導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失敗。218中加強(qiáng)HVAC、水或者壓 縮空氣、的維護(hù)保養(yǎng)工 作，驗(yàn)證前予以確認(rèn)， 確保清潔驗(yàn)證的順利 進(jìn)行。微生物污染中導(dǎo)致清潔驗(yàn)43112證口能失敗。在設(shè)備最后在設(shè)備最后一次中4環(huán)境一次使用、使用與清潔之前通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)待清潔之

9、前污4的時(shí)間間隔（待清3112清潔放置時(shí)間的參數(shù)，染情況過于潔放置時(shí)間）太并寫入操作SOP。嚴(yán)重導(dǎo)致無長。法使用。連續(xù)生產(chǎn)間歇時(shí)，中已清潔設(shè)備在清在清潔后放潔后到下一次使通過清潔驗(yàn)證確認(rèn)清置過程中設(shè)4用的時(shí)間間隔（清3112潔后放置時(shí)間的參數(shù)，備被污染。潔后放置時(shí)間）過并寫入操作SOP。長，再次被污染。5標(biāo)準(zhǔn)與檢測取樣標(biāo)準(zhǔn)/、具有代表性。4取樣標(biāo)準(zhǔn)未紜-。2216高取樣標(biāo)準(zhǔn)參照口服固體制劑指南制定，加強(qiáng)員工培訓(xùn)。殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)錯誤。4殘留量標(biāo)準(zhǔn)制 定不合理；殘留 量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法 錯誤。2432高、殘留量標(biāo)準(zhǔn)參照口 服固體制劑指南制定； 、QC需采用經(jīng)驗(yàn)證 的殘留量檢驗(yàn)方法進(jìn) 行檢驗(yàn)，并保持持續(xù)

10、的 驗(yàn)證狀態(tài)?；?yàn)結(jié)果合格但實(shí)際設(shè)備仍啟殘留。4檢驗(yàn)人員操作 失誤；檢驗(yàn)用試 制、儀器出現(xiàn)差 錯。2432高加強(qiáng)員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作；嚴(yán)格檢測 前對試劑和儀器檢查?；?yàn)結(jié)果不合格但實(shí)際合格。1檢驗(yàn)人員操作 失誤；檢驗(yàn)用試 制、儀器出現(xiàn)差 錯。248低加強(qiáng)員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作；嚴(yán)格檢測 前對所用試劑和儀器 檢查。2清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定:2.1 目視檢查：應(yīng)無可見殘留物、污漬或異物等。2.2 清潔劑殘留：取最后一次淋洗水，檢測 pH值或酸堿度及澄清度，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2.3 化學(xué)殘留：應(yīng)小于每個(gè)產(chǎn)品項(xiàng)下的化學(xué)殘留量檢測參照物的最低檢測量。2.4 顯微檢查：應(yīng)不得有藥材粉末特征的植物細(xì)胞

11、出現(xiàn)。50CFU/25cm2.5 微生物殘留：清潔后設(shè)備內(nèi)表面微生物殘留：需氧菌總數(shù)應(yīng)不得過3對中/高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的重新評估改進(jìn)措施實(shí)施后對已經(jīng)確認(rèn)的中 /高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的重新評估。見下表:序號風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目潛在失效影響嚴(yán)重程度(S)潛在失效原因控制措施發(fā)生的可能性(P)可檢測性(D)RPN是否產(chǎn)生新風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)接受1設(shè)備單體設(shè)備的 自身清潔功 能故障或失 效。4單體設(shè)備設(shè)計(jì)缺 陷、材質(zhì)未達(dá)要 求或維護(hù)保養(yǎng)不 力，導(dǎo)致設(shè)備清 潔不能達(dá)到要求(如噴淋球設(shè)計(jì)缺陷)。、前期介入設(shè)備設(shè)計(jì)工作，做好DQ ;、做好IQ、OQ、PQ ,加強(qiáng)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)。114否接受清潔劑的清 洗設(shè)計(jì)參數(shù) 不合理。4清潔劑在極端情 況下流速、

