《氯霉素制藥工藝》word版參考模板

1、氯霉素的生產工藝第一節(jié)概述氯霉素（chloramphenicol）的化學名D-蘇式-(-)-N-a-(羥基甲基)-羥基-對硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。 本品為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末，味苦。熔點149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 氯霉素(14-1)是廣譜抗生素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染，對多種厭氧菌感染有效，亦可用于立克次體感染。本品有引起粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血的付能，長期應用可引起二重感染。新生兒、早產兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥*用約期間必須注意檢查血象，如發(fā)現(xiàn)輕度粒細胞及血小板減少時，應立即停藥。

2、 氯霉素(14-1)發(fā)現(xiàn)于1947年，是人類認識的第一個含硝基的天然藥物。1948年用于治療斑疹傷寒及傷寒。由于氯霉素的療效顯著，結構較簡單，所以發(fā)現(xiàn)后就進行了廣泛而深人的研究，確定了結構，并根據(jù)其結構進行了人工合成及大規(guī)模工業(yè)生產。氯霉素(14-1)的化學結構特點是分子中C1和C2是兩個手性中心，因而它的光學異構體共有4種。這4種異構體為兩對對映異構體，其中一對的構型D蘇型(或稱1R，2R型，14-1)和L蘇型(或稱1S，2S型，14-2)；另外一對為D-赤型（或稱1R，2S型，14-3)和L赤型(或稱1S，2R型，14-4)。未經拆分的蘇型消旋體即為合霉素，抗菌活性為氯霉素(1)的一半現(xiàn)已

3、不用。藥典收載的本品為D蘇型(1)，其他三種立體異構體均無療效。近年來，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素(1)的臨床應用受到一定的限制。但是，由于氯霉素(141)的療效確切，尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，所以該藥仍是一個不可替代的抗生素品種。本品的片劑、膠建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕構氯雷素混懸液、顆粒劑，琥珀氯霉素注射液等均收載在刪年版的中華人民共和國藥典(第二部)。第二節(jié) 合成路線及其選擇 從氯霉素(1)的化學結構看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯環(huán)上的硝基外，C1及c3上各有一個經基，c2上有一個二氯乙酰胺基?；竟羌艿臉嫵煽梢杂卸喾N組合方

4、式，但綜合各方面因素考慮主要有下面兩種： 具有苯甲基結構的起始原料，可以是苯甲醛或對硝基苯甲醛；而具有苯乙基結構的，則可以是苯乙酮，對硝基苯乙酮，苯乙烯，對硝基苯乙烯等化合物。因為氯霉素 (1)有兩個手性碳原于，若合成方法不當，可能產生等量的4個立體異構體。因此，從上述原料出發(fā)增加2個或1個碳原子構成基本骨架和引入所需官能團時，都必須考慮立體構型問題。首先要選擇合適的方法，使產物為所需的一對蘇型異構體，然后對消旋體的拆分順序和拆分方法進行研究。采用不對稱合成的方法立體定向地合成所需的單一光學異構體是今后研究的方向。 要解決氯霉素(1)立體構型問題，應注意以下幾點： (1)采用剛性結構的原料或中

5、間體 具有指定空間構型的剛體結構化合物進行反應時，不易產生差向異構體。如使用反式溴代苯乙烯或反式桂皮醇為原料合成氯霉素時，產物為符合要求的蘇型。 (2)利用空間位阻效應 如甘氨酸勺1分子對硝基苯甲醛反應生成Schiff堿，后者再進行反應時，由于立體位阻的影響，產物主要是蘇型異構體。 (3)使用具有立體選擇性的試劑 應用異丙醇鋁為還原劑使氯霉素中間體碳基還原時，生成物中蘇型異構體占優(yōu)勢；用鈉硼氫還原時，則無立體選擇性。 下面分別按照上述2種基本骨架的組合方式，討論氯霉素(1)的合成路線。2.1以對硝基苯甲醛為起始原料的臺成路線2.1.1對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線 (1)對硝基苯甲醛

6、與甘氨酸縮合的產物不僅具備了氯霉素的苯甲基結構基本骨架，苯環(huán)上的硝基，C1上的經基，C2上的氨基也都具備。至于C3上的經基，過羧酸酯的還原得到。合成路線如下：這條路線的特點是在第一步兩個分子的對硝基苯甲醛與甘氨酸縮合時，不僅形成了基本骨架，同時引入了C1與C2上所需的經基和氨基，而且利用一分子對硝基苯甲醛與氨基生成Schiff堿(145)的空間位阻效應，使另一分子對硝基苯甲醛的碳基與縮合物的次甲基進行加成時形成的2個手性中心幾乎全是蘇型結構，經D酒石酸拆分得到單一異構體。這條路線的優(yōu)點是合成步驟少，所需物料品種與設備少。我國曾經用過此法生產，由于合成方法中存在的實際問題，現(xiàn)在已經不再使用該方法

