藥物化學(xué)藥物變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)PPT課件

1、知識(shí)知識(shí)目標(biāo)目標(biāo)：u了解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型、機(jī)理、了解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型、機(jī)理、 COCO2 2對(duì)藥物質(zhì)量的影響；對(duì)藥物質(zhì)量的影響；u了解藥物代謝反應(yīng)的催化酶系、藥物代謝的生物效了解藥物代謝反應(yīng)的催化酶系、藥物代謝的生物效應(yīng)應(yīng)u理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與水解、自動(dòng)氧化等變質(zhì)反應(yīng)理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與水解、自動(dòng)氧化等變質(zhì)反應(yīng)的關(guān)系；的關(guān)系； u理解各種代謝反應(yīng)類型的特點(diǎn)理解各種代謝反應(yīng)類型的特點(diǎn)u掌握掌握藥物發(fā)生水解和自動(dòng)氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型，影藥物發(fā)生水解和自動(dòng)氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型，影響藥物水解、自動(dòng)氧化的外界因素和相應(yīng)的預(yù)防措響藥物水解、自動(dòng)氧化的外界因素和相應(yīng)的預(yù)防措施；施；u掌握掌握藥物代謝反應(yīng)的類

2、型藥物代謝反應(yīng)的類型學(xué)習(xí)目標(biāo)第1頁(yè)/共93頁(yè)能力目標(biāo)：能力目標(biāo)：u能寫出藥物發(fā)生水解和自動(dòng)氧化反應(yīng)能寫出藥物發(fā)生水解和自動(dòng)氧化反應(yīng) 的結(jié)構(gòu)類型、外界影響因素；藥物代謝反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型、外界影響因素；藥物代謝反應(yīng)的類型的類型 u能應(yīng)用預(yù)防變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)措施解決穩(wěn)能應(yīng)用預(yù)防變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)措施解決穩(wěn)定性較差藥物的制劑調(diào)配和貯存保管問(wèn)題定性較差藥物的制劑調(diào)配和貯存保管問(wèn)題 u能解釋自動(dòng)氧化、鄰助作用、代謝反應(yīng)的概能解釋自動(dòng)氧化、鄰助作用、代謝反應(yīng)的概念念u能應(yīng)用幾種常見(jiàn)藥物的變質(zhì)反應(yīng)設(shè)計(jì)藥物的能應(yīng)用幾種常見(jiàn)藥物的變質(zhì)反應(yīng)設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)；熟練從事藥物的穩(wěn)定性觀察化學(xué)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)；熟練從事藥

3、物的穩(wěn)定性觀察實(shí)訓(xùn)的基本操作實(shí)訓(xùn)的基本操作學(xué)習(xí)目標(biāo)第2頁(yè)/共93頁(yè)本章結(jié)構(gòu)圖本章結(jié)構(gòu)圖第3頁(yè)/共93頁(yè)第一節(jié)第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)藥物的變質(zhì)反應(yīng) 第4頁(yè)/共93頁(yè)變質(zhì)反應(yīng)的概況變質(zhì)反應(yīng)的概況 研究藥物的化學(xué)穩(wěn)定性即變質(zhì)反應(yīng)對(duì)于安全用研究藥物的化學(xué)穩(wěn)定性即變質(zhì)反應(yīng)對(duì)于安全用藥是十分必要的。藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配以藥是十分必要的。藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配以及使用過(guò)程中，由于自身結(jié)構(gòu)或外界因素的影響而發(fā)及使用過(guò)程中，由于自身結(jié)構(gòu)或外界因素的影響而發(fā)生各種變質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致療效降低或失效，甚至產(chǎn)生毒生各種變質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致療效降低或失效，甚至產(chǎn)生毒副作用，進(jìn)而影響用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。副作用，

4、進(jìn)而影響用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。 藥物的變質(zhì)反應(yīng)有水解、自動(dòng)氧化、異構(gòu)化、藥物的變質(zhì)反應(yīng)有水解、自動(dòng)氧化、異構(gòu)化、脫羧、脫水、聚合以及二氧化碳對(duì)藥物的影響等多種脫羧、脫水、聚合以及二氧化碳對(duì)藥物的影響等多種類型，其中水解和自動(dòng)氧化是最常見(jiàn)的。探討藥物變類型，其中水解和自動(dòng)氧化是最常見(jiàn)的。探討藥物變質(zhì)反應(yīng)的規(guī)律。采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物變質(zhì)，質(zhì)反應(yīng)的規(guī)律。采用適當(dāng)措施，防止或延緩藥物變質(zhì)，可以保證藥物質(zhì)量和療效。可以保證藥物質(zhì)量和療效。 第5頁(yè)/共93頁(yè)藥物的水解反應(yīng)藥物的水解反應(yīng) 水解反應(yīng)是一類常見(jiàn)而重要的藥物變質(zhì)反水解反應(yīng)是一類常見(jiàn)而重要的藥物變質(zhì)反應(yīng)，范圍很廣，包括鹽類、酯類、酰

5、胺類及其應(yīng)，范圍很廣，包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結(jié)構(gòu)類衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解。型藥物的水解。 水解反應(yīng)的類型與水解過(guò)程水解反應(yīng)的類型與水解過(guò)程第6頁(yè)/共93頁(yè)鹽類的水解鹽類的水解 鹽的水解是指鹽和水作用產(chǎn)生酸和堿的反應(yīng)。鹽的水解是指鹽和水作用產(chǎn)生酸和堿的反應(yīng)。鹽的水解反應(yīng)一般可逆，若生成的酸或堿是難溶于水鹽的水解反應(yīng)一般可逆，若生成的酸或堿是難溶于水的沉淀，水解反應(yīng)就向右進(jìn)行，而幾乎可以完全水解。的沉淀，水解反應(yīng)就向右進(jìn)行，而幾乎可以完全水解。 H2O+BOHHABA第7頁(yè)/共93頁(yè)鹽類的水解鹽類的水解 需要注意的是，單純的鹽類水

6、解一般不改變有機(jī)需要注意的是，單純的鹽類水解一般不改變有機(jī)藥物的活性分子結(jié)構(gòu)。雖然不會(huì)引起藥物變質(zhì)，但是藥物的活性分子結(jié)構(gòu)。雖然不會(huì)引起藥物變質(zhì)，但是水解產(chǎn)生的沉淀或混濁會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性和使用。水解產(chǎn)生的沉淀或混濁會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性和使用。 有機(jī)藥物的強(qiáng)酸強(qiáng)堿鹽在水中只電離而不水解。有有機(jī)藥物的強(qiáng)酸強(qiáng)堿鹽在水中只電離而不水解。有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽、強(qiáng)酸弱堿鹽、弱酸弱堿鹽在水溶液中都機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽、強(qiáng)酸弱堿鹽、弱酸弱堿鹽在水溶液中都會(huì)發(fā)生不同程度的水解反應(yīng)。如磺胺嘧啶鈉的水解。會(huì)發(fā)生不同程度的水解反應(yīng)。如磺胺嘧啶鈉的水解。 SO2NH2NNaNN水解SO2NH2NHNN+NaOH第8頁(yè)/共93頁(yè)實(shí)例分

7、析實(shí)例分析 請(qǐng)問(wèn)這位護(hù)士小姐的操作對(duì)嗎？為什么？請(qǐng)問(wèn)這位護(hù)士小姐的操作對(duì)嗎？為什么？ 在一衛(wèi)生院里，因患者需要注射磺胺類藥物，有在一衛(wèi)生院里，因患者需要注射磺胺類藥物，有位護(hù)士看其處方中配有磺胺嘧啶鈉位護(hù)士看其處方中配有磺胺嘧啶鈉(SD-Na)(SD-Na)和甲氧芐和甲氧芐a a氨嘧啶（氨嘧啶（TMPTMP）乳酸鹽兩種針劑，想起這兩個(gè)藥物合）乳酸鹽兩種針劑，想起這兩個(gè)藥物合用時(shí)可增加抗菌效力，于是準(zhǔn)備將兩支針劑同時(shí)混合用時(shí)可增加抗菌效力，于是準(zhǔn)備將兩支針劑同時(shí)混合于同一注射器中給患者進(jìn)行推注。于同一注射器中給患者進(jìn)行推注。分析：不正確。因?yàn)榉治觯翰徽_。因?yàn)镾D-NaSD-Na屬于強(qiáng)堿弱酸鹽，

