乳腺癌輔助內(nèi)分泌有效治療方式研討

1、乳腺癌輔助內(nèi)分泌有效治療方式研討分子靶向手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療治 療 方 法1896年 Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年 Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年 Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年 Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年 FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年 高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年 氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年 甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年 第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史內(nèi)分泌治療生物學(xué)機(jī)制 絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺

2、正常的靶器官、激素受體陽性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素 絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、激素受體陽性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素負(fù)反響抑制雌激素依賴性生長(zhǎng)雌激素生物合成靶細(xì)胞細(xì)胞核芳香化酶抑制劑雌激素生物合成抑制細(xì)胞增殖抗雌激素藥物內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中的地位NCCN指南要求對(duì)所有原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不管其年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用了輔助化療，

3、都應(yīng)當(dāng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。乳腺癌危險(xiǎn)分級(jí)及輔助內(nèi)分泌治療的選擇乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分組 危險(xiǎn)度判別要點(diǎn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時(shí)具備以下5條標(biāo)本中病灶大?。╬T）2cm， 且分級(jí)a 1級(jí) 且瘤周脈管未見腫瘤侵犯b 且Her-2/neu 基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增c 且年齡35歲 （ 且 ER和/或PR表達(dá)）中度以下5條至少具備一條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）2cm， 或分級(jí) 2-3級(jí) 或有瘤周脈管腫瘤侵犯 Her-2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增 或年齡35歲 （或 ER和PR表達(dá)缺失）1-3個(gè)陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增。（并且ER和/或PR表達(dá)）高度（并且ER和PR表達(dá)缺失）或Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增。4

4、個(gè)陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇危險(xiǎn)級(jí)別ER/PgR 陽性內(nèi)分泌治療反應(yīng)不確定ER和PgR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單用內(nèi)分泌治療或化療內(nèi)分泌治療化療內(nèi)分泌治療化療高?；焹?nèi)分泌治療化療內(nèi)分泌治療化療 乳腺癌分子分型與治療選擇乳腺癌內(nèi)分泌治療應(yīng)用階段治療階段新輔助治療輔助治療后續(xù)強(qiáng)化輔助治療晚期轉(zhuǎn)移性解救治療治療方法預(yù)計(jì)時(shí)間3-4個(gè)月4-6個(gè)月 5年 5年 數(shù)月至數(shù)年化療或放療或內(nèi)分泌治療手術(shù)BCS或乳房切除術(shù)化療和/或放療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療疾病進(jìn)展內(nèi)分泌治療或化療內(nèi)分泌治療或化療一線治療二線治療乳腺癌患者激素受體狀況全球狀況100% 乳腺癌患者絕經(jīng)前26%絕經(jīng)

5、后74%ER46%ER+54%ER 27%ER+73%晚期: 19% 早期: 81%Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.中國(guó)狀況100% 乳腺癌患者絕經(jīng)前60%絕經(jīng)后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期: 19% 早期: 81% 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)婦女發(fā)病的頂峰年齡較美國(guó)提前10年，為4049歲， 3039歲年齡組乳腺癌所占比例超過20王怡、徐光煒，乳腺癌的二級(jí)預(yù)防。中國(guó)慢性病預(yù)防與控制。1994；22：8486輔助內(nèi)分泌治療的藥物他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhib

6、itors)標(biāo)準(zhǔn)藥物年復(fù)發(fā)率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑來曲唑依西美坦* 無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況他莫昔芬在輔助治療中的地位他莫昔芬降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的治療利益已確立1-21. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.隨訪時(shí)間(年)15年的收益211.8% (SE 1.3)Log-rank 2p0.000015年TAM 33.2%對(duì)照組 45.0%15年的收益29.2% (SE 1.2)Log-rank 2p0.000015年TAM 25.6%對(duì)

7、照組 34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015隨訪時(shí)間 (年)復(fù)發(fā)率 (%)死亡率 (%)絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選TAM治療期間注意避孕每半至一年行一次婦科檢查，了解子宮內(nèi)膜厚度卵巢去勢(shì)對(duì)TAM有禁忌者高度風(fēng)險(xiǎn)組且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者可與TAM聯(lián)合,也可與AIs聯(lián)合應(yīng)用三苯氧胺仍然是絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療越年輕ER+乳腺癌患者的預(yù)后越差無復(fù)發(fā)生存ER 陽性ER 陰性35y35yIBCSG39%60%56%59%NSABP49%66

8、%59%63%ECOG53%66%55%58%SWOG73%89%91%88%JNCI 30:44, 2001 1、與稍年長(zhǎng)病人(35 years)相比，年輕病人(35 years)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高 2、提示對(duì)激素敏感年輕病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存會(huì)降低ER+絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助治療應(yīng)用LHRHa多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析 LHRH沖動(dòng)劑在HR+患者中有效,在HR-患者無效 單獨(dú)使用LHRH沖動(dòng)劑具有與化療相同的療效 - 與CMF方案相比療效相似 LHRH聯(lián)合化療三苯氧胺可以提高療效 - 獲益年齡40歲的乳腺癌患者中明顯 - 在化療后未絕經(jīng)的患者中的作用尚不明確芳香化酶抑制劑5年他莫