7、。此法的缺點是縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產物全是不需要的赤型對映體，另外需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。 (2)對硝基苯甲醛與己醛縮合經對硝基肉桂醇的合成路線 對硝基苯甲醛與乙醛進行經羥醛縮合得到對硝基肉桂醛后，采用還原劑將醛還原成醇然后從反式對硝基肉桂醇(146)出發(fā)經加成、環(huán)氧化、L酒石酸銨拆分等步驟而得氯霉素(1)。 本路線的特點是使用符合立體構型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體，經溴水加成一次引入2個功能基(147)，而且最終產物為符合要求的蘇型。這條路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。2.1.2以苯甲醛為起始原料的合成路線苯甲醛與

8、乙醛反應后再經還原得到肉桂醇(148)，然后經下列過程制得氯霉（141)。這條路線的特點是最后引入硝基這是由于縮酮化物分子中酮基空間掩蔽效應的影響使硝基利于進入對位。這條路線的優(yōu)點是起始原料廉價易得，各步反應收率較高，技術條件要求不高。缺點是合成步驟較多，產生大量的中間體和副產物如無妥善的綜合利用途徑，必將增加生產負擔和巨大的環(huán)境污染，對操作者和生產廠家而言，無法回避的就是解決勞動保護和“三廢”治理的問題。2.2以乙苯為起始原料經對硝基苯乙酮的合成路線2.2.1以乙苯為原料的合成路線 本法的缺點是工藝過程復雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用仍較困難。故與上述路線相比并沒有顯示多少優(yōu)越性

9、。 2.2.2以苯乙烯為起始原料的合成路線 （1）從苯乙烯出發(fā)經-羥基對硝基苯乙胺的合成路線 在氫氧化鈉的甲醇溶液中，苯乙烯與氯氣反應生成氯代甲醚化物(1418)，經硝化反應后，用氨處理得到。-羥基對硝基苯乙胺(1419)，再經?；⒀趸磻?，得到乙酰胺基對硝基苯乙酮(1413)，以后備步與對硝基苯乙酮路線相同。這條合成路線的優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應采用連續(xù)化工藝，則收串高、耗酸少、生產過程安全。缺點是胺化一步收率不夠理想。 （2）從苯乙烯出發(fā)制成鹵代苯乙烯經Prins反應的合成路線烯烴與醛(通常是甲醛)在酸的催化下生成1，3丙二醇及其衍生物的反應，稱

10、為Prins反應，反應的結果不僅在碳鏈上增加一個碳原于，而且在C1及C3上各引入一個羧基。其步驟如下： 綜上氯霉素的合成中間體甚多可根據(jù)多方面的因素考慮選擇合適的路線。2.3對硝基苯乙酮的生產工藝原理及其過程2.3.1對硝基乙苯的制備2.3.1.1工藝原理 在生產上，乙苯的硝化采用濃硫酸與硝酸配成的混酸做硝化劑。在硝化過程中，當局部的酸濃度偏低月有過星的水存在時則硝基化合物生成后即刻能轉變?yōu)槠洚悩嬻w亞硝酸酪，后者在反應溫度升高時遇水分解成酚類。在乙苯硝化制備對硝基乙苯的過程中，還生成二硝基乙苯酚，后者在高溫下能迅速分解，如不事先除去，在蒸餾硝基乙苯的末期就會發(fā)生爆炸事故。由于二硝基乙苯酚的鹽在

11、水中的溶解度不大，故在生產過程中必須注意保證把它全部洗去。二硝基乙苯酚為檸檬黃色，其鈉鹽為桶黃色，可根據(jù)產物顏色的變化來確定是否完全洗凈除去。2.3.1.2工藝過程在裝有推進式攪拌的不銹鋼混酸罐內，先加入92以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細流加人水，控制溫度在4045之間。加畢，降溫至35，繼續(xù)加入96的硝酸，溫度不超過40。加畢，冷至20。取樣化驗，要求配制的混酸中，硝酸含量約32，硫酸含量約56。在安全問題上，需特別注意以下幾點：濃硝酸是強氧化劑，遇有纖維、木塊等立即將其氧化，氧化產生的熱量使硝酸激烈分解引起爆炸。濃硫酸、濃硝酸均有強腐蝕性，應注意防護。在配制混酸以及進行硝化反應時，因有大