12、流型 等參數(shù)達(dá)不到要 求，清潔不徹底。114否接受2人員人員清潔操作失敗。4未按SOP操作。加強(qiáng)員工培訓(xùn)，實(shí)行隨時(shí)監(jiān)控。114否接受人員取樣失敗。4未在最難清潔部位取樣。加強(qiáng)員工培訓(xùn)， 在文件及方案 中明確需在最 難清潔部位取 樣。114否接受、事先做好清潔劑選擇準(zhǔn)備工作，按照否接受3原輔料產(chǎn)品活性成 分殘留量超 標(biāo)。4、清潔劑選擇 不合理；、人 員操作失敗。ICH “殘留溶劑指南”合理選 擇恰當(dāng)?shù)那鍧?劑；、加強(qiáng)員工培訓(xùn)，規(guī)范 SOP 操作。1144環(huán)境環(huán)境潔凈度 超標(biāo)導(dǎo)致清 潔驗(yàn)證可能 失敗。4HVAC、水或者壓縮空氣失效導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失敗。加強(qiáng)HVAC、水 或者壓縮空氣 系統(tǒng)的維護(hù)保 養(yǎng)工

13、作，驗(yàn)證前 予以確認(rèn)，確保 清潔驗(yàn)證的順 利進(jìn)行。114否接受微生物污染導(dǎo)致清潔驗(yàn)證可能失敗。4114否接受在設(shè)備最后在設(shè)備取后次通過清潔驗(yàn)證否接受一次使用、使用與清潔之前確認(rèn)待清潔放清潔之前污4的時(shí)間間隔（待置時(shí)間的參數(shù)，114染情況過于清潔放置時(shí)間）并寫入操作嚴(yán)重導(dǎo)致無太長。SOP。法使用。連續(xù)生產(chǎn)間歇否接受時(shí)，已清潔設(shè)備通過清潔驗(yàn)證在清潔后放在清潔后到下一確認(rèn)清潔后放置過程中設(shè)4次使用的時(shí)間間置時(shí)間的參數(shù)，114備被污染。隔（清潔后放置并寫入操作時(shí)間）過長，再SOP。次被污染。取樣標(biāo)準(zhǔn)參照標(biāo)準(zhǔn)取樣標(biāo)準(zhǔn)小取樣標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)口服固體制劑否接受5與具有代表4"o指南制定，加強(qiáng)114檢測性。

14、員工培訓(xùn)。殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)錯誤。4、殘留量標(biāo)準(zhǔn)制定/、合理；、 殘留量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn) 方法錯誤。、殘留量標(biāo)準(zhǔn) 參照口服固體制劑指南制定； 、QC需采用經(jīng)驗(yàn)證的殘留 量檢驗(yàn)方法進(jìn) 行檢驗(yàn)，并保持 持續(xù)的驗(yàn)證狀O114否接受六、生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的范圍和程度風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)國家GMP及公司驗(yàn)證管理規(guī)程的要求，在新增生產(chǎn)線及生產(chǎn)設(shè)備新增品種時(shí)應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。前處理新增生產(chǎn)產(chǎn)品：板藍(lán)根顆粒、三七片、六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸）和桂附地黃丸（濃縮丸）。提取車間新增生產(chǎn)產(chǎn)品：板藍(lán)根顆粒、逍遙丸（水丸）和桂附地黃丸（濃縮丸）。丸藥車間新增生產(chǎn)產(chǎn)品：六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸）、桂附地黃丸（濃縮丸）。片沖車

15、間新增生產(chǎn)產(chǎn)品：板藍(lán)根顆粒、三七片和維生素B1片。六味地黃丸（水蜜丸）是由熟地黃、酒芋肉、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉六味藥材粉碎成細(xì)粉， 過篩，混勻。每100g粉末加煉蜜3550g與適量的水混合制丸，干燥，制成水蜜丸，即得。桂附地黃丸（濃縮丸）是由八味藥材組成，澤瀉、茯苓粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次 3小 時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.301.35 （20 C）的清膏；熟地黃切片，加水煎煮三次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.301.35 （20 C）的清膏；山茱萸及牡丹皮40g照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，以7

