臨床試驗現場檢查的國內外差異及問題淺析

1、臨床試驗現場檢查的國內外差異及問題淺析祝文靜zhuwenjing0000在擔任臨床試驗QA的幾年間，筆者接受過省食品藥品監(jiān)督管理局、國外咨詢機構專業(yè)稽查人員、WHO及美國食品藥品監(jiān)督管理局的檢查（后三者是國際臨床試驗方面較為權威的組織，下文統稱“國外檢查機構”），也經常與其它I期臨床試驗中心的員工、申辦方、CRA等人員交流。通過這些檢查和交流，筆者認識到國內I期臨床試驗操作中的問題，及國內與國外對臨床試驗檢查的不同。表1.國內外檢查機構臨床試驗現場檢查的不同國內檢査機構國外檢查機構1負責單位藥品生產所在地的省食品藥品監(jiān)督管理局負責食品藥品的最高行政機構2人數2人左右1人或2人3時間半天/1個項

2、目1人：約5個工作日/1個項目2人：約2天/1個項目4檢查內容文件，數據的溯源文件、程序、人員資歷等5對人員資歷的核查教育背景、證書教育背景、工作經驗、培訓6指導文件指導文件加檢查人員自己的解讀法律法規(guī)文件、指導原則7是否提前告知核查項目是否8是否有申辦方參加是否首先結合負責單位及是否有申辦方參與說起。國內申辦方通常與藥品生產所在地食品藥品監(jiān)督管理局熟悉，檢查期間申辦方在場時，會與檢查人員對一些問題進行“討論”，討論的結果通常是“問題”不再記錄為問題。檢查內容：國內人員核查文件的重點為試驗藥品的管理、生物樣本、知情同意、不良事件等。國外在檢查時除文件外，還會關注程序、人員資歷等。我們以知情同意

3、為例來說明兩者的不同：國內檢查人員檢查時一般是看文件，核實是否所有受試者都簽署了知情同意書；國外檢查人員除文件外，會詢問知情同意的方式、所需的時間，記錄工作人員的回答，與文件中受試者其它程序的時間進行核對。在此過程中可以驗證幾個問題：受試者是否充分知情同意、程序是否與員工所描述一致、員工描述是否屬實（有時會遇見員工描述與文件記錄不能相互照應的情況）；這一類的問題單單從文件上看并不易被察覺。對員工資歷的核查：國內檢查人員考察工作人員的資歷一般以教育及獲得的證書為準（有時不檢查），而對員工的培訓卻關注很少，培訓記錄更不會查看。國外在評估工作人員的資歷時，除教育、經歷外，對員工的培訓極其重視。我們以

4、對受試者進行知情同意說明培訓的重要性。常規(guī)的教育及考取證書的過程并不會講解GCP及法規(guī)中要求的知情同意的內容、過程、注意事項，只有經過學習/培訓后才能對此進行了解并熟知，其知情同意的質量也才能夠保證；如果沒有經過培訓，即使是主要研究者也并不能保證能夠有效地知情同意。因此國外在檢查時，培訓記錄是必查項，如果沒有培訓記錄就不能證明員工適合某項操作（工作分配給有能力勝任的員工是國內外GCP都要求的），也因此可能影響數據的質量或者受試者的安全、利益。對于核查內容和人員資歷兩方面來說，時間或許是一個原因。半天的時間若對文件程序、人員資歷都進行仔細認真的檢查很是緊張，也無法保證核查的質量。檢察人員的指導標

5、準。國內部分檢查人員在檢查過程中會提出法規(guī)/指導原則之外的一些要求或者他們理解的所謂“標準”，而提出的要求卻沒有可以支持的文件。拿知情同意的簽署為例。在國家食品藥品監(jiān)督管理局2011年12月02日發(fā)布的藥物I期臨床試驗管理指導原則（試行）中第十條說明“研究室負責人”需有“醫(yī)學或藥學學歷”，即醫(yī)師和藥師均可，且“研究室負責人和主要研究者可以是同一人”，而國家藥物臨床試驗質量管理規(guī)范中第十四條中“研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關臨床試驗的詳細情況'，即研究者（主要研究者）和其它工作人員（經研究者指定）均可進行知情同意。但在工作中，遇到很多I期臨床試驗中心的工作人員及CRO的工作人員

6、（ProjectManager/CRA）認為只有醫(yī)師才可進行知情同意。而據員工所述，“只有醫(yī)師方可進行知情同意”是某些檢查人員提出的。此觀念造成很多數據不真實的情況。如：可能由于各種原因，醫(yī)師、藥師或其他員工被安排做知情同意（醫(yī)師同時需做體格檢查等其它只有醫(yī)師才可進行的操作），非醫(yī)師員工進行知情同意后，醫(yī)師簽字；若其它員工簽了字，則在受試者回訪時更換為由醫(yī)師簽字的同意書。更有檢查人員提出“只有主要研究者可以進行知情同意”，這種說法更是沒有文件支持，也無法滿足臨床試驗的實際操作。最終的結果都是無法辨認具體執(zhí)行知情同意過程的人，也無法保證充分知情同意（因為無法考量此人是否有能力）。另一個例子：筆者