12、量稀釋熱或反應熱放出，故中途不得停止攪拌及冷卻。如發(fā)生停電事故，應立即停止加酸。精餾完畢，不得在高溫下解除真空放人空氣，以免熱的殘渣(含多硝基化合物)氧化爆炸。5.3.1.3反應條件及影響因素(1)溫度對反應的影響 作為一般規(guī)律，溫度升高，反應速度加快，這對反應是有利的。但在乙苯硝化反應中，若溫度過高會升成大量副產物，嚴重時有發(fā)生爆炸的可能性。乙苯的硝化為激烈的放熱反應，溫度控制不當，會產生二硝基化合物，并有利于酚類的生成c所以在硝化過程中，要有良好的攪拌和冷卻，及時把反應熱除去，以控制一定的溫度使反應正常進行。(2)配料比對反應的影響 為避免產牛二硝基乙苯，硝酸的用量不能過多，可接近理論量(

13、乙苯與硝酸的摩爾比為1：1.05)。硫酸的脫水值(DVS值)也不能過高(控制在256，此值比苯的硝化的DVS值大，但比甲苯硝化的DVS值小)。(3)乙苯質量對反應的影響 應嚴格控制乙苯質量，乙苯的含量應高于95，其外觀、水分等各項指標應符合質量標準。乙苯中若水分過多，色澤不傳，則使硝化反府速度變慢，而且產品中對位體含量降低，致使硝化收率下降。2.3.2對硝基苯乙酮的制備2.3.2.1工藝原理由于次甲基比甲基易被氧化，因此對硝其乙苯分子中乙基在較緩和的條件下氧化時，次甲基轉變?yōu)樘蓟蓪ο趸揭彝?1410)；但是在激烈的條件下進行氧化，則生成對硝基苯甲酸。這兩個反應并不是截然分開的，在對硝基

14、乙苯氧化過程中，注意控制反應條件，盡力減少對硝基苯甲酸的生成。2.3.2.2工藝過程將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鉆及乙酸錳催化劑(內含載體碳酸鈣如)，其量各為對硝基乙苯重量的十萬分之五。從塔底往塔內通進壓縮空氣，使塔內壓力達0.49MPa，并調節(jié)尾氣壓力使達29KPa左右。逐漸升溫至150以激發(fā)反應，反應開始后，隨即發(fā)生連鎖反應并放熱。這時適當?shù)刈⒎磻A層通水使反應溫度平穩(wěn)下降，維持在135進行反應。收集反應生成的水，并根據(jù)汽水分離器分出的冷凝水量判斷反應進行的程度。當反應生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時停止反應，稍冷，將物料放出。反應物中含對硝基苯乙酮(1410)

15、、對硝基苯甲酸、未反應的對硝基乙苯、微量過氧化物以及其他副產物等。在對硝基苯乙酮(1410)未析出之前，根據(jù)反應物的含酸量加入碳酸鈉溶液，使對硝基苯甲酸轉變?yōu)殁c鹽。然后充分冷卻，使對硝基苯乙困 (1410)盡量析出。過濾，洗去對硝基苯甲酸鈉鹽后，干燥，便得對硝基苯乙酮(1410)。對硝基苯甲酸的鈉鹽溶液經酸化處理后，可得副產物對硝基苯甲酸。 分出對硝基苯乙酮后所得的油狀液體仍含有未反應的對硝基乙苯。用亞硫酸氫鈉溶液分解除去過氧化物后，進行減壓蒸餾，回收的對硝基乙苯可再用于氧化反應。2.3.2.3反應條件與影響因素 (1)催化劑的作用 大多數(shù)變價金屬的鹽類及其氧化物均有催化作用。它們既能促進游離

16、基的生成，從而加速對硝基乙苯過氧化物的生成速度；又能促進其的分解，得到所需的產物。銅鹽和鐵鹽對過氧化物的分解作用過于猛烈以至會削弱連鎖反應，故不宜采用，且反應中應注意防止微量鐵的混入。乙酸錳的催化作用較為緩和，氧化收率有明顯提高，同時用碳酸鈣作它的載體，可保護過氧化物不致分解過速，從而使反應乎穩(wěn)地持續(xù)下去。 催化劑乙酸錳的應用，使對硝基苯乙酮的生產有了很大改觀。但是，隨著生產的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)乙酸錳也不是十分理想的催化劑。主要問題是收率不夠高，反應周期長。目前已找到更好的催化劑硬脂酸鉆。在采用硬脂酸鉆催化時，其最突出的優(yōu)點是反應溫度比用乙酸錳催化低10，因而有利于安全生產。此外反應時間比以前減少一半

