臨床藥理學(xué)-第8章妊娠期合理用藥參考模板

1、教案首頁(yè)第 2 次課 授課時(shí)間 2007.3.22 教案完成時(shí)間： 2007.3.4 課程名稱臨床藥理學(xué)年級(jí)2004專業(yè)、層次本 科授課教師葛金芳專業(yè)技術(shù)職務(wù)講師授課方式（大、小班）大班學(xué)時(shí)2授課題目（章，節(jié)）第8章 妊娠期合理用藥基本教材或主要參考書1. 臨床藥理學(xué)（第3版） 徐叔云主編2. 實(shí)用婦產(chǎn)藥物治療學(xué) 郭燕燕主編3. 婦產(chǎn)科合理用藥 王少華主編4. 內(nèi)科學(xué)（第5版）教學(xué)目的與要求：1、 掌握妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2、 掌握藥物經(jīng)胎盤對(duì)胎兒及新生兒的藥理作用3、 掌握妊娠期常用藥物4、 掌握分娩期及哺乳期臨床合理用藥原則大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：1、 妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 1 5分

2、鐘2、 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn) 15分鐘3、 胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 15分鐘4、 妊娠期合理用藥問(wèn)題 15分鐘5、 妊娠期常用藥物 5分鐘6、 分娩期臨床用藥 5分鐘7、 哺乳期臨床合理用藥 5分鐘8、 總結(jié) 5分鐘教研室審閱意見(jiàn)： （教研室主任簽名） 年 月 日（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第一節(jié) 妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 因胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性的生理變化。胎兒、胎盤的存在及激素的影響。藥物在孕婦體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，均有不同程度的改變。 l. 藥物的吸收 藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期間胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力

3、減退，腸蠕動(dòng)減慢、減弱、使口服藥物的吸收延緩，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕時(shí)有些嘔吐頻繁的孕婦其口服藥物的效果更受影響。 2藥物的分布 妊娠期孕婦血容量約增加3550，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。 3藥物與蛋白結(jié)合 妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。體外試驗(yàn)表明妊娠期藥物非結(jié)合型增加的常用藥有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。 4藥物的代謝 妊娠期肝微粒體酶活性有

4、較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物排出減慢，從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。 5藥物的排泄 孕婦隨心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50，肌酐清除率也相應(yīng)增加，從腎排出的過(guò)程加快，尤其某些主要從尿中排出的藥物，如注射用硫酸鎂、地高辛和碳酸鋰等。但晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，又使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 15分鐘強(qiáng)調(diào)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) （教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第二節(jié) 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn) 在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，母體

5、-胎盤-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。 一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位 胎盤功能極為復(fù)雜。它不但有代謝和內(nèi)分泌功能，且具有生物模特性，故相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠晚期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10左右。二、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式 1簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用 葡萄糖等的轉(zhuǎn)運(yùn)即屬此類型。 2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過(guò)此形式經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。 3

6、胞飲作用 藥物可通過(guò)合體細(xì)胞吞飲作用進(jìn)入胎體。三、藥物通過(guò)胎盤的影響因素 胎盤對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的程度和速度受以下因素影響： 1. 藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。如安替比林，硫噴妥鈉。 2. 藥物分子的大小 小分子量如250500藥物比大分子量的擴(kuò)散速度快，易通過(guò)胎盤。 3藥物的離解程度 離子化程度低的經(jīng)胎，盤滲透較快。 4與蛋白的結(jié)合力 藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤的藥量成反比。 5胎盤血流量 胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響，如孕婦患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血壓癥等，使胎盤的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，使正常情況下不易通過(guò)胎盤屏障的藥物變得容易通過(guò)。 15分鐘舉例說(shuō)明

7、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第三節(jié) 胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 尤其當(dāng)并用苯巴比妥時(shí)，藥酶被誘導(dǎo)，苯妥英鈉轉(zhuǎn)化量增多，致畸作用也增強(qiáng)。 1藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 2胎兒藥物分布 3胎兒的藥物代謝 4胎兒的藥物排泄 妊娠1114周開(kāi)始胎兒腎雖已有排泄功能。 5胎兒藥物治療學(xué) 為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題胎兒治療學(xué)。如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常，用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 15分鐘（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第四節(jié) 妊娠期合理用藥問(wèn)題 孕婦用藥治療疾病，使其盡早痊愈，有利于胚胎和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，但