8、屬于強(qiáng)堿弱酸鹽，TMPTMP乳酸鹽屬于弱酸弱堿鹽，兩者乳酸鹽屬于弱酸弱堿鹽，兩者混合則會(huì)發(fā)生鹽的復(fù)分解反應(yīng)，分別產(chǎn)生混合則會(huì)發(fā)生鹽的復(fù)分解反應(yīng)，分別產(chǎn)生SDSD和和TMPTMP的沉淀，造成針管堵塞，影響的沉淀，造成針管堵塞，影響使用；甚至?xí)?dǎo)致局部毛細(xì)血管栓塞，引起紅腫、滲血、炎癥等過(guò)敏反應(yīng)。使用；甚至?xí)?dǎo)致局部毛細(xì)血管栓塞，引起紅腫、滲血、炎癥等過(guò)敏反應(yīng)。第9頁(yè)/共93頁(yè)酯類的水解酯類的水解 酯類（酯類（RCOORRCOOR）藥物的水解最普遍。酯類）藥物的水解最普遍。酯類藥物包括無(wú)機(jī)酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳鏈烴藥物包括無(wú)機(jī)酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳鏈烴酸酯、雜環(huán)羧酸酯及內(nèi)酯等，均能發(fā)生水解

9、反應(yīng)，酸酯、雜環(huán)羧酸酯及內(nèi)酯等，均能發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的酸和羥基化合物。無(wú)機(jī)酸酯還包括亞產(chǎn)生相應(yīng)的酸和羥基化合物。無(wú)機(jī)酸酯還包括亞硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。 第10頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 請(qǐng)歸納出請(qǐng)歸納出20203030個(gè)涵蓋酯類各種類型個(gè)涵蓋酯類各種類型的易水解的藥物。的易水解的藥物。 依托咪酯、普魯卡因、丁卡因、阿司匹林、貝諾依托咪酯、普魯卡因、丁卡因、阿司匹林、貝諾酯、阿托品、毛果蕓香堿、氯化琥珀膽堿、氯貝丁酯、酯、阿托品、毛果蕓香堿、氯化琥珀膽堿、氯貝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米辛伐

10、他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、維生素松、維生素A A醋酸酯、維生素醋酸酯、維生素C C、青蒿素、螺內(nèi)酯、紅、青蒿素、螺內(nèi)酯、紅霉素、麥迪霉素、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸異霉素、麥迪霉素、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、白消安等。山梨醇酯、白消安等。 第11頁(yè)/共93頁(yè)拓展提高拓展提高 酯類藥物在酸、堿和親核試劑催化下均易發(fā)生酯類藥物在酸、堿和親核試劑催化下均易發(fā)生不同程度的水解。酯在酸催化下的水解為可逆過(guò)不同程度的水解。酯在酸催化下的水解為可逆過(guò)程；酯在堿催化下的水解最后一步為不可逆過(guò)程；程；酯在堿催化下的水解最后一步為不可逆過(guò)程；酯在親核試劑催化下的水解與堿催化水解

11、基本相酯在親核試劑催化下的水解與堿催化水解基本相似。下面僅簡(jiǎn)要介紹酯在堿催化下的水解機(jī)理。似。下面僅簡(jiǎn)要介紹酯在堿催化下的水解機(jī)理。 酯類藥物的水解機(jī)理酯類藥物的水解機(jī)理 第12頁(yè)/共93頁(yè)拓展提高拓展提高 首先氫氧根離子進(jìn)攻帶部分正電荷的羰基碳原首先氫氧根離子進(jìn)攻帶部分正電荷的羰基碳原子而形成負(fù)離子，負(fù)離子離去烷氧負(fù)離子，質(zhì)子轉(zhuǎn)子而形成負(fù)離子，負(fù)離子離去烷氧負(fù)離子，質(zhì)子轉(zhuǎn)移而形成羧酸鹽和羥基化合物。由于移而形成羧酸鹽和羥基化合物。由于b b階段是不可逆階段是不可逆的，使水解速度更快，反應(yīng)也更完全、徹底。故酯的，使水解速度更快，反應(yīng)也更完全、徹底。故酯類藥物在堿性條件下最不穩(wěn)定。類藥物在堿性條

12、件下最不穩(wěn)定。 酯類藥物的水解機(jī)理酯類藥物的水解機(jī)理 COORROHCOORROHCOORR+OHH2O質(zhì)子交換不可逆COHORR+O 酯的堿催化水解過(guò)程（a）（b）第13頁(yè)/共93頁(yè)酰胺類及其衍生物的水解酰胺類及其衍生物的水解 酰胺類（酰胺類（RCONHRRCONHR）包括鏈酰胺、芳（雜）包括鏈酰胺、芳（雜）酰胺和內(nèi)酰胺等均能在一定條件下水解，水解機(jī)理酰胺和內(nèi)酰胺等均能在一定條件下水解，水解機(jī)理與酯類相似，產(chǎn)物為羧酸和胺基化合物。其衍生物與酯類相似，產(chǎn)物為羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼類（酰肼類（RCONHNHRCONHNH2 2）、酰脲類（）、酰脲類（RCONHCONHRRCONHCONH

13、R）也）也都易水解。如對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼及巴比妥類都易水解。如對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼及巴比妥類（見(jiàn)第二章）的水解等。（見(jiàn)第二章）的水解等。 CONHNH2水解COOH+NH2NH2OHNHCOCH3OHNH2水解+CH3COOHH2OH2O第14頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 列出列出10102020個(gè)涵蓋酰胺類各類型（包個(gè)涵蓋酰胺類各類型（包括酰肼、酰脲類）的可水解藥物。括酰肼、酰脲類）的可水解藥物。 苯巴比妥鈉、異戊巴比妥鈉、對(duì)乙酰氨基酚、地西泮、奧沙西泮、卡馬西苯巴比妥鈉、異戊巴比妥鈉、對(duì)乙酰氨基酚、地西泮、奧沙西泮、卡馬西平、尼可剎米、吡乙酰胺、普魯卡因胺、平、尼可剎米、吡乙

14、酰胺、普魯卡因胺、 卡托普利、利福平、氯霉素、卡托普利、利福平、氯霉素、-內(nèi)內(nèi)酰胺類抗生素等。酰胺類抗生素等。 第15頁(yè)/共93頁(yè)苷類、醚類的水解苷類、醚類的水解 苷類、醚類如氨基糖苷類、苯海拉明等含苷類、醚類如氨基糖苷類、苯海拉明等含有類似的結(jié)構(gòu)（有類似的結(jié)構(gòu)（R-O-RR-O-R）。其在酶或酸性條件）。其在酶或酸性條件下較易水解，一般是醚鍵受質(zhì)子進(jìn)攻形成烊鹽，下較易水解，一般是醚鍵受質(zhì)子進(jìn)攻形成烊鹽，遇水分解為兩分子含醇羥基的化合物。遇水分解為兩分子含醇羥基的化合物。 ROR+HRORH2OHRORHOH2H_ROHROH第16頁(yè)/共93頁(yè)鹵烴類的水解鹵烴類的水解 藥物結(jié)構(gòu)中含有活性較大的

15、鹵素時(shí)亦可水解。如氯胺藥物結(jié)構(gòu)中含有活性較大的鹵素時(shí)亦可水解。如氯胺T T、氮芥類等，因易水解，、氮芥類等，因易水解，多制成粉針劑。多制成粉針劑。RNCH2CH2ClCH2CH2ClH2ORNCH2CH2OHCH2CH2OH+2HCl第17頁(yè)/共93頁(yè)其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解 如肟類藥物、腙類藥物、脒型結(jié)構(gòu)藥物等亦易水解。如肟類藥物、腙類藥物、脒型結(jié)構(gòu)藥物等亦易水解。 NOHCRRNNHCH3CH3CNHNNCH3OC6H5Cl 肟類肟類 腙類腙類 脒類脒類 第18頁(yè)/共93頁(yè) 藥物的水解性主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。易水解基團(tuán)的特性及其鄰近取代基的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)是影響藥物的水