16、0%乙醇為溶劑，浸漬24小時(shí)，進(jìn)行滲漉，收集漉液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.30 1.35 （20 C）的清膏，剩余的牡丹皮及其余山藥等三味粉碎成細(xì)粉，與上述各清膏混勻，制成濃縮 丸，干燥，打光，即得。逍遙丸（水丸）是由七味藥材組成（柴胡、當(dāng)歸、白芍、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、薄荷），粉碎成細(xì)粉，過篩，混勻。另取生姜，加水煎煮二次，每次 20分鐘，濾過。取上述粉末，用煎液泛丸，或與煎液混合后制丸，干燥，即得。三七片是由三七500g ，粉碎成細(xì)粉，加輔料適量，制成顆粒，壓制成1000 片。即得。板藍(lán)根顆粒是由取板藍(lán)根1400g ， 加水煎煮二次,第一次2 小時(shí) ,第二次 1 小時(shí),煎液濾過,濾液

17、合并，濃縮至相對密度為1.20（50 ），加乙醇使含醇量為60% ，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，加入適量的蔗糖粉和湖精，制成顆粒，干燥，制成1000g 。維生素Bi片是由維生素 Bi,粉碎成細(xì)粉，加淀粉、糊精混合均勻，制成顆粒，壓制成片，即得。1 .前處理車間：此次認(rèn)證期間，前處理車間只對板藍(lán)根顆粒、三七片、六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸） 和桂附地黃丸（濃縮丸）五個(gè)產(chǎn)品的所有藥材進(jìn)行凈選、洗凈、 切藥、 烘干， 再按各自生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。因洗藥機(jī)、滾刀式切藥機(jī)、轉(zhuǎn)盤式切藥機(jī)、熱風(fēng)循環(huán)烘箱、中藥蒸煮鍋均在非潔凈區(qū)，且只是對藥材進(jìn)行粗加工，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估，這些設(shè)備清潔驗(yàn)證只需進(jìn)

18、行目測檢查即可。三七片、六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸 ） 和桂附地黃丸（濃縮丸）四個(gè)產(chǎn)品中的熟地黃、酒萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、附子（制 ）、肉桂、柴胡、當(dāng)歸、白芍、炒白術(shù)、炙甘草、薄荷和三七共十五味藥材需進(jìn)行消毒、粉碎及混合。因桂附地黃丸（濃縮丸）處方中附子（制 ）含有微量有毒成分，即：烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿，且新烏頭堿所占的比例最大。經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估，含有有毒成分存在的產(chǎn)品，是我們清潔驗(yàn)證中的重點(diǎn)，應(yīng)檢測有毒成分的化學(xué)殘留量，故選擇附子藥材的有毒成分新烏頭堿作為化學(xué)殘留參照物，在生產(chǎn)桂附地黃丸（濃縮丸）時(shí)對雙扉熱風(fēng)循環(huán)烘箱、粉碎機(jī)組和混合機(jī)這三臺設(shè)備開展連續(xù)三批清潔驗(yàn)證。2 .

19、 提取車間：此次認(rèn)證期間，提取車間只對桂附地黃丸（濃縮丸）的熟地黃、酒萸肉、茯苓、澤瀉、牡丹皮進(jìn)行煎煮、 濃縮、 收膏工序；逍遙丸 （水丸 ）的生姜進(jìn)行煎煮；板藍(lán)根顆粒的板藍(lán)根進(jìn)行煎煮、濃縮、 醇沉、回收乙醇、濃縮工序。以上幾味藥材中，熊果酸不溶于水；丹皮酚微溶于水；馬錢苷、莫諾苷、毛蕊花糖苷易溶于水；23- 乙酰澤瀉醇B 不溶于水；6- 姜辣素、8- 姜酚、i0- 姜酚易溶于水；板藍(lán)根藥材的主要成分（ R， S）- 告依春能溶于熱水（因清潔這些設(shè)備及管道時(shí)，我們采用熱水清潔）。這些主要成分中，丹皮酚所占比例最大，故選擇丹皮酚作為化學(xué)殘留參照物，在生產(chǎn)桂附地黃丸（濃縮丸）時(shí)對提取車間的這些設(shè)備