9、昔芬2-3年轉(zhuǎn)用芳香化酶抑制劑2-3年，共5年或更長(zhǎng)他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制劑5年患者有芳香化酶抑制劑禁忌癥，或拒絕接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可服用他莫昔芬5年絕經(jīng)后乳腺癌患者ER+的輔助內(nèi)分泌治療Aromatase inhibitor2-3 years prior tamoxifenInitial adjuvantrial SwitchingtrialExtended adjuvant trialTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenInitial andsequenc

10、ing trialTamoxifenTamoxifenAromatase inhibitorAromatase inhibitor05Time (years)Aromatase inhibitorRandomisationPlacebo5 years prior tamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationTrial design - types of adjuvant trialCuzick J 2005ATACBig1.98IES 031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98相比起始他莫昔芬，起始AI明顯降低復(fù)發(fā)率Ingel

11、 J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2021.2008薈萃分析的研究(N=9856)ATACBIG 1-98/IBCSG18-985年復(fù)發(fā)率8年復(fù)發(fā)率2.9%3.9%ER+復(fù)發(fā)率 (%)時(shí)間 (年)他莫昔芬AILog-rank 2p0.00001第三代芳香化酶抑制劑所有絕經(jīng)后ER和/或PgR陽性的患者可推薦AI一開始就應(yīng)用5年letrozole /anastrozoleTAM治療2-3年后再轉(zhuǎn)用3-2年(exmestane / anastrozole)TAM滿5年之后繼續(xù)應(yīng)用5年(letrozole)N

12、CCN治療指南對(duì)AI的描述 NCCN專家組認(rèn)為三種芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)的抗腫瘤作用和毒性反響均根本相似。最適宜的芳香化酶抑制劑應(yīng)是其所參加的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與當(dāng)前臨床情況最接近的那個(gè)，最正確的治療持續(xù)時(shí)間未知。 NCCN認(rèn)為三種芳香化酶抑制劑本質(zhì)沒有差異，一種藥物的研究證據(jù)可作為其他2種藥物的證據(jù)。中國(guó)專家組認(rèn)為建議應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；颊吒厩闆rATACBIG 1-98TEAM總病例數(shù): 9,366阿那曲唑組=3,125（2,618）*他莫西芬組=3,116（2,598）*總病例數(shù): 8,010來曲唑組=2,463+他莫西芬組=2,459+總病例數(shù): 9,775

13、依西美坦組=4,898（4,853）*他莫西芬組=4,868（4,817）*腫瘤大小 5 cm 85 (3%)腫瘤大小 2 cm 920 (37.4%)Unknown or missing 20 (0.8%)腫瘤大小 2 cm 1,828 (37%)5 cm 161 (3%)Unknown or missing 66 (2%)淋巴結(jié)狀態(tài)陰性 1,876 (60%)陽性 1,092 (35%)未知 157 (5%)淋巴結(jié)狀態(tài) 陰性 1,376 (55.9%)陽性 1,050 (42.6%)未知 37 (1.5%)淋巴結(jié)狀態(tài) 陰性 2,558 (52%)陽性 2,306 (47%)未知 34 (1

14、%)激素受體狀態(tài)*陽性 2,617 (84%)陰性 258 (8%)未知或不確定 250 (8%)激素受體狀態(tài)*陽性 2,407 (97.8%)陰性 48 (1.9%)未知或不確定 8 (0.3%)激素受體狀態(tài)*陽性 4,887 (99.8%)未知或不確定 11 (0.2%)是否接受化療*是 698 (22%)否 2,427 (78%)是否接受化療* 是 612 (25%)否 1,851 (75%)是否接受化療* 是 1,774 (36%)否 3,124 (64%)*：ER+病例數(shù)；*：接受治療病例數(shù)，平安性分析病例數(shù)；*：主要是ER，指試驗(yàn)組，不包括對(duì)照組；*：指試驗(yàn)組，不包括對(duì)照組；+：不包含轉(zhuǎn)換藥物治療的兩組內(nèi)分泌治療的臨床實(shí)踐確定乳腺癌患者激素受體狀況判定乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)明確治療階段及目的選擇合理治療方案治療效果的科學(xué)評(píng)估不良反響的預(yù)防和處理絕經(jīng)的定義 絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久性終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成的雌激素功能永久地喪失。絕經(jīng)的定義可參考以下幾條標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。年齡60歲。年齡60歲，且在沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時(shí)血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年齡60