16、解性主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。易水解基團(tuán)的特性及其鄰近取代基的電性效應(yīng)和空間效應(yīng)是影響藥物水解性的內(nèi)因。下面主要討論結(jié)構(gòu)因素對(duì)羧酸衍生物類藥物水解的影響。藥物水解性的內(nèi)因。下面主要討論結(jié)構(gòu)因素對(duì)羧酸衍生物類藥物水解的影響。影響水解的結(jié)構(gòu)因素影響水解的結(jié)構(gòu)因素 第19頁(yè)/共93頁(yè) RCOX RCOX的水解難易取決于酰基碳原子所帶正的水解難易取決于?；荚铀鶐д姾傻拇笮。綦姾傻拇笮?，若R R和和X X使酰基碳原子所帶正電荷使?；荚铀鶐д姾稍龃螅瑒t有利于親核試劑進(jìn)攻，水解速率加快；增大，則有利于親核試劑進(jìn)攻，水解速率加快；反之，則水解速率減慢。因此有：反之，則水解速率減慢。因此有：u（1 1）

17、當(dāng)）當(dāng)RCOXRCOX的的R R相同、相同、X X不同時(shí)，離去酸酸性越不同時(shí)，離去酸酸性越強(qiáng)，越易水解強(qiáng)，越易水解 (C-X(C-X鍵斷裂，鍵斷裂，X X和質(zhì)子形成和質(zhì)子形成HXHX，稱離去酸稱離去酸) )。因?yàn)殡x去酸酸性大小是。因?yàn)殡x去酸酸性大小是HOArHOArHORHORH H2 2NCONHRNCONHRH H2 2NNHNNH2 2NHNH2 2，所以羧酸衍，所以羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰生物水解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。肼酰胺。 1. 1.電性效應(yīng)電性效應(yīng)第20頁(yè)/共93頁(yè)u（2 2）當(dāng)）當(dāng)RCOXRCOX的的R R不同，不同，X X相同時(shí)，即不同羧酸與同一相

18、同時(shí)，即不同羧酸與同一種化合物組成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性強(qiáng)者易于種化合物組成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性強(qiáng)者易于水解。水解。 u（3 3）無(wú)機(jī)酸酯比羧酸酯易水解，是因?yàn)闊o(wú)機(jī)酸酯極性）無(wú)機(jī)酸酯比羧酸酯易水解，是因?yàn)闊o(wú)機(jī)酸酯極性較大，易與水分子結(jié)合的緣故。較大，易與水分子結(jié)合的緣故。u（4 4）環(huán)狀結(jié)構(gòu)都比相應(yīng)的鏈狀結(jié)構(gòu)較易水解，即內(nèi)酯）環(huán)狀結(jié)構(gòu)都比相應(yīng)的鏈狀結(jié)構(gòu)較易水解，即內(nèi)酯和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力越大，越易水和內(nèi)酰胺類易水解；環(huán)數(shù)越小，環(huán)張力越大，越易水解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。因?yàn)榄h(huán)狀分子為剛性分子，解；稠環(huán)比單環(huán)易水解。因?yàn)榄h(huán)狀分子為剛性分子，鍵呈彎曲，鍵呈彎曲， ?；c所連原子

19、不在同一平面，電子離域?；c所連原子不在同一平面，電子離域受限制，酰基碳原子的電子云密度較低，故易水解。受限制，酰基碳原子的電子云密度較低，故易水解。 1.電性效應(yīng)電性效應(yīng)第21頁(yè)/共93頁(yè)實(shí)例分析實(shí)例分析 酯類藥物比相應(yīng)的酰胺類易水解，對(duì)嗎？請(qǐng)根據(jù)電性效應(yīng)解釋。酯類藥物比相應(yīng)的酰胺類易水解，對(duì)嗎？請(qǐng)根據(jù)電性效應(yīng)解釋。 分析：正確。酯比相應(yīng)的酰胺易水解，是因?yàn)椋乎シ治觯赫_。酯比相應(yīng)的酰胺易水解，是因?yàn)椋乎ユI中氧原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比酰胺鍵中氮原子強(qiáng)，鍵中氧原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比酰胺鍵中氮原子強(qiáng)，使得酯酰基碳原子所帶正電荷較高；氧原子和氮原使得酯?；荚铀鶐д姾奢^高；氧原子和氮原子都與碳氧

20、雙鍵存在子都與碳氧雙鍵存在p-p-共軛，由于氮原子的給電子共軛，由于氮原子的給電子共軛效應(yīng)比氧原子強(qiáng)，使得酰胺碳原子所帶正電荷降共軛效應(yīng)比氧原子強(qiáng)，使得酰胺碳原子所帶正電荷降低。故酯類比相應(yīng)的酰胺類易水解。低。故酯類比相應(yīng)的酰胺類易水解。RCOORRCONHR第22頁(yè)/共93頁(yè)實(shí)例分析實(shí)例分析比較下列比較下列4 4個(gè)酯類化合物水解性大小個(gè)酯類化合物水解性大小: : COOC2H5COOC2H5H2NCOOC2H5O2NCH3COOC2H5() () ()()分析：分析：，即脂肪酸酯比相應(yīng)芳酸酯易水解。因?yàn)?，即脂肪酸酯比相?yīng)芳酸酯易水解。因?yàn)镽 R為烷烴時(shí)，具有弱給為烷烴時(shí)，具有弱給電子效應(yīng)使酰

21、基碳原子所帶正電荷稍許減少；電子效應(yīng)使?；荚铀鶐д姾缮栽S減少；R R為苯環(huán)時(shí)，苯環(huán)與?；佳蹼p鍵為苯環(huán)時(shí)，苯環(huán)與酰基碳氧雙鍵形成供電子的形成供電子的-共軛效應(yīng)較強(qiáng)，使?；荚铀鶐д姾蓽p少更多。共軛效應(yīng)較強(qiáng)，使?；荚铀鶐д姾蓽p少更多。，因?yàn)楸江h(huán)上引入吸電子基團(tuán)，如硝基、鹵素等，使?；荚铀鶐д?yàn)楸江h(huán)上引入吸電子基團(tuán)，如硝基、鹵素等，使?；荚铀鶐д姾稍龃螅馑俾始涌?；反之，引入給電子基，如氨基則使水解速率減慢。電荷增大，水解速率加快；反之，引入給電子基，如氨基則使水解速率減慢。 第23頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 試比較青霉素、頭孢氨芐兩者的水解速試比較青

22、霉素、頭孢氨芐兩者的水解速率大小，并加以解釋。率大小，并加以解釋。 兩者的水解速率大小是青霉素兩者的水解速率大小是青霉素 頭孢氨芐。因?yàn)閮烧叨己蓄^孢氨芐。因?yàn)閮烧叨己?內(nèi)酰胺環(huán)，內(nèi)酰胺環(huán)，都可以水解。但青霉素的母核為都可以水解。但青霉素的母核為-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán), ,氫化噻唑環(huán)為五元?dú)浠邕颦h(huán)為五元環(huán)環(huán), ,環(huán)張力大，故更易水解。環(huán)張力大，故更易水解。第24頁(yè)/共93頁(yè)u（1 1）在水解基團(tuán)鄰位若引入體積較大的非親核）在水解基團(tuán)鄰位若引入體積較大的非親核性取代基時(shí)，因產(chǎn)生空間位阻作用，不利于親核性取代基時(shí)，因產(chǎn)生空間位阻作用，不利于親核試劑的進(jìn)攻，而使水解減弱。如氯