20、開展連續(xù)三批清潔驗(yàn)證。因直筒提取罐、滲漉液貯罐、酒精回收濃縮器、提取罐、三效濃縮器、提取液貯罐、醇沉液貯罐均在非潔凈區(qū)，是對藥材進(jìn)行加工，這些設(shè)備中附帶許多管道，且清潔中使用清潔劑，故應(yīng)對最后一次淋洗水進(jìn)行檢測其pH 值與澄清度，應(yīng)與清潔用水一致。3 . 丸藥車間：此次認(rèn)證期間，丸劑車間一共生產(chǎn)三個(gè)品種，生產(chǎn)順序分別是：六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸）和桂附地黃丸（濃縮丸）。丸藥車間將前處理的混合粉及提取車間的浸膏或煎煮液，按各品種項(xiàng)下的工藝規(guī)程制成軟材、制丸、蓋面、干燥、選丸、包衣打光（濃縮丸）、內(nèi)包等工序。六味地黃丸（水蜜丸）、逍遙丸（水丸）和桂附地黃丸（濃縮丸）三個(gè)品種共十五味藥材中

21、主要成分 熊果酸不溶于水；丹皮酚微溶于水；馬錢昔、莫諾昔、毛蕊花糖甘易溶于水；23-乙酰澤瀉醇 B不溶于水；烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿 （三種成分微量有毒，且新烏頭堿所占的比例最大卜苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿溶于水；桂皮醛難溶于水；柴胡皂昔a易溶于水；柴胡皂昔d溶于水；阿魏酸溶于熱水和乙醇；芍藥甘溶于水；甘草甘溶于水；甘草酸不溶于水，溶 于乙醇；薄荷醇在水中極微溶解。在所有不溶于水或難溶于水的成分中，熊果酸檢測方法采用的是 薄層色譜法，因此方法靈敏度不是很高，已慢慢被淘汰；丹皮酚檢測方法采用的是高效液相色譜法， 靈敏度非常高，且在產(chǎn)品中，所占的比例大；其他的幾個(gè)成分所占

22、比例非常小。桂附地黃丸（濃縮丸）處方中附子（制）含有微量有毒成分，經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估，應(yīng)檢測有毒成分的化學(xué)殘留量。綜上所述，選擇牡丹皮的主要成分丹皮酚和附子藥材的有毒成分（新烏頭堿）作為化學(xué)殘留參照物，分別在六味地黃丸（水蜜丸）和生產(chǎn)桂附地黃丸（濃縮丸）時(shí)，對丸車間的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。4 .片沖車間：此次GMP認(rèn)證期間，片沖車間一共生產(chǎn)三個(gè)品種，生產(chǎn)順序?yàn)椋褐兴庮w粒劑板藍(lán)根顆粒、中 藥片劑三七片、維生素 Bi片。因共線生產(chǎn)，故存在中西藥交差污染的風(fēng)險(xiǎn)，這是我們清潔驗(yàn)證考慮的另一個(gè)重點(diǎn)。經(jīng)過我們 的風(fēng)險(xiǎn)評估，在生產(chǎn)維生素Bi片時(shí)，對生產(chǎn)維生素 Bi片所有直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，采用中國藥典

23、 2015版二部維生素 Bi片項(xiàng)下的含量測定法，以維生素Bi含量測定（最低檢測限）為化學(xué)殘留參照物進(jìn)行連續(xù)三批清潔驗(yàn)證。板藍(lán)根顆粒的藥材板藍(lán)根主要成分：（R, S）-告依春能溶于熱水；三七片的藥材三七主要成分：人參皂昔Rgi易溶于水、人參皂昔Rbi易溶于水及三七皂昔 Ri易溶于水。板藍(lán)根與三七屬于藥食同 源，屬于天然植物藥，對人身體不會有太大的傷害。板藍(lán)根顆粒是以浸膏流入片沖車間的，根據(jù)我 們的風(fēng)險(xiǎn)評估，在生產(chǎn)此產(chǎn)品時(shí)，我們因設(shè)定以維生素Bi為清潔驗(yàn)證標(biāo)的。因?yàn)榘逅{(lán)根顆粒和三七片是本車間生產(chǎn)的第一、二個(gè)產(chǎn)品，故我們在清潔驗(yàn)證時(shí)，增加適當(dāng)?shù)那鍧崣z查：在生產(chǎn)板藍(lán)根顆 粒時(shí)，增加外觀檢查，對主要生產(chǎn)