8、所用藥物有時(shí)卻對(duì)胚胎、胎兒有損害，其損害程度又與用藥時(shí)的胎齡密切有關(guān)。不同孕期用藥適應(yīng)證常常不同，不同孕期用藥時(shí)對(duì)胎兒的損害也有很大差別。 1妊娠早期用藥 受精卵著床于子宮內(nèi)膜前謂之著床前期。此期雖然對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，此期曾短期服用少量藥物，不必過(guò)分憂慮。關(guān)鍵在于受孕后的312周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，藥物影響此過(guò)程，可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。故此期用藥應(yīng)特別慎重。 (1)用藥與致畸的關(guān)系：畸形主要發(fā)生在器官形成期。妊娠4個(gè)月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低，雖然不致造成

9、嚴(yán)重畸形，但對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。此外，有些藥物對(duì)胎兒的致畸不良影響，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用乙烯雌酚致生殖道畸形或陰道腺癌，至青春期才明顯表現(xiàn)出來(lái)。 (2)藥物致畸性的評(píng)定：致畸因素很多，致畸原因往往不明確?，F(xiàn)將經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物簡(jiǎn)述如下： 乙醇 早孕期日用量超過(guò)2g/天，先天畸形發(fā)生率增加23倍。 抗腫瘤藥物 如白消安、苯丁酸氮芥、消卡芒芥、氮芥、環(huán)磷酰胺等；甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，硫嘌呤，溶癌靈等。 抗生素 青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。 性甾體激素 如乙烯雌酚、氯米芬

10、等。 戊酸鈉、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺(反應(yīng)停)及香豆素類，(如 15分鐘強(qiáng)調(diào)妊娠期合理用藥原則（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配華法林)。這些藥物應(yīng)列為早孕期禁忌應(yīng)用之列。但上述列舉的資料是不全面的。因未列入的并非無(wú)致畸性而已列入的也未必是致畸性最強(qiáng)的。另外，具有致畸性能藥物應(yīng)用后是否出現(xiàn)畸形與孕婦暴露與該藥時(shí)間長(zhǎng)短、劑量大小、胎齡等均有關(guān)系。 (3)藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)藥物和食品管理局于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見(jiàn)對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示杜

11、勝任查危害，但臨床研究菜麗證賣了或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無(wú)臨床驗(yàn)證資料。多種臨床常用藥屬此類，例如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替之藥物，其效益明顯超過(guò)其危害時(shí)，再考慮應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，以及鏈霉素等。X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。 2中期和晚期妊娠用藥問(wèn)題 妊娠中晚期，藥物對(duì)胎兒的致畸可能性減少。藥物的不良影響主要表現(xiàn)在牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)，此時(shí)期用藥要根據(jù)用藥適應(yīng)證權(quán)衡

12、利弊做出選擇。 3妊娠期用藥原則 單藥有效的避免聯(lián)合用藥，有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥，小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要應(yīng)用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)先終止妊娠，再用藥。（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第五節(jié) 妊娠期常用藥物 市場(chǎng)上的藥物品種繁多及妊娠期的特殊性，使臨床醫(yī)師在妊娠期用藥的復(fù)雜性增加。為敘述方便，將常用的若干藥物分別介紹如下。 1抗感染藥物 在妊娠全過(guò)程中，孕婦發(fā)生細(xì)菌性、真菌性、寄生蟲或病毒感染的機(jī)率并非罕見(jiàn)。 (1)抗生素 大部分的抗生素屬于A類或B類，一般來(lái)講對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。但

13、有些抗生素對(duì)胎兒的不良影響要引起足夠重視，如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物在胎兒體內(nèi)與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白，可能導(dǎo)致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。 (2)抗真菌藥應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，雖人類中無(wú)證據(jù)，如孕婦確有應(yīng)用指征(如真菌性敗血癥危及孕婦生命)，需衡量利弊作出決定，本品可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疽的機(jī)率，應(yīng)慎用。 (3)抗寄生蟲病藥 滴蟲性陰道炎更為常見(jiàn)曠對(duì)硝基咪唑類如替硝唑、甲硝唑的應(yīng)用，有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸

14、作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；而氯喹的安全性相對(duì)大些，在東南亞瘧疾高發(fā)區(qū)用的機(jī)會(huì)多擴(kuò)利大于弊。 (4)抗病毒藥 病毒感染的治療中，抗病毒藥物的安全性，臨床資料不多。如利巴韋林(病毒唑ribavirin，RBV)，阿昔洛韋(acyclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，更昔洛韋(ganciclovir)等可用于重癥全身性病毒感染。某些孕期病毒感染可引起胎兒宮內(nèi)感染，導(dǎo)致流產(chǎn)、畸形、胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒期感染或青春期發(fā)育障礙，孕期是否應(yīng)用抗病毒治療值得進(jìn)一步探討。妊娠期常用藥物 5分鐘掌握常用藥物基 本 內(nèi) 容