23、普魯卡因和二試劑的進(jìn)攻，而使水解減弱。如氯普魯卡因和二甲卡因比普魯卡因穩(wěn)定；利多卡因比普魯卡因穩(wěn)甲卡因比普魯卡因穩(wěn)定；利多卡因比普魯卡因穩(wěn)定；哌替啶也較穩(wěn)定，它們都不易水解（分別見(jiàn)定；哌替啶也較穩(wěn)定，它們都不易水解（分別見(jiàn)第一、四章）。第一、四章）。u（2 2）鄰助作用加速水解。?；徑杏H核基團(tuán)）鄰助作用加速水解。?；徑杏H核基團(tuán)時(shí)，發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，可起催化作用，使水時(shí)，發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，可起催化作用，使水解加速，稱為鄰助作用。解加速，稱為鄰助作用。 2.2.空間效應(yīng)空間效應(yīng)第25頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 阿司匹林為什么在中性水溶液中就能自動(dòng)水解？請(qǐng)解釋原因。阿司匹林

24、為什么在中性水溶液中就能自動(dòng)水解？請(qǐng)解釋原因。 因?yàn)楸酒肪哂蟹吁ソY(jié)構(gòu)，本身就易水解；酯鍵還存在鄰位羧基負(fù)離子因?yàn)楸酒肪哂蟹吁ソY(jié)構(gòu)，本身就易水解；酯鍵還存在鄰位羧基負(fù)離子的鄰助作用。故極易水解。如方程式所示：的鄰助作用。故極易水解。如方程式所示：OCCH3OCOOOHHHOHCOOH+CH3COOH自動(dòng)水解第26頁(yè)/共93頁(yè)影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施施 u水分水分 水分是水解的必要條件。易水解的藥物在生水分是水解的必要條件。易水解的藥物在生產(chǎn)、貯存和使用中應(yīng)注意防潮防水?？墒褂盟芰袭a(chǎn)、貯存和使用中應(yīng)注意防潮防水。可使用塑料或金屬膜分片包裝易水解的藥片；極易

25、水解藥物或金屬膜分片包裝易水解的藥片；極易水解藥物的注射劑須做成粉針劑，并控制含水量；某些易的注射劑須做成粉針劑，并控制含水量；某些易水解的藥物需作成溶液劑時(shí)，可選用介電常數(shù)比水解的藥物需作成溶液劑時(shí)，可選用介電常數(shù)比水小的溶劑。水小的溶劑。第27頁(yè)/共93頁(yè)影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施施 u酸堿度酸堿度 水解速度和溶液的水解速度和溶液的pHpH有關(guān)。一般地，羧酸有關(guān)。一般地，羧酸衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強(qiáng)酸、堿性衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強(qiáng)酸、堿性下易水解，而苷類、醚類和多糖類在酸性下易下易水解，而苷類、醚類和多糖類在酸性下易水解。因此，加緩沖

26、劑將藥液調(diào)節(jié)至水解速度水解。因此，加緩沖劑將藥液調(diào)節(jié)至水解速度最小時(shí)的最小時(shí)的pHpH值（稱為最穩(wěn)定的值（稱為最穩(wěn)定的pHpH值），是延緩值），是延緩水解的有效方法。選用緩沖劑時(shí)應(yīng)考慮其對(duì)藥水解的有效方法。選用緩沖劑時(shí)應(yīng)考慮其對(duì)藥物的穩(wěn)定性、溶解度和療效等的影響。物的穩(wěn)定性、溶解度和療效等的影響。第28頁(yè)/共93頁(yè)影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措影響水解的外界因素及預(yù)防水解的措施施 u溫度溫度 水解因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)和貯存水解因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)和貯存中應(yīng)注意控制溫度。注射劑的滅菌溫度和滅菌中應(yīng)注意控制溫度。注射劑的滅菌溫度和滅菌時(shí)間應(yīng)充分考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性。時(shí)間應(yīng)充分考慮藥

27、物水溶液的穩(wěn)定性。 u賦形劑和溶劑的影響賦形劑和溶劑的影響 硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，與某些藥物共存時(shí)可促進(jìn)該藥物的水解。藥物與某些藥物共存時(shí)可促進(jìn)該藥物的水解。藥物溶解在介電常數(shù)大的溶劑中水解速度快。溶解在介電常數(shù)大的溶劑中水解速度快。第29頁(yè)/共93頁(yè)藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng) 很多有機(jī)藥物具有還原性，能發(fā)生氧化反應(yīng)。一般地，藥物被氧化試劑氧化時(shí)很多有機(jī)藥物具有還原性，能發(fā)生氧化反應(yīng)。一般地，藥物被氧化試劑氧化時(shí)發(fā)生化學(xué)氧化反應(yīng)，其主要用于藥物的制備和分析；而藥物在貯存過(guò)程中被空氣中發(fā)生化學(xué)氧化反應(yīng)，其主要用于藥物的制備和分析；而

28、藥物在貯存過(guò)程中被空氣中氧氣緩慢氧化時(shí)則發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)，它是導(dǎo)致藥物變質(zhì)的主要原因之一。氧氣緩慢氧化時(shí)則發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)，它是導(dǎo)致藥物變質(zhì)的主要原因之一。第30頁(yè)/共93頁(yè)自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)類型自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)類型 藥物發(fā)生自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)類型包括藥物發(fā)生自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)類型包括: :u 酚類與烯醇類酚類與烯醇類u 芳胺類芳胺類u 巰基類巰基類u 碳探雙鍵類碳探雙鍵類u 雜環(huán)類及其他類型。雜環(huán)類及其他類型。 第31頁(yè)/共93頁(yè)酚類與烯醇類酚類與烯醇類 酚類（酚類（ArOHArOH）包括一元酚和二元酚結(jié)構(gòu)）包括一元酚和二元酚結(jié)構(gòu)的藥物均易發(fā)生自動(dòng)氧化生成有色的醌類化合物。的藥物均易發(fā)生自動(dòng)氧化生成有色的

29、醌類化合物。烯醇類（烯醇類（RCH=CH-OHRCH=CH-OH）的自動(dòng)氧化與酚類相似。）的自動(dòng)氧化與酚類相似。如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合為棕色的多聚體。上腺素紅，進(jìn)一步聚合為棕色的多聚體。HOHOHCOHCH2NH2OOHCOHCH2NH2棕色多聚體氧化（紅色）聚合第32頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 列出列出10101515個(gè)易發(fā)生自動(dòng)氧化的酚與個(gè)易發(fā)生自動(dòng)氧化的酚與烯醇類藥物。烯醇類藥物。 苯酚、水楊酸鈉、去氧腎上腺素、間羥胺、苯酚、水楊酸鈉、去氧腎上腺素、間羥胺、對(duì)乙酰氨基酚、對(duì)氨基水楊酸鈉、嗎啡、

30、鎮(zhèn)痛對(duì)乙酰氨基酚、對(duì)氨基水楊酸鈉、嗎啡、鎮(zhèn)痛新、四環(huán)素、雌二醇、己烯雌酚、維生素新、四環(huán)素、雌二醇、己烯雌酚、維生素E E等。等。 第33頁(yè)/共93頁(yè)芳胺類芳胺類 具芳伯氨基結(jié)構(gòu)（具芳伯氨基結(jié)構(gòu)（ArNHArNH2 2）的藥物易自動(dòng)氧化為有色的醌類、偶氮和氧化）的藥物易自動(dòng)氧化為有色的醌類、偶氮和氧化偶氮類化合物。如普魯卡因、磺胺類藥物等。偶氮類化合物。如普魯卡因、磺胺類藥物等。 第34頁(yè)/共93頁(yè)巰基類巰基類 含巰基的藥物（含巰基的藥物（R-SHR-SH）都較易氧化為二）都較易氧化為二硫化合物。如二巰丁二鈉、卡托普利等。硫化合物。如二巰丁二鈉、卡托普利等。 第35頁(yè)/共93頁(yè) 碳碳雙鍵類碳碳

31、雙鍵類 具有碳碳不飽和雙鍵（具有碳碳不飽和雙鍵（ ）類）類型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物。如維生型的藥物易被氧化為環(huán)氧化物。如維生素素A A。 RHCCHR第36頁(yè)/共93頁(yè)雜環(huán)類雜環(huán)類 含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、咯嗪環(huán)以及吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物都咯嗪環(huán)以及吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物都能不同程度地被氧化。反應(yīng)比較復(fù)雜，可能不同程度地被氧化。反應(yīng)比較復(fù)雜，可生成開(kāi)環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子生成開(kāi)環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。上生成氧化物。 第37頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 列出列出5 51010個(gè)能發(fā)生自動(dòng)氧化的雜環(huán)個(gè)能發(fā)生自