17、以上，縮短了反應周期；收率有所提高，而且催化劑的用量僅為以前的l15在改用空氣氧化法后，則采用硬脂酸鉆與乙酸錳碳酸鈣的混合催化劑。 (2)反應溫度 對硝基乙苯的催化氧化反應是強烈的放熱反應，只要開始供給一定的熱就能激發(fā)連鎖反應的進行，此時若不能及時地將產生的熱量移去，則產生的游離基越來越多，溫度急劇上升，就會發(fā)生爆炸事故。但如果冷卻過度，又會造成連鎖反應中斷，使反應過早停止。因此，當反應激發(fā)后，必須適當降低反應溫度，使反應維持在既不過分激烈而又能均勻出水的程度。 (3)反應壓力 用空氣作氧化劑較用氧氣安全，所以生產上采用空氣氧化法。根據(jù)反應方程式可以看出加壓對反應應該有利。實際情況也是如此。當

18、用空氣常壓氧化時，氧的濃度很低，反應進行的很慢，生產周期長。增大空氣壓力，提高了反應液中對硝基苯乙酮的含量，加快了反應速度，有利于反應的進行。但反應壓力超過o49MPa時，對硝基苯乙酮的含量增加不顯著，故生產上采用o49MPa壓力的空氣氧化方法。 (4)對硝基乙苯質量對氧化反應的影響如果使用質量不好的對硝基乙苯進行氧化，會使對硝基苯乙酮，所以要嚴格控制對硝基乙苯的質量，對不符合質量標難的，應返工處理。 2.4對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的生產工藝原理及其過程2.4.1對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的制備 對硝基苯乙酮與溴作用生成對硝基-乙酰胺基-羥基苯丙酮的反應是離子型反應。溴對對硝基苯乙酮烯醇

19、式的雙鍵進行加成，再脫去lmol溴化氫而得到所需產物。由于此反應是在烯醇化的形式下進行的，所以需要酮式結構不斷地向烯醇型結構轉變，溴化反應的速度取決于烯醇化的速度。溴代反應產生的溴化氫是烯醇化的催化劑。但由于開始反應時其量尚少，只有經過一段時間產生了足夠的溴化氫后，反應才能以穩(wěn)定的速度進行。 若局部溴過多，則能產生二溴化物，它不能與六次甲基四胺成鹽。故在下一步成鹽反應后二演化物仍留于溶劑氯苯中。在生產上可反復套用溶劑氯苯。經研究發(fā)現(xiàn)二溴化物在溴化氫的催化下能與對硝基苯乙酮進行反應，生成2mol對硝基-溴代苯丙酮。這里生成的溴又可參加到對硝基苯乙酮的溴代反應中去。因為溴化氫是這個反應的催化劑，在

20、溴代反應期間，應保證反應物中有一定濃度的溴化氫。 2工藝過程 將對硝基苯乙酮及氯苯(含水量低于o2，可反復套用)加入到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴(約占全量的23)。當有大量溴化氫產生且紅棕色的溴消失時，表示反應開始。保持反應溫度在26-28，逐漸將其余的溴加人。溴的用量略大于理論量。反應產生的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。渙滴加完畢后，繼續(xù)反應1h，然后升溫至3537通壓縮空氣以盡量排走反應液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應。靜置0.5h后，將澄清的反應液送至下一步成鹽反應。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可套用。 3反應條件及影響

21、因素 (1)對硝基苯乙酮溴代反應時，水分的存在對反應大為不利，因此必須嚴格控制溶劑的水分。 (2)本反應應避免與金屬(鐵)接觸，因為金屬離子的存在能引起芳香環(huán)上的溴代反應。 (3)對硝基苯乙酮的質量好壞對溴化反應的影響也較大。對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備1工藝原理對硝基-溴代苯乙酮經Delepine生成對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽，這一反應是定量進行的。該鹽在酸性下水解，得到了伯胺的鹽酸鹽伯胺的鹽酸鹽。2工藝過程 將經脫水的氯苯或成鹽反應的母液加入干燥的反應罐內，在攪拌下加入干燥的六次甲基四胺(比理論量稍過量)，用冰鹽水冷至515，將除凈殘渣的溴化液抽人，3338反應1h然后測定反應終點。對硝基

22、-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽無須過濾，冷卻后即可直接用于下一步水解反應。將鹽酸加入搪玻璃路內，降溫至79攪拌下加入對硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽，繼續(xù)攪拌至產物轉變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。然后加入甲醇和乙醇，攪拌升溫，在3234宅反應4h。3h后開始測酸含量，并使其保持在25左右(確保反應在強酸性下行)。反應完畢降溫，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入溫水分出二乙醇縮甲醛再加入適量水攪拌冷，至3，離心分離，得到對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 分出的氯苯用水洗去酸，經干燥后，循環(huán)用于演化及成鹽反應。3反應條件及影響因素 (1)水和酸對成鹽反應的影響水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。

