設備清潔驗證培訓課件

1、設備清潔驗證培訓 綱要設備清洗清潔驗證清潔驗證方案清潔驗證報告周期性再驗證設備清潔定義：從設備外表去除可見及不可見物質(zhì)的過程。生產(chǎn)設備的外表內(nèi)外表外外表設備清潔去除的物質(zhì)活性成份活性物質(zhì)的衍生物輔料清潔劑微生物消毒劑潤滑劑環(huán)境污染物質(zhì)設備運行過程中釋放出的異物沖洗水中殘留的異物設備清潔類型手工清洗由操作員用擦洗或高壓水管進行的清洗自動清洗由自動化控制進行的清洗半自動清洗結(jié)合以上兩者清洗的過程設備清潔步驟清潔消毒枯燥存放設備清潔程序清潔工藝參數(shù)：清洗時間、溫度、壓力、清潔劑濃度、沖洗次數(shù)等。設備清潔時的拆卸或重新裝配程序。清潔方式：CIPCleaning In Place 就地清洗、手工、半自動

2、。使用的溶劑或洗滌劑、清潔過程等?？菰餃囟燃皶r間清潔前及清潔后放置的有效期清潔驗證定義及目的定義可證明用于直接與產(chǎn)品接觸的設備外表的清潔的程序具有再現(xiàn)性與有效性的書面證據(jù)。目的去除產(chǎn)品、清洗劑和微生物的殘留防止可能發(fā)生的污染和交叉污染清潔驗證先決條件驗證前的先決條件清潔SOP已批準清潔驗證草案已批準清潔的設備已經(jīng)過驗證清潔驗證的取樣及檢驗方法已經(jīng)過驗證人員已經(jīng)過培訓清潔驗證驗證方案清潔驗證草案內(nèi)容：目的職責清洗設備的描述挑戰(zhàn)的產(chǎn)品清潔的SOP取樣點的設立取樣方法及檢驗方法可接受標準結(jié)論清潔驗證取樣點取樣點原那么：最難清潔的部位設備內(nèi)部死角清潔劑不易接觸的部位壓力、流速迅速變化處管徑變化處清潔驗

3、證取樣點取樣點確立依據(jù)最難清洗部位關(guān)鍵部位最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料不同的部位取樣點的方便性設備的尺寸取樣點示意圖清潔驗證驗證工程清潔驗證主要關(guān)注的工程：目檢微生物檢驗活性成分殘留檢驗清潔驗證目檢目檢內(nèi)容： 清洗后目測設備或容器外表，特別注意難清洗的部位。接受標準： 應無肉眼可見物。 本卷須知： 目檢需要在設備枯燥的條件下進行。清潔驗證微生物檢驗微生物檢驗棉簽擦拭取樣Rodac碟直接壓痕取樣最終沖洗水取樣清潔驗證微生物檢驗Rodac碟直接壓痕取樣適用于外表光滑的設備取樣面積：25cm2 每臺設備或容器選擇三個不同的部位進行取樣，取平均值。清潔驗證微生物檢驗棉簽擦拭取樣適用于不規(guī)那么的設備外表滅菌生

4、理鹽水滅菌藥用棉簽Rodac碟取樣面積：25cm2 每臺設備或容器選擇三個不同的部位進行取樣，取平均值。清潔驗證微生物檢驗接受標準 非無菌固體制劑100CFU 25cm2 本公司接受標準50CFU 25cm2 外用和液體制劑25CFU 25cm2 本卷須知 一般情況下，在設備完全枯燥并經(jīng)目檢合格后再進行取樣。 清潔驗證微生物檢驗最終沖洗水取樣主要設備的淋洗水量取樣體積不得少于200ml接受標準25CFUml清潔驗證活性成分殘留檢驗取樣方法優(yōu)點：能對最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評價整套設備的清潔狀況。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點的殘留。缺點：很多情況下必須拆卸設備才能接觸到取樣部位

5、，對取樣工具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復雜。優(yōu)點：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設備也能取樣，因此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的外表，如較長的管路等。缺點：溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設備外表形成湍流進而有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設備外表時，不能反映設備真實的清潔狀況。擦拭淋洗清潔驗證活性成分殘留檢驗活性成分殘留檢驗取樣棉簽取樣最終沖洗水取樣清潔驗證活性成分殘留檢驗棉簽取樣專用棉簽取樣面積：100cm2取樣圖示清潔驗證活性成分殘留檢驗問題？ 應先進行微生物取樣還是活性成分取樣？清潔驗證活性成分檢測限度 1. 分析方法客觀能到達的靈敏度，如濃度限度-10 p

6、pm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的1/1000常用方法 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔驗證濃度限度10PPm 規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設備中的活性物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10mg/kg即10PPm.清潔驗證濃度限度10PPm 計算方法：設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為Bkg，因殘留物濃度最高為1010-6 10ppm即10mg/kg ，那么允許殘留物總量為Bkg 10mg/kg 10B(mg)；設上批產(chǎn)品與下批產(chǎn)品共用設備累計接觸面積為Scm2，那么單位面積殘留物的限度為L為10B/S(mg/cm2)。清潔驗證濃度限度10PPm 適用