32、動(dòng)氧化的雜環(huán)類藥物。類藥物。 諾氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、鹽酸硫胺、頭孢噻吩、核黃素、諾氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、鹽酸硫胺、頭孢噻吩、核黃素、氯丙嗪、奮乃靜、異丙嗪等。氯丙嗪、奮乃靜、異丙嗪等。第38頁(yè)/共93頁(yè)其他類其他類 醛類、仲醇類等易自動(dòng)氧化為相應(yīng)的酸和酮。醛類、仲醇類等易自動(dòng)氧化為相應(yīng)的酸和酮。OHOO第39頁(yè)/共93頁(yè)拓展提高拓展提高 自動(dòng)氧化反應(yīng)是由空氣中氧氣引發(fā)的游離基自動(dòng)氧化反應(yīng)是由空氣中氧氣引發(fā)的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。氧化的第一步常為鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。氧化的第一步常為C-HC-H、O-HO-H、N-HN-H和和S-S-H H鍵的斷裂。其中脂族的醚、醇、胺的鍵的斷裂。其中脂

33、族的醚、醇、胺的位位C-HC-H鍵鍵及醛基的及醛基的C-HC-H鍵在光照和重金屬離子催化下常發(fā)生鍵在光照和重金屬離子催化下常發(fā)生均裂，形成氫自由基和烴自由基，繼而展開(kāi)游離基均裂，形成氫自由基和烴自由基，繼而展開(kāi)游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；而酚、硫醇及芳胺類等藥物中鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；而酚、硫醇及芳胺類等藥物中O-HO-H、S-HS-H和和N-HN-H鍵在光照、堿及重金屬離子等催化下常發(fā)鍵在光照、堿及重金屬離子等催化下常發(fā)生異裂，生成氫正離子和相應(yīng)含生異裂，生成氫正離子和相應(yīng)含O O、N N、S S的負(fù)離子，的負(fù)離子，進(jìn)而展開(kāi)游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。進(jìn)而展開(kāi)游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。藥物自動(dòng)氧化的機(jī)理藥物自動(dòng)氧化的機(jī)理 第40頁(yè)/共9

34、3頁(yè)影響自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)因素影響自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)因素 1. C-H1. C-H鍵的自動(dòng)氧化鍵的自動(dòng)氧化 一般地，一般地， C-HC-H鍵的離解能越小，越易均鍵的離解能越小，越易均裂成自由基，也越易自動(dòng)氧化。裂成自由基，也越易自動(dòng)氧化。 醛基的醛基的C-HC-H鍵、苯環(huán)側(cè)鏈烷基鍵、苯環(huán)側(cè)鏈烷基C-HC-H鍵以及鍵以及醚、醇、胺、烯烴的醚、醇、胺、烯烴的位位C-HC-H鍵，因受鄰近極鍵，因受鄰近極性基團(tuán)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響，性基團(tuán)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響， C-HC-H鍵電子云鍵電子云密度減少，致使鍵合能力減弱，離解能較小，密度減少，致使鍵合能力減弱，離解能較小，故較易均裂氧化。其中含醛基的藥物最易氧化。

35、故較易均裂氧化。其中含醛基的藥物最易氧化。第41頁(yè)/共93頁(yè) 2. O-H2. O-H鍵的自動(dòng)氧化鍵的自動(dòng)氧化u(1)(1)酚類易被氧化。這是由于苯環(huán)和氧原子間酚類易被氧化。這是由于苯環(huán)和氧原子間存在存在p-p-共軛，使電子云偏向苯環(huán)，共軛，使電子云偏向苯環(huán)，O-HO-H鍵易斷鍵易斷裂，有利于形成苯氧負(fù)離子，故易發(fā)生異裂自裂，有利于形成苯氧負(fù)離子，故易發(fā)生異裂自動(dòng)氧化。兒茶酚胺類擬腎上腺素藥都是鄰二酚動(dòng)氧化。兒茶酚胺類擬腎上腺素藥都是鄰二酚結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于增加了一個(gè)供電子的羥基，即羥結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于增加了一個(gè)供電子的羥基，即羥基數(shù)越多，越易自動(dòng)氧化反應(yīng)。即苯環(huán)上若引基數(shù)越多，越易自動(dòng)氧化反應(yīng)。即苯環(huán)上

36、若引入氨基、羥基、烷氧基及烷基等供電子基時(shí)，入氨基、羥基、烷氧基及烷基等供電子基時(shí)，易發(fā)生自動(dòng)氧化。如嗎啡、維生素易發(fā)生自動(dòng)氧化。如嗎啡、維生素E E等。若引入等。若引入羧基、硝基、磺酸基及鹵素原子等吸電子基則羧基、硝基、磺酸基及鹵素原子等吸電子基則較難發(fā)生自動(dòng)氧化。較難發(fā)生自動(dòng)氧化。 第42頁(yè)/共93頁(yè)u(2)(2)烯醇與酚類相似，易發(fā)生烯醇與酚類相似，易發(fā)生O-HO-H鍵的異裂自鍵的異裂自動(dòng)氧化。如維生素動(dòng)氧化。如維生素C C有連二烯醇結(jié)構(gòu)，相當(dāng)有連二烯醇結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于鄰二酚類藥物，易氧化變色。于鄰二酚類藥物，易氧化變色。u(3)(3)醇的氧化不是醇的氧化不是O-HO-H鍵的異裂或均裂，而是

37、鍵的異裂或均裂，而是先發(fā)生先發(fā)生位位C-HC-H鍵的均裂。叔醇無(wú)鍵的均裂。叔醇無(wú)位位C-HC-H鍵，鍵，難以氧化；仲醇比伯醇易氧化。難以氧化；仲醇比伯醇易氧化。第43頁(yè)/共93頁(yè)實(shí)例分析實(shí)例分析 試比較下面兩個(gè)藥物哪個(gè)更易自動(dòng)氧化？為什么？試比較下面兩個(gè)藥物哪個(gè)更易自動(dòng)氧化？為什么？ 分析：在對(duì)氨基水楊酸分子中，既有供電子的氨基，又有吸電子的羧基，還原分析：在對(duì)氨基水楊酸分子中，既有供電子的氨基，又有吸電子的羧基，還原性不及間氨基酚，較不易自動(dòng)氧化。但當(dāng)其在酸性溶液中脫羧成間氨基酚，還性不及間氨基酚，較不易自動(dòng)氧化。但當(dāng)其在酸性溶液中脫羧成間氨基酚，還原性增強(qiáng)，特別在金屬離子存在時(shí)，易發(fā)生自動(dòng)

38、氧化。原性增強(qiáng)，特別在金屬離子存在時(shí)，易發(fā)生自動(dòng)氧化。COOHH2NOHH2NOH對(duì)對(duì)氨氨基基水水楊楊酸酸 間間氨氨基基酚酚第44頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 睪丸素很不穩(wěn)定，且不宜口服。若將其睪丸素很不穩(wěn)定，且不宜口服。若將其改造成甲基睪丸素后，不但使其代謝穩(wěn)定，改造成甲基睪丸素后，不但使其代謝穩(wěn)定，而且可以口服。為什么而且可以口服。為什么? ? 因?yàn)椴G丸素屬于仲醇結(jié)構(gòu)，易自動(dòng)氧化。如在其仲醇因?yàn)椴G丸素屬于仲醇結(jié)構(gòu)，易自動(dòng)氧化。如在其仲醇位引入甲基變成甲位引入甲基變成甲基睪丸素，則為叔醇結(jié)構(gòu)，亦相當(dāng)于添加了位阻基團(tuán)，不能發(fā)生基睪丸素，則為叔醇結(jié)構(gòu)，亦相當(dāng)于添加了位阻基團(tuán)，不能發(fā)生