23、 對硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽與水發(fā)生Sommelet反應，對硝基苯乙酮醛，后者很易聚合變成膠狀物。因此溴化反應完畢后要盡量徘走反應液中的溴化氫，放置一定時間，使氯苯中所含水分沉于罐底，并分去這部分氫溴酸，而后才能進行成鹽反應。加入的氯苯應嚴格控制水分，所用的六次甲基四胺也必須事先干燥。(2)酸濃度對水的影響對硝基溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽轉變?yōu)椴繁仨氃趶娝嵝韵逻M行并保證有足夠的酸。反應進行是否完全，不僅與鹽酸的用量有關，而且與鹽酸的濃度有關。此外，反應消耗鹽酸，隨著反應的進行，酸濃度將下降，反應后鹽酸應保持在2左右。如果反應在PH3.06.5之間進行，則伯鹵烴將發(fā)生Sommelet反應而轉

24、變?yōu)槿?。因為對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽是強酸弱誠鹽，在強酸性下才穩(wěn)定。若鹽酸濃度低于17時由于溶液平衡的關系，一部分氨基被游離出來，然后進行雙分子縮合，再與空氣中的氧接觸，進一步氧化成紫紅色的吡嗪化合物。 因此，對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽不能由對硝基溴代苯乙酮用氨直接氨解或經Gabriel反應制得。 三、對硝基乙酰胺基苯乙酮的制備1.工藝原理 這是乙酸酐作為酰化劑對氨基進行乙?；姆磻?。 如前所述，游離的對硝基氨基苯乙酮鹽酸鹽很容易發(fā)生分子間的脫水縮合而生成吡嗪類化合物。但是為了實現(xiàn)分子中氨基的乙?；?，必須將其從鹽酸鹽狀態(tài)下游離出來。首先把水、乙酸酐與“氨基物”鹽酸鹽混懸，逐漸加入乙酸鈉。當對硝基氨基

25、苯乙酮游離出來，在發(fā)生雙分子縮合反應之前，立即被乙酸酐所乙?；?，生成對硝基乙酰胺基苯乙酮。因此，本反應必須嚴格遵守先加乙酸酐后加乙酸鈉的順序，絕對不能顛倒。在整個反應過程中必須始終保證有過量的乙酸酐存在。乙酰化反應產生的乙酸與加入的乙酸鈉形成了緩沖溶液，也使反應液的PH值保持穩(wěn)定，有利于反應的進行。2工藝過程 往反應罐中加入母液，冷至03，加入“水解物”對硝基乙酰胺基苯乙酮開動攪拌，將結晶行碎成漿狀，加入乙酸酐，攪拌均勻后，先慢后快地加入3840的乙酸鈉溶液。這時溫度逐漸上升，加完乙酸鈉時溫度不要超過22，在1822反應1h測定反應終點。 反應液冷至1013即析出結晶，過濾，先用常水洗滌結晶，

26、在以1%1.5%碳酸氫鈉溶液洗結晶至PH 7，避光保存。濾液回收乙酸鈉。3反應條件及影響因素 根據(jù)實驗經驗，反應液的pH值控制在3545之間為最好。pH值過低，在酸的作用下反應產物對硝基乙酰胺基苯乙酮會進一步環(huán)合為惡唑類化合物pH值過高時，則不僅游離的氨基酮要變?yōu)檫拎侯惢衔?，而且乙酰化物也會發(fā)生雙分子縮合生成吡咯化合物四、對硝基“乙酰氨基A經基苯丙酮的制備1 工藝原理 在堿催化劑的作用下，羰基碳上的氫原子以質子的形式脫去，生成碳負離子。后者是強的親核試劑，它向甲醛部分帶正電的碳基碳原子進攻發(fā)生經醛縮合反應，生成對硝基乙對硝基乙酰胺基羥基苯丙酮。 本反應的溶劑是醇水混合溶劑，醇濃度維持在6065為好。在這一步反應中形成了第一個手性中心，產物是外消旋混合物。2工藝過程 將“乙酰化物”(1413)加水調成糊狀，測pH值應為70 將甲醇加入反應罐內，升溫2833，加入甲醛溶液，隨后加入“乙酰化物”(1413)及碳酸氫鈉，測PH府為7.5。反應放熱，溫度逐漸上升。此時可不