7、范圍： 多用于營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度比較高。采用此標準時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應經(jīng)過適當循環(huán)回流。清潔驗證最低日治療量的1/1000 以最低日治療劑量MTDD = Minimum treatment daily dosage 的1/1000為限度的合格標準。有人認為，1/1000標準的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。制訂標準的出發(fā)點是用藥平安， 1/1000只是計算的根底，實際控制標準與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個產(chǎn)品生產(chǎn)時共享的接觸面積等因素有關(guān)。清潔驗證最低日治療量的1/10

8、00 假設待考察產(chǎn)品為A，其后續(xù)生產(chǎn)品種為B，那么A產(chǎn)品的活性成分殘留限度的計算公式如下：其中：1、最小日服活性成分劑量A的1/1000表示待考察產(chǎn)品A的生物學活性限度；2、最小批量B表示后續(xù)產(chǎn)品B生產(chǎn)時的最小批量；3、最大日服量B表示后續(xù)產(chǎn)品B的最大日服量；4、S 為產(chǎn)品A和產(chǎn)品B共用設備的總面積；5、F(平安因子)一般為50%，代表用棉簽取樣時，假定棉簽所取樣品有50%的量被洗脫出來。清潔驗證最低日治療量的1/1000 Aspirin/Bamyl 巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g 10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次，一日1-4片Betaloc 倍他樂克

9、酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物包裝：50mg 10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就帶來不平安性了清潔驗證最低日治療量的1/1000 大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計算清潔驗證最低日治療量的1/1000 Betaloc-降壓(先生產(chǎn))Aspirin-退熱（后生產(chǎn)）備注有關(guān)參數(shù)每日使用 2-4片每片50mg最低日治療劑量

10、為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量4片最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時，允許B的殘存量最低日治療劑量的1/1000 ：50mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg0.5g x 4片 = 2g A應控制B的殘留：2gA中B不得超過0.1mg 即1gA中不得過B 0.05mg(50ppm)說明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。清潔驗證最低日治療量的1/1000 計算得50 ppmAspirin 批量為

11、100kg時，Betaloc總量：100kg 50ppm = 5g條件同上，如A與B設備共用外表積為5m2,5g 5m2= 這樣就得到了清潔驗證的實際控制標準清潔驗證最低日治療量的1/1000 假設待考察產(chǎn)品為A，其后續(xù)生產(chǎn)品種為B，那么A產(chǎn)品的活性成分殘留限度的計算公式如下：其中：1、最小日服活性成分劑量A的1/1000表示待考察產(chǎn)品A的生物學活性限度；2、最小批量B表示后續(xù)產(chǎn)品B生產(chǎn)時的最小批量；3、最大日服量B表示后續(xù)產(chǎn)品B的最大日服量；4、S 為產(chǎn)品A和產(chǎn)品B共用設備的總面積；5、F(平安因子)一般為50%，代表用棉簽取樣時，假定棉簽所取樣品有50%的量被洗脫出來。清潔驗證最低日治療量

12、的1/1000 產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日治療劑量MMTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg清潔驗證最低日治療量的1/1000 清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品ABCAN/A50mgBN/A250mgC5000mgN/A清潔驗證最低日治療量的1/1000 清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品ABCAN/A75g50gB1500gN/A250gC20000g5000gN/A清潔驗證最低日治療量的1/1000 產(chǎn)品之間共用設備外表積產(chǎn)品名稱共用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2清潔驗證最低

13、日治療量的1/1000 清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品A(ug/cm2)B(ug/cm2)C(ug/cm2)AN/A0.625B7.5N/A2.5C50N/A每個棉簽的殘留限度：清潔驗證最低日治療量的1/1000 清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品A(ug/cm2)B(ug/cm2)C(ug/cm2)AN/A375625B7500N/A2500C2500050000N/A每個棉簽的殘留限度：清潔驗證最低日治療量的1/1000 最差情況確實定產(chǎn)品組產(chǎn)品確實定產(chǎn)品組中最難清洗產(chǎn)品(產(chǎn)品的溶解性)殘留物限度確實定產(chǎn)品組中最小批量產(chǎn)品組中最大日服用劑量清潔驗證最低日治療量的1/1000 待考察的產(chǎn)品組中最難清洗的物質(zhì)設為A,

14、那么活性成分殘留限度的計算公式如下：其中：1、最小日服活性成分劑量A的1/1000表示待考察產(chǎn)品A的生物學活性限度；2、S 為產(chǎn)品組中最難清洗物質(zhì)A與總面積；3、F(平安因子)一般為50%，代表用棉簽取樣時，假定棉簽所取樣品有50%的量被洗脫出來。清潔驗證最低日治療量的1/1000 舉例：以下圖中是一個產(chǎn)品組產(chǎn)品參數(shù)產(chǎn)品a產(chǎn)品b產(chǎn)品c產(chǎn)品d產(chǎn)品e產(chǎn)品f水中溶解度0.0010.30.0008120.00051.3最低治療劑量（mg）50157531020批量(kg)300050002000900036007000最大日服用量(mg)1002015051540清潔驗證最低日治療量的1/1000 產(chǎn)品a與其他產(chǎn)品共用設備及接觸面積：設備與物料接觸面積（cm2）產(chǎn)品b產(chǎn)品c產(chǎn)品d產(chǎn)品e產(chǎn)品f設備12000XX設備21000XXX設