39、位位C-HC-H鍵的均鍵的均裂，就難以氧化。因而甲基睪丸素代謝穩(wěn)定，且可以口服。裂，就難以氧化。因而甲基睪丸素代謝穩(wěn)定，且可以口服。第45頁(yè)/共93頁(yè) 3. N-H3. N-H鍵的自動(dòng)氧化鍵的自動(dòng)氧化 胺類的胺類的N-HN-H鍵可異裂氧化。鍵可異裂氧化。u芳胺比脂胺更容易自動(dòng)氧化。因?yàn)榉及返姆及繁戎犯菀鬃詣?dòng)氧化。因?yàn)榉及返腘 N原子上原子上p p電子與苯環(huán)發(fā)生電子與苯環(huán)發(fā)生p-p-共共軛，致使苯環(huán)上的電子云偏高，故易被氧化。軛，致使苯環(huán)上的電子云偏高，故易被氧化。u與苯酚相似，苯環(huán)上的取代基類型對(duì)芳胺的氧化有重要影響。如磺胺類藥與苯酚相似，苯環(huán)上的取代基類型對(duì)芳胺的氧化有重要影響。如磺胺類

40、藥物的芳伯氨基因?qū)ξ换酋０坊奈娮有?yīng)，還原能力明顯不如苯胺強(qiáng)。物的芳伯氨基因?qū)ξ换酋０坊奈娮有?yīng)，還原能力明顯不如苯胺強(qiáng)。第46頁(yè)/共93頁(yè) 4. S-H4. S-H鍵的自動(dòng)氧化鍵的自動(dòng)氧化 巰基的巰基的S-HS-H鍵比酚類或醇類的鍵比酚類或醇類的O-HO-H鍵更易自動(dòng)氧化，是由于硫原子半鍵更易自動(dòng)氧化，是由于硫原子半徑比氧原子大，其原子核對(duì)核外電子約束力較弱，易給出電子。如半胱徑比氧原子大，其原子核對(duì)核外電子約束力較弱，易給出電子。如半胱胺酸極易被氧化，常用做油溶性抗氧劑。胺酸極易被氧化，常用做油溶性抗氧劑。 第47頁(yè)/共93頁(yè)影響自動(dòng)氧化的外界因素影響自動(dòng)氧化的外界因素及防氧化的措

41、施及防氧化的措施 1.1.氧氣氧氣 氧氣是發(fā)生自動(dòng)氧化的必要條件，應(yīng)盡量避氧氣是發(fā)生自動(dòng)氧化的必要條件，應(yīng)盡量避免具還原性的藥物與氧接觸。可采取將藥物密封；免具還原性的藥物與氧接觸?？刹扇⑺幬锩芊?；安瓿充惰性氣體，注射用水預(yù)先煮沸排氧，加適安瓿充惰性氣體，注射用水預(yù)先煮沸排氧，加適當(dāng)?shù)目寡鮿┑却胧┓乐寡趸?。?dāng)?shù)目寡鮿┑却胧┓乐寡趸?2.2.光線光線 日光中的紫外線能催化自由基的形成，從而日光中的紫外線能催化自由基的形成，從而加速藥物的自動(dòng)氧化；且光的熱輻射導(dǎo)致藥物溫加速藥物的自動(dòng)氧化；且光的熱輻射導(dǎo)致藥物溫度升高亦可加速氧化。采取黑紙包裹或棕色容器度升高亦可加速氧化。采取黑紙包裹或棕色容器

42、盛放藥品，是避光抑制氧化的有效措施。盛放藥品，是避光抑制氧化的有效措施。第48頁(yè)/共93頁(yè) 3.3.酸堿度酸堿度 自動(dòng)氧化在堿性條件下易發(fā)生，在酸性下較自動(dòng)氧化在堿性條件下易發(fā)生，在酸性下較穩(wěn)定。故應(yīng)將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的穩(wěn)定。故應(yīng)將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的pHpH值，是延緩氧化值，是延緩氧化的有效方法。的有效方法。 4.4.溫度溫度 氧化因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)、制劑及氧化因升溫而加速，在藥物的生產(chǎn)、制劑及貯存中應(yīng)注意控制溫度條件。貯存中應(yīng)注意控制溫度條件。 5.5.重金屬離子重金屬離子 微量重金屬離子如鐵、銅、鋅等可催化藥物微量重金屬離子如鐵、銅、鋅等可催化藥物的自動(dòng)氧化。故可在藥液中添加的自動(dòng)氧化

43、。故可在藥液中添加EDTA-2NaEDTA-2Na等螯合劑等螯合劑來(lái)掩蔽重金屬離子，以消除或減弱其催化作用。來(lái)掩蔽重金屬離子，以消除或減弱其催化作用。 第49頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 腎上腺素、維生素腎上腺素、維生素B B1 1、維生素、維生素A A等藥物等藥物適宜用亞硫酸氫鈉作抗氧劑嗎？為什么？適宜用亞硫酸氫鈉作抗氧劑嗎？為什么？ 腎上腺素遇亞硫酸氫鈉易發(fā)生外消旋化而影響療效；維生素腎上腺素遇亞硫酸氫鈉易發(fā)生外消旋化而影響療效；維生素B B1 1和維生素和維生素A A在在堿性條件下易氧化，故上述藥物均不宜用堿性的亞硫酸氫鈉作抗氧劑堿性條件下易氧化，故上述藥物均不宜用堿性的亞硫

44、酸氫鈉作抗氧劑 。第50頁(yè)/共93頁(yè)藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)藥物的其他變質(zhì)反應(yīng) ( (一一) )異構(gòu)化反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng) 一些藥物在光照、受熱及溶液一些藥物在光照、受熱及溶液pHpH值改變時(shí)值改變時(shí)會(huì)發(fā)生順?lè)串悩?gòu)、旋光異構(gòu)和差向異構(gòu)等異構(gòu)會(huì)發(fā)生順?lè)串悩?gòu)、旋光異構(gòu)和差向異構(gòu)等異構(gòu)化反應(yīng)，導(dǎo)致藥物變質(zhì)，使療效降低，甚至產(chǎn)化反應(yīng)，導(dǎo)致藥物變質(zhì)，使療效降低，甚至產(chǎn)生副作用。生副作用。 第51頁(yè)/共93頁(yè) ( (二二) )脫羧、脫水反應(yīng)脫羧、脫水反應(yīng) 某些藥物受酸、堿等因素影響會(huì)發(fā)生脫羧某些藥物受酸、堿等因素影響會(huì)發(fā)生脫羧或脫水反應(yīng)而變質(zhì)。如對(duì)氨基水楊酸鈉能發(fā)生脫或脫水反應(yīng)而變質(zhì)。如對(duì)氨基水楊酸鈉能發(fā)生脫羧反應(yīng)；

45、嗎啡、紅霉素遇酸可發(fā)生脫水反應(yīng)。羧反應(yīng)；嗎啡、紅霉素遇酸可發(fā)生脫水反應(yīng)。 ( (三三) )聚合反應(yīng)聚合反應(yīng) 聚合反應(yīng)也是引起藥物變質(zhì)的常見(jiàn)反應(yīng)。聚合反應(yīng)也是引起藥物變質(zhì)的常見(jiàn)反應(yīng)。如葡萄糖、維生素如葡萄糖、維生素C C等易發(fā)生聚合變色；氨芐青等易發(fā)生聚合變色；氨芐青霉素易聚合產(chǎn)生大分子，能引發(fā)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)。霉素易聚合產(chǎn)生大分子，能引發(fā)機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)。第52頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 維生素維生素A A、維生素、維生素D D2 2、腎上腺素、利血、腎上腺素、利血平及四環(huán)素等藥物分別在什么條件下發(fā)生哪平及四環(huán)素等藥物分別在什么條件下發(fā)生哪種異構(gòu)化反應(yīng)？對(duì)藥物活性或療效有何影響？種異構(gòu)化