7、所在中心的員工勾選時慣用叫”，而一位檢查官則提出需要用“X”，沒有文件支持（法規(guī)、指導原則、SOP），也沒有說明實際中的必須（如優(yōu)于7,或者會對數據有影響）。此類情況中有些檢查人員又很難接受工作人員的解釋，而堅持自己的觀點，考慮到檢查員的情緒，中心工作人員最后往往按照沒有標準的所謂“標準”來操作。國外檢查人員在對試驗檢查時以現行的法律法規(guī)、指導原則為準，對于核查過程中的疑問，如有充足的理由及文件證明沒有違背相關的標準，則不作為問題記錄；而對于文件規(guī)定更不會做自己的解讀，因此對于最后檢查報告中列出的問題均可以找到相關遵循標準，不僅讓臨床中心人員信服，也提供了后續(xù)改進可供參考的標準。國內會提前告知

8、所檢查的項目，雙方共同確定檢查日期。如此便為臨床中心提供了很多方便。如前面所述（后面也會有提及），因為已經確定檢查項目，臨床中心可以利用此段時間審核文件，并進行“修補”。考慮到可以對文件進行后期'修補”，就容易造成試驗期間的工作不嚴密、不仔細等問題，當然更重要的是無法保證受試者的安全、利益或者試驗數據的質量。國外檢查機構在檢查前并不會告知核查項目（因此核查現場也不會有申辦方在場），因此臨床中心在進行每個項目時，都需按照相關標準/要求執(zhí)行，工作中認真仔細、積極處理問題，保證數據真實、準確，保證受試者安全利益。如果在某個項目中發(fā)現重大問題（檢查方式及時間使得發(fā)現此類問題的機會大大增加），則

9、可能擴大檢查范圍，涉及其它項目，而后果則可能是因一個項目上黑名單、今后無法運營。這無論對工作人員工作習慣的養(yǎng)成有很大促進作用，也能夠保證核查到真實的數據，還原試驗過程。以下是自己發(fā)現的存在于試驗過程中的一些問題，有些多少和國內的檢查方式有關：1. Backdating.這是在工作中遇到的較為普遍的問題。很多工作人員會經常問“日期簽什么時候？”而不考慮事情具體發(fā)生在什么時候。以判斷試驗過程中發(fā)生的不良事件（AE）與試驗藥物的相關性為例，部分研究者拿到記錄表后，會依據AE的結束時間簽署日期（簽署到結束日期當天或者向后推一天），而不考慮實際審核AE的時間。原因可能是審核日期距離AE發(fā)生/結束時間較長

10、，擔心被質疑沒有及時地對AE進行評估。相關性判定要考慮與試驗用藥使用的時間關系、其日常發(fā)生概率、一個試驗中群體的發(fā)生概率、受試者個人的健康疾病史、停藥及再次使用藥物后此AE的發(fā)生情況等多種因素，因此，對于相關性的判定不能作為單一事件而應該綜合各方面來判定，這也必然會出現相關性判定距離AE發(fā)生/結束時間較長的情況。而研究者如此處理，說明兩個問題：1.研究者不重視數據的真實性；2研究者對判定AE與試驗藥物的相關性沒有熟練掌握。研究者的此種做法可能產生的問題：1不良事件記錄表中的日期與其它地方記錄的時間不一致、前后矛盾，導致對數據真實性的質疑；2相關性判定不準確。藥物說明書中的不良反應是根據試驗中的

11、AE及相關性判定確定的，若相關性判定不準確，則影響藥物說明書中不良反應信息的準確性，從而可能對今后該藥物使用者的安全或藥物的銷售產生影響。2. 問題發(fā)生后不是考慮問題發(fā)生的原因，并根據原因采取正確的方式解決，而是試圖掩蓋。掩蓋問題的方法有多種：替換原始記錄、backdating、編造數據/文件、更改數據等。無論何種，都將嚴重影響試驗數據的質量。發(fā)生這類問題的原因有多種，但個人認為主要原因有：1.研究者因擔心被檢查人員質疑，而不重視數據的真實性；2國內檢查機構的核查方式：部分核查人員看中數據表面的完美，而不注重事后采納的解決及改進措施；3有些掩蓋方法不易被察覺。3. 一些CRO將后期臨床試驗的經

12、驗用于I期臨床試驗，卻沒有考慮I期臨床試驗的特殊性。后期臨床試驗均是在病房開展，病房內只有醫(yī)生及護士，所有相關的臨床操作自然只能由醫(yī)生和護士來進行。但在I期臨床試驗基地，除醫(yī)生、護士外，可能還會有藥師、樣本/儀器管理人員等，這些人員在對某些操作進行過培訓之后完全可以勝任相關工作，如測身高、體重、體溫，使用電子血壓計測量血壓、脈搏。但一ICRO工作人員不做考慮，堅持這些工作也只能由護士進行。體重計、電子血壓計、體溫計在家庭如此普遍的時候，卻還在只能由護士來進行測量，既沒有任何依據，也影響臨床試驗的實際開展。近期CFDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）發(fā)布了一系列關于促進、加快藥品審批的公告，這對于仿制藥大國的我們來說，無疑是對大批藥廠的一次解放，加之我國醫(yī)藥創(chuàng)新能力的提高，國際藥企對國內市場的重視，今后很長一段時間，將會有大量I期臨床試驗、生物等效性試驗開展。如果檢查方式、臨床試驗的操作方式沒有改進，如此多的試