糖皮質(zhì)激素作用機制及臨床應(yīng)用概述培訓(xùn)材料

1、北京協(xié)和醫(yī)院 曾正陪 沈悌 糖皮質(zhì)激素的臨床使用 總 論 腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反響及處理對策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么 糖皮質(zhì)激素的臨床使用 總 論 腎上腺皮質(zhì)激素來源天然的腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones) 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成C21甾體 屬于類固醇激素(甾體激素)作為藥物,人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,分為兩類: 與天然結(jié)構(gòu)類似的化合物 對天然產(chǎn)物進行改構(gòu)的化合物 天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)氫化

2、可的松腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺皮質(zhì)激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids) 正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol 考的索), 又稱氫化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量為1525 mg 合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids) 主要為醛

3、固酮(aldosterone), 去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮 (corticosterone) 健康成人每天醛固酮分泌量為200 g 在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用 腎上腺皮質(zhì)激素分類 按合成激素的結(jié)構(gòu)分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素 氫化可的松皮質(zhì)醇、可的索人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮質(zhì)素) 醋酸潑尼松(prednisone acetate,強的松) 潑尼松龍(prednisolone, 強的松龍, 氫化潑尼松) 甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基

4、強的松龍,甲強龍) 曲安西龍(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安縮松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟輕松, 膚輕松)等 與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、 倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍腎上腺糖皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 作用時間為

5、12-36小時長效藥物 地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命, 影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝-機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一 升高血糖的機制： 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄

6、糖氧化分解過程 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病, 缺乏那么可發(fā)生低血糖反響腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝 促進蛋白質(zhì)分解代謝 抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡 長期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩， 影響兒童生長脂肪代謝 促進脂肪分解- 直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解 增加血中游離脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體內(nèi) 總脂肪量 超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用腎上腺

7、糖皮質(zhì)激素過多時與11-羥類固醇脫氫酶結(jié)合達飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水、鈉潴留和鉀喪失腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強,使鉀從細(xì)胞內(nèi)釋出腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用-藥理劑量 抑制感染性和非感染性炎性反響 對抗物理、化學(xué)、生理、免疫所致炎性反響 減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和 炎癥細(xì)胞浸潤 減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕 形成糖皮質(zhì)激素抗炎作

8、用的分子機理目前研究認(rèn)為:糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理有兩條途徑: 基因組信號傳遞 (細(xì)胞核內(nèi) DNA調(diào)節(jié)) 非基因組激活 (胞獎漿內(nèi)NO合成酶活化) 最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白引自N Engl J Med2005,353:1711腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗 原的反響抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反響和遲發(fā)性過敏反響減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞數(shù)目， 降低免疫球蛋白與細(xì)胞外表受體的結(jié)合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細(xì)胞向淋 巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制原發(fā)免疫反響的擴展腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制免疫復(fù)合物通過基底膜，減少補體成分及 免疫球

9、蛋白濃度動物實驗 小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫 大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 成漿細(xì)胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、 抑制細(xì)胞因子降低機體防御功能，可致感染擴散加重腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗休克作用擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性， 改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐 受力廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加改變血細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，改變粒細(xì)胞在骨 髓與外周血的相比照例，使外周血粒細(xì)胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細(xì)胞，減少淋巴細(xì)胞及 嗜

10、酸性粒細(xì)胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝 血時間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、沖動、失眠； 可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性枯燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血

11、管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最根本治療免疫相關(guān)性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證器官移植異體器官移植后免疫排斥反響的預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療嚴(yán)重感染或炎性反響嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、爆發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼

12、吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證預(yù)防某些炎性反響后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反響后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病補充或替代治療 治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療 增加劑量可作

13、為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的危象治療 治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷而致的疾病 各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷 治療甲狀腺危象、嚴(yán)重的Graves眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎 高鈣血癥腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病診斷試驗用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗 用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病 因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗： 用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎

14、炎、腎病綜合征等其他疾病結(jié)節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關(guān)節(jié)勞損等腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反響及處理對策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏

15、松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌對腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的

16、生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反響及處理對策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么GCs副作用的受累器官 腎上腺萎縮 代謝糖尿病， Cushings綜合征，脂代謝異常 心血管系統(tǒng)高血壓 、血栓形成、血管炎 消化系統(tǒng)消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為、認(rèn)知、情緒改變 免疫系統(tǒng)廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼肌肉系統(tǒng)骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮， 生長停滯 腎臟排鉀、保鈉 皮膚痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴張，多毛，傷口 愈合延遲 眼青光眼，白內(nèi)障GCs副作用嚴(yán)重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免

17、疫抑制導(dǎo)致感染Cushings綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)骨骼改變GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓GCs主要副作用的發(fā)生機理(3) 糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的發(fā)生機理(4) 免疫抑制淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR, GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶， DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成嗜酸細(xì)胞凋亡GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)消化道出血GCs 抑制細(xì)

18、胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs 促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系 Pinar Ce等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲潑尼龍，5例15.5%發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61)GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例67.3%患有高血壓。 58例 每日服

19、用 日、持續(xù)6個月以上者, 41例70.7% 發(fā)生高血壓；而59例每日服用 Prednisolone日、持續(xù)6個月以上者50例84.7% 發(fā)生高血壓。 (Rheumatology, 2021 47(1): 72-75)關(guān)于噴霧吸入GCs的副作用文獻報告：每日吸入 GCs 量 1.5mg 同樣會出現(xiàn)全身副作用 B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那

20、么 臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)不同疾病，按臨床適應(yīng)證，正確 選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類通過對腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素類或鹽皮質(zhì)激素類藥物。腎上腺糖皮質(zhì)激素類以氫化可的松為代表，主要調(diào)節(jié)糖，蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用；腎上腺鹽皮質(zhì)激素類如去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松那么主要影響水、鹽代謝。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么 應(yīng)按不同治療目的選擇生理性 或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過

21、敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應(yīng)用劑量范圍很寬. 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病， 應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的 給藥途徑 根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的根本原那么腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反響應(yīng)用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反響；應(yīng)用藥理劑量時，不良反響多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。 應(yīng)注意藥理劑量的不良反響 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用本卷須知劑量從足量開始長期使用后撤、停時逐漸減量長期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應(yīng)及時處理密切監(jiān)測腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反響防止GCs副作用的原那么嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關(guān)的疾病時，慎重衡量應(yīng)用 GCs的利弊在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與