46、反應(yīng)？對(duì)藥物活性或療效有何影響？ 維生素維生素A A、維生素、維生素D D2 2 在一定條件下發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化而使活性下降；腎上腺在一定條件下發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化而使活性下降；腎上腺素在遇熱或酸堿影響下會(huì)發(fā)生外消旋化而使療效降低；利血平和四環(huán)素在光照素在遇熱或酸堿影響下會(huì)發(fā)生外消旋化而使療效降低；利血平和四環(huán)素在光照下容易發(fā)生差向異構(gòu)化而降低活性，并使毒性增加下容易發(fā)生差向異構(gòu)化而降低活性，并使毒性增加 。第53頁(yè)/共93頁(yè)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)討論：討論： 有人歸納出維生素有人歸納出維生素C C及其制劑在一定條件及其制劑在一定條件下發(fā)生水解、脫羧，最后氧化聚合顯黃色。你下發(fā)生水解、脫羧，最后氧化聚合顯黃色

47、。你認(rèn)為對(duì)不對(duì)？認(rèn)為對(duì)不對(duì)？ 正確。因?yàn)榫S生素正確。因?yàn)榫S生素C C分子中含有連二烯醇內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，有很強(qiáng)的還原性和水解性。分子中含有連二烯醇內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，有很強(qiáng)的還原性和水解性。其原料藥及其制劑在一定條件下易發(fā)生水解、脫羧等變質(zhì)反應(yīng)，最后氧化聚合其原料藥及其制劑在一定條件下易發(fā)生水解、脫羧等變質(zhì)反應(yīng)，最后氧化聚合顯黃色。顯黃色。第54頁(yè)/共93頁(yè)相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 某些藥物溶液吸收二氧化碳后產(chǎn)生沉淀或某些藥物溶液吸收二氧化碳后產(chǎn)生沉淀或渾濁，從而影響藥物質(zhì)量。這是因?yàn)椋憾趸瘻啙?，從而影響藥物質(zhì)量。這是因?yàn)椋憾趸既苡谒笮纬商妓?，一方面增?qiáng)藥物溶液的碳溶于水后形成碳酸，一方面增強(qiáng)藥物溶液的酸性

48、，使酸性比碳酸還弱的有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽類酸性，使酸性比碳酸還弱的有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽類析出游離弱酸（見(jiàn)鹽類的水解）；另一方面析出游離弱酸（見(jiàn)鹽類的水解）；另一方面COCO3 32-2-與含鈣、鎂等有機(jī)堿金屬鹽類反應(yīng)生成碳與含鈣、鎂等有機(jī)堿金屬鹽類反應(yīng)生成碳酸鈣、碳酸鎂沉淀。酸鈣、碳酸鎂沉淀。二氧化碳對(duì)有機(jī)藥物質(zhì)量的影響二氧化碳對(duì)有機(jī)藥物質(zhì)量的影響第55頁(yè)/共93頁(yè)第二節(jié)第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng) 第56頁(yè)/共93頁(yè)概況概況 藥物在體內(nèi)的代謝反應(yīng)分為藥物在體內(nèi)的代謝反應(yīng)分為相代謝和相代謝和相代謝。相代謝。相代謝主要是通過(guò)氧化、還原、水解等反應(yīng)，使藥物化學(xué)相代謝主要是通過(guò)氧化、還原、水解等反應(yīng)，使藥

49、物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并在代謝物分子中引入或暴露出羥基、氨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并在代謝物分子中引入或暴露出羥基、氨基、巰基、羧基等極性基團(tuán)，從而增加水溶性，以利于排基、巰基、羧基等極性基團(tuán)，從而增加水溶性，以利于排泄；泄；相代謝主要是通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，使相代謝主要是通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，使相代謝物與活化相代謝物與活化的內(nèi)源性極性分子作用生成水溶性更大的結(jié)合物，易于排的內(nèi)源性極性分子作用生成水溶性更大的結(jié)合物，易于排泄。但也有的藥物不經(jīng)泄。但也有的藥物不經(jīng)相代謝，僅相代謝，僅相代謝后即排出體相代謝后即排出體外。整個(gè)代謝反應(yīng)通常是使藥物分子滅活并被排出體外。外。整個(gè)代謝反應(yīng)通常是使藥物分子滅活并被排出體外。其中其中相

50、代謝對(duì)藥物的生物效應(yīng)影響最大，一般是使藥物相代謝對(duì)藥物的生物效應(yīng)影響最大，一般是使藥物活性下降或消失，有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生活性物質(zhì)或毒性物質(zhì)；活性下降或消失，有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生活性物質(zhì)或毒性物質(zhì)；相代謝主要使藥物滅活，極性、水溶性增大。相代謝主要使藥物滅活，極性、水溶性增大。 以下介紹的代謝反應(yīng)主要是常見(jiàn)的比較典型的代謝方以下介紹的代謝反應(yīng)主要是常見(jiàn)的比較典型的代謝方式，所舉實(shí)例也只能反映某個(gè)藥物單一的代謝反應(yīng)。式，所舉實(shí)例也只能反映某個(gè)藥物單一的代謝反應(yīng)。 第57頁(yè)/共93頁(yè)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng) 氧化反應(yīng)是藥物在體內(nèi)常見(jiàn)的代謝反應(yīng)，氧化反應(yīng)是藥物在體內(nèi)常見(jiàn)的代謝反應(yīng)，主要在體內(nèi)氧化酶系的催化下進(jìn)行。主要在體內(nèi)

51、氧化酶系的催化下進(jìn)行。 氧化反應(yīng)使藥物分子上可引入或暴露出羥氧化反應(yīng)使藥物分子上可引入或暴露出羥基等極性基團(tuán)，可使藥物活性下降或喪失，但基等極性基團(tuán)，可使藥物活性下降或喪失，但某些藥物氧化后還使活性和毒性增強(qiáng)。某些藥物氧化后還使活性和毒性增強(qiáng)。 第58頁(yè)/共93頁(yè)相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 氧化酶系一般分為肝微粒體酶系和非微粒體酶氧化酶系一般分為肝微粒體酶系和非微粒體酶系。前者是以肝中細(xì)胞色素系。前者是以肝中細(xì)胞色素P-450P-450為主體的雙功能氧為主體的雙功能氧化酶系，對(duì)底物結(jié)構(gòu)選擇性較低，主要催化芳烴和化酶系，對(duì)底物結(jié)構(gòu)選擇性較低，主要催化芳烴和飽和烴基的羥化、不飽和烴基的環(huán)氧化、雜原子去飽和烴

52、基的羥化、不飽和烴基的環(huán)氧化、雜原子去烴基化、烴基化、N N（S S）- -氧化、氧化脫胺、脫硫等多種氧化氧化、氧化脫胺、脫硫等多種氧化代謝反應(yīng)。后者存在于肝外組織，常見(jiàn)有醇（醛）代謝反應(yīng)。后者存在于肝外組織，常見(jiàn)有醇（醛）脫氫酶、單胺氧化酶等，有結(jié)構(gòu)選擇性，能專一地脫氫酶、單胺氧化酶等，有結(jié)構(gòu)選擇性，能專一地進(jìn)行醇、醛和胺類的氧化進(jìn)行醇、醛和胺類的氧化。 體內(nèi)重要的氧化酶系體內(nèi)重要的氧化酶系 第59頁(yè)/共93頁(yè)芳烴的氧化芳烴的氧化 一般在苯環(huán)位阻較小的位置一般在苯環(huán)位阻較小的位置( (常在對(duì)位或鄰位常在對(duì)位或鄰位) )羥羥基化。有立體異構(gòu)體的選擇性?；Ｓ辛Ⅲw異構(gòu)體的選擇性。 中間體環(huán)氧化