15、輔助手段和時(shí)間分配 2強(qiáng)心和抗心律失常藥 大多數(shù)對(duì)胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，近年開(kāi)始用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，并取得療效。 3抗高血壓藥 腎上腺素能受體阻斷藥如普萘洛爾常用于治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速，迄今無(wú)致畸的報(bào)道，中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用；鈣拮抗藥如硝苯地平及血管舒張劑如肼屈嗪也屬C類藥物，新型的不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，孕期可慎用。 4抗驚厥藥 常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊娠高血壓癥，而臨床最常用的抗驚

16、厥藥是苯妥英鈉，一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過(guò)程用對(duì)新生兒有程度不同的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。故要權(quán)衡利弊決定用否。 5平喘藥 氨茶堿類治哮喘的藥，仍為臨床常用藥，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，它屬于C類藥. 6降血糖藥 胰島素應(yīng)用使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60左右下降至3左右。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍(降糖靈)可使新生兒黃疸加重，這些藥物均屬D類藥，第二代磺酰脲類口服降血糖藥對(duì)胎兒的不良影響缺乏臨床資料，也為孕婦禁用之藥物。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過(guò)胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。 7止吐藥 早

17、孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療，偶而短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥，D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。 8腎上腺皮質(zhì)激素 孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍，而地塞米松被列為C類。9性激素類藥 妊娠期間雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化，孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是由于孕酮不足而引起流產(chǎn)者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。且不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間?；?本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配第六節(jié) 分娩期臨床用藥分娩過(guò)程中出現(xiàn)合并癥、并發(fā)癥或胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫，需用藥。包括宮縮劑、宮縮抑制劑、解痙鎮(zhèn)靜劑，血管擴(kuò)張劑，強(qiáng)心利尿劑及

18、抗生素等。 1產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用 哌替啶是分娩鎮(zhèn)痛常用的藥物，肌肉注射50100mg鎮(zhèn)痛可持續(xù)4h，血中最高濃度在用藥后23h，為使藥物對(duì)呼吸抑制的副作用降至最低程度，要計(jì)算好注射藥物到胎兒娩出時(shí)間。胎兒娩出時(shí)間應(yīng)避開(kāi)藥物在胎兒體內(nèi)濃度高峰，盡可能讓出生時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于低水平時(shí)最為理想。故讓胎兒在用藥后1h內(nèi)或4h后娩出為好。 2子宮收縮藥和子宮收縮抑制藥的應(yīng)用 胎兒娩出前不使用麥角制劑，因其引致強(qiáng)直性子宮收縮。誘發(fā)宮縮(引產(chǎn))和促進(jìn)分娩的常用方法是靜脈滴注縮宮素，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，調(diào)整藥物用量，靜滴速度，可保持子宮的節(jié)律性收縮。治療早產(chǎn)常用的藥物有二類：一是直接抑制子宮收縮藥（如硫

19、酸美，硝苯地平，沙丁胺醇），另一是前列腺素合成酶抑制劑（地諾前列酮PGE2、地諾前列素PGF2)。， 3防治子癇抽搐藥物 先兆子癇和子癇對(duì)母胎的危害均很大，首選藥物為硫酸鎂。 (1)硫酸鎂的作用機(jī)制：鎂離子可抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢對(duì)乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭的傳導(dǎo)，從而使骨骼肌松弛，尚可使血管內(nèi)皮合成PGI增多，血管擴(kuò)張，痙攣解除，血壓下降；鎂依賴的ATP酶恢復(fù)功能，有利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到消除腦水腫、降低中樞神經(jīng)細(xì)胞興奮性、制止抽搐的目的。 (2)用藥方法：肌內(nèi)注射和靜脈給藥，日總量控制在2025g。 (3)毒性反應(yīng)：硫酸鎂過(guò)量可使心肌收縮功能和呼吸受抑制，危及生命.分娩期臨床用藥 5分鐘，強(qiáng)調(diào)分娩期臨床用藥特點(diǎn)（教案續(xù)頁(yè)）基 本 內(nèi) 容輔助手段和時(shí)間分配 (4)注意事項(xiàng)：用藥前及用藥中均應(yīng)密切觀察病人，測(cè)定血鎂濃度；定時(shí)檢查膝反射，腱反射必須存在；呼吸必須大于16次min，尿量不少于25mlh，24h尿量應(yīng)大于600ml。治療時(shí)須備好鈣劑作為解毒劑