24、設(shè)備進(jìn)行三批的清潔驗(yàn)證（因本次認(rèn)證時(shí)，沖劑生產(chǎn)線只生產(chǎn)板藍(lán)根顆粒一個(gè)產(chǎn)品，而 DXDK40 n型顆粒包裝機(jī)只對板藍(lán)根顆粒進(jìn)行內(nèi)包裝。根據(jù)前面的風(fēng)險(xiǎn)評估， 本次DXDK40 n型顆粒包裝機(jī)的清潔驗(yàn)證只做外觀檢查與微生物檢查，當(dāng)片沖車間新增顆粒劑，再 對本設(shè)備重新做清潔驗(yàn)證）；在三七片在生產(chǎn)過程中，檢查粉末顯微特征。以上兩者均放置于清潔驗(yàn) 證中。七、本次清潔生產(chǎn)設(shè)備明細(xì)表：7.i前處理車間主要生產(chǎn)設(shè)備明細(xì)表如下：設(shè)備名稱清潔操作規(guī)程編號是否直接接觸藥品清潔驗(yàn)證檢測項(xiàng)目洗藥機(jī)SOP-QJ-SB-Q004-0i直接接觸藥品外觀檢查滾力式切藥機(jī)SOP-QJ-SB-Q007-直接接觸藥品外觀檢查01轉(zhuǎn)盤式

25、切藥機(jī)SOP-QJ-SB-Q010-01直接接觸藥品外觀檢查熱風(fēng)循環(huán)烘箱SOP-QJ-SB-Q011-01直接接觸藥品外觀檢查中約烝煮鍋SOP-QJ-SB-Q020-01直接接觸藥品外觀檢查雙扉熱風(fēng)循環(huán)烘箱SOP-QJ-SB-Q023-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留粉碎機(jī)組SOP-QJ-SB-Q020- 01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留混合機(jī)SOP-QJ-SB-Q020-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留7.2提取車間主要生產(chǎn)設(shè)備明細(xì)表如下:設(shè)備名稱清潔操作規(guī)程編號是否直接接觸藥品清潔驗(yàn)證檢測項(xiàng)目TQ-1直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T001-01直

26、接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-1直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T002-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-2直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T003-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-2直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T004-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐式提取罐SOP-QJ-SB-T005-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐式提取罐SOP-QJ-SB-T006-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐式提取罐SOP-QJ-SB-T007-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐

27、式提取罐SOP-QJ-SB-T008-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐式提取罐SOP-QJ-SB-T009-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留TQ-5斜錐式提取罐SOP-QJ-SB-T010-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留1.5m 3沉淀罐SOP-QJ-SB-T014-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留多功能酒精回收濃縮器SOP-QJ-SB-T016-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留三效濃縮器SOP-QJ-SB-T017-01直接接觸藥品外觀檢查、清潔劑、化學(xué)殘留7.3丸藥車間主要生產(chǎn)設(shè)備明細(xì)表如下:設(shè)備名稱清潔操作規(guī)程編號是否直接接

28、觸藥品清潔驗(yàn)證檢測項(xiàng)目CH200槽型混合機(jī)SOP-QJ-SB-W001-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留GHL-Z-18.5 煉藥機(jī)SOP-QJ-SB-W002-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留中藥自動制丸機(jī)SOP-QJ-SB-W003-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留SFJ-400自動撒粉機(jī)SOP-QJ-SB-W004-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留丸藥爬坡機(jī)SOP-QJ-SB-W005-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留兩級滾筒篩SOP-QJ-SB-W006-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留孽界式包衣機(jī)SO

29、P-QJ-SB-W008-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留SWG-600滾筒篩SOP-QJ-SB-W013-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留ZKSI真空上料機(jī)SOP-QJ-SB-W014-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留SAL-5螺旋選丸機(jī)SOP-QJ-SB-W015-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留PA2000I數(shù)丸機(jī)SOP-QJ-SB-W018-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留孽界式包衣機(jī)SOP-QJ-SB-W034-01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留7.4片沖車間主要生產(chǎn)設(shè)備明細(xì)表如下:設(shè)備名稱清潔操作規(guī)程編號是否直接接觸藥品清潔驗(yàn)證檢測項(xiàng)目風(fēng)冷式微粉碎機(jī)SOP-QJ-SB-P001- 01直接接觸藥品外觀檢查、化學(xué)殘留、微生物殘留舒效篩粉機(jī)SOP-QJ-SB-P002-01