53、物有致肝壞死毒性。中間體環(huán)氧化物有致肝壞死毒性。ClClNHHNNClClNHHNNOH可樂(lè)定可樂(lè)定第60頁(yè)/共93頁(yè)烯烴的氧化烯烴的氧化 主要氧化形成環(huán)氧化物。有致肝壞死的毒性。主要氧化形成環(huán)氧化物。有致肝壞死的毒性。 NCONH2NCONH2O卡馬西平卡馬西平第61頁(yè)/共93頁(yè)含氧藥物的氧化含氧藥物的氧化 CHCOOHCH3CH3OCHCOOHCH3HO 醚類主要發(fā)生醚類主要發(fā)生O O- -去烴基化。代謝與立體效應(yīng)、電子效應(yīng)和取代基有關(guān)。去烴基化。代謝與立體效應(yīng)、電子效應(yīng)和取代基有關(guān)。 醇類藥物氧化為醛、酮、酸。醛類氧化成酸。醇類藥物氧化為醛、酮、酸。醛類氧化成酸。萘普生萘普生CH3CH2

54、OHCH3CHOCH3COOHCl3CCH(OH)2Cl3CCOOH水合氯醛水合氯醛第62頁(yè)/共93頁(yè)胺類藥物的氧化胺類藥物的氧化 NC6H5COOC2H5H3CHNC6H5COOC2H5CHCH2NHCH3OHHOHOCHCOOHOHHOHO 仲胺、叔胺發(fā)生仲胺、叔胺發(fā)生N-N-去烴基化。烴基越小，越易脫去烴基化。烴基越小，越易脫去去; ;伯胺、仲胺發(fā)生氧化脫氨反應(yīng)伯胺、仲胺發(fā)生氧化脫氨反應(yīng); ;叔胺和含叔胺和含N N芳雜環(huán)主芳雜環(huán)主要生成穩(wěn)定的要生成穩(wěn)定的N-N-氧化物。氧化物。哌替啶哌替啶N(CH2)2NHCNH2NHN(CH2)2NHCNH2NHO腎上腺素腎上腺素胍乙啶胍乙啶第63頁(yè)/

55、共93頁(yè)還原反應(yīng)還原反應(yīng) 還原反應(yīng)是藥物在體內(nèi)又一重要的代謝反應(yīng)，有時(shí)使藥物產(chǎn)生毒性較大的還原反應(yīng)是藥物在體內(nèi)又一重要的代謝反應(yīng)，有時(shí)使藥物產(chǎn)生毒性較大的物質(zhì)。代謝產(chǎn)物一般具有氨基、羥基、巰基等極性基團(tuán)，水溶性增加，有利于物質(zhì)。代謝產(chǎn)物一般具有氨基、羥基、巰基等極性基團(tuán)，水溶性增加，有利于排泄。排泄。第64頁(yè)/共93頁(yè)硝基的還原硝基的還原 芳香硝基主要被還原成芳香氨基的代謝物。芳香硝基主要被還原成芳香氨基的代謝物。 中間體羥胺衍生物有致癌毒性。中間體羥胺衍生物有致癌毒性。 NHNO2NC6H5ONHNH2NC6H5O硝西泮硝西泮第65頁(yè)/共93頁(yè)偶氮鍵的還原偶氮鍵的還原 NH2HNO2SN 偶

56、氮鍵斷裂生成兩個(gè)含胺基（芳伯氨基）偶氮鍵斷裂生成兩個(gè)含胺基（芳伯氨基）的代謝物。的代謝物。 NNOHCOOHHNO2SNH2NOHCOOH柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶第66頁(yè)/共93頁(yè)羰基的還原羰基的還原 含酮基藥物還原為仲醇類代謝物。代謝有立體選擇性含酮基藥物還原為仲醇類代謝物。代謝有立體選擇性 。CH3O(CH2)2CCH3OCH3O(CH2)2CHCH3OH萘丁美酮萘丁美酮第67頁(yè)/共93頁(yè)鹵代烴的還原鹵代烴的還原 氯、溴、碘原子易還原脫去。而氟原子不易脫去。（注：鹵代烴也氯、溴、碘原子易還原脫去。而氟原子不易脫去。（注：鹵代烴也能脫鹵素氧化得羰基化合物）能脫鹵素氧化得羰基化合物） CHCl2C

57、F2OCH3CH3CF2OCH3甲氧氟烷甲氧氟烷第68頁(yè)/共93頁(yè)水解反應(yīng)水解反應(yīng) 體內(nèi)最常見(jiàn)的水解代謝反應(yīng)是酯類和酰胺類的水解。羧酸酯、硝酸酯、磺體內(nèi)最常見(jiàn)的水解代謝反應(yīng)是酯類和酰胺類的水解。羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯等酯類藥物主要被存在于血漿和肝中的酯酶水解為酸和羥基化合物；酰胺類酸酯等酯類藥物主要被存在于血漿和肝中的酯酶水解為酸和羥基化合物；酰胺類藥物則被酰胺酶水解為酸和胺。水解一般使有機(jī)藥物分子破壞而失去活性，代謝藥物則被酰胺酶水解為酸和胺。水解一般使有機(jī)藥物分子破壞而失去活性，代謝物都有一定的水溶性，易于排泄。物都有一定的水溶性，易于排泄。 第69頁(yè)/共93頁(yè)結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)又

58、稱軛合反應(yīng)，是指活化后的結(jié)合反應(yīng)又稱軛合反應(yīng)，是指活化后的葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（UDPGAUDPGA）、硫酸基（）、硫酸基（PAPSPAPS）、氨）、氨基酸、谷胱甘肽基酸、谷胱甘肽(GSH)(GSH)等內(nèi)源性極性分子，在等內(nèi)源性極性分子，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，與藥物或轉(zhuǎn)移酶的催化下，與藥物或I I相代謝物分子中相代謝物分子中的羥基、氨基、羧基或巰基等極性基團(tuán)作用形的羥基、氨基、羧基或巰基等極性基團(tuán)作用形成結(jié)合物。結(jié)合反應(yīng)使藥物或成結(jié)合物。結(jié)合反應(yīng)使藥物或I I相代謝物在去相代謝物在去活化、去毒的基礎(chǔ)上，大多轉(zhuǎn)化為極性更大的活化、去毒的基礎(chǔ)上，大多轉(zhuǎn)化為極性更大的水溶性物質(zhì)，從而更易于排泄。水溶性

59、物質(zhì)，從而更易于排泄。 第70頁(yè)/共93頁(yè)與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合 最普遍，共有最普遍，共有O-O-、S-S-、N-N-、C-C-葡萄糖苷醛化四種結(jié)合類型，多種極性基葡萄糖苷醛化四種結(jié)合類型，多種極性基團(tuán)能發(fā)生這種結(jié)合，結(jié)合物含可解離的羧基和多個(gè)羥基，無(wú)活性、水溶性增加。團(tuán)能發(fā)生這種結(jié)合，結(jié)合物含可解離的羧基和多個(gè)羥基，無(wú)活性、水溶性增加。 COOHOHUDPGAUDPGA 轉(zhuǎn)移酶OOOH HHOHCOOHHOHOHCOOH第71頁(yè)/共93頁(yè)與硫酸結(jié)合與硫酸結(jié)合 含羥基、氨基、羥氨基的底物能生成硫酸酯，水溶性增大，毒性降低。含羥基、氨基、羥氨基的底物能生成硫酸酯，水溶性增大，毒性降低。

60、但醇羥基和羥氨基形成的硫酸酯不穩(wěn)定，水解生成親電基團(tuán)，反而增加藥但醇羥基和羥氨基形成的硫酸酯不穩(wěn)定，水解生成親電基團(tuán)，反而增加藥物的毒性。物的毒性。 COOHOHCOOHOSO3HPAPS磺基轉(zhuǎn)移酶第72頁(yè)/共93頁(yè)與氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合 脂肪酸、芳基烷酸、芳香羧酸、雜環(huán)羧酸類藥物能與氨基酸（甘氨酸最常脂肪酸、芳基烷酸、芳香羧酸、雜環(huán)羧酸類藥物能與氨基酸（甘氨酸最常見(jiàn)）結(jié)合，結(jié)合物水溶性增加。有立體選擇性。見(jiàn)）結(jié)合，結(jié)合物水溶性增加。有立體選擇性。 COOHOHCONHCH2COOHOHNH2CH2COOH輔酶A(CoASH)第73頁(yè)/共93頁(yè)與谷胱甘肽結(jié)合與谷胱甘肽結(jié)合 NCOCH3OGS