程序性細胞死亡與發(fā)育生物學(xué)

1、程序性細胞死亡與發(fā)育生物學(xué)分子生物學(xué)發(fā)展到今日，研究方向逐漸聚集于發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)3個領(lǐng)域。發(fā)育生物學(xué)是一門飛速發(fā)展的學(xué)科，現(xiàn)已席卷整個生命科學(xué)領(lǐng)域。當今，關(guān)于發(fā)育生物學(xué)機制的研究正在運用細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)手段進行探索，進行對生命現(xiàn)象在本質(zhì)上的探討與機制的闡明，這樣，為生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究提供了分子水平的分析。 早在l9世紀，發(fā)育生物學(xué)者就觀察到胚胎發(fā)育過程中，在胚體特定部位的特定細胞群體會在某一特定時間死亡，如進化中退化器官的消失；肢體 (指 、趾 )復(fù)雜形態(tài)結(jié)掏的形成；性別分化等發(fā)生細胞有序死亡的過程。如果這一過程受阻，個體正常形態(tài)就難以形成或出現(xiàn)畸形。通過多年來生

2、物化學(xué)、分子生物學(xué)研究，現(xiàn)已明確，細胞死亡的調(diào)節(jié)和細胞分裂的調(diào)節(jié)一樣重要。多細胞生物的體內(nèi)平衡不僅取決于細胞分裂，而且也受細胞死亡的影響，這是通過一個進化上保守的細胞自殺程序發(fā)生的生理過程。 1 程序性細胞死亡 (programmed cell deathPCD) 1972年，Kerr、wynie及Gurric等觀察到機體在正常生理狀態(tài)下的細胞形態(tài)學(xué)改變，首先提出程序性細胞死亡的概念。程序性細胞死亡這一特殊的細胞死亡類型是近些年來才引起科學(xué)界重視，是動物體以一種與細胞有絲分裂相反方式來調(diào)節(jié)細胞群體在維持機體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定的重要機制，它是一系列基因激活、表達及調(diào)節(jié)控制下的機體細胞有序死亡的過程。

3、現(xiàn)已確認，無論是胚胎發(fā)育或是胚后發(fā)育，機體無時無刻不存在程序性細胞死亡的過程。 程序性細胞死亡是一種特殊的、積極主動的生理過程，具有一定程序性，它的正常進行對維持動物體的正常發(fā)育，器官的正常形成，細胞與組織的正常功能維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，免疫系統(tǒng)的正常功能以及預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生均具有重要意義。正常生命個體的許多組織、器官中，正常的細胞死亡 (如組織細胞更新)是經(jīng)常發(fā)生的，它與經(jīng)典的細胞壞死 (cell necrosis)有本質(zhì)的區(qū)別。 1.1. 細胞壞死的細胞生物學(xué)特征細胞壞死或意外性細胞死亡(accidental cell death)是由某種外界因素的作用，如局部貧血、高熱、物理或化學(xué)損傷以

4、及生物侵襲等造成的急性死亡。細胞壞死呈成群細胞死亡，在病理組織學(xué)上，首先表現(xiàn)細胞膜通透性增加，細胞外形發(fā)生不規(guī)則變化，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，核腫脹，染色質(zhì)不規(guī)則移位且稀疏呈網(wǎng)狀，進而出現(xiàn)線粒體腫脹、染色質(zhì)固縮 。最后，細胞膜破裂，細胞質(zhì)外溢，細胞溶解。在壞死細胞周圍常有炎癥反應(yīng)。1.2. 程序性細胞死亡的細胞生物學(xué)特征 曾有不少文獻稱，程序性細胞死亡即細胞捅亡(cell apoptosis)。凋亡一詞源自希臘ap0(脫離)和ptosis(下降)組合而成，指樹枝或花自然凋落現(xiàn)象。一般情況下，程序性細胞死亡與細胞凋亡有同等含義，可以通用，但二者又是不完全相同的概念，可歸納如下：程序性細胞死亡是一種功能性概念

5、，描述在多細胞動物體中，某些細胞死亡是個體發(fā)育過程中預(yù)定的，并受嚴格程序控制的正常組成部分；而細胞捅亡則是形態(tài)學(xué)概念，描述具有一整套形態(tài)學(xué)特征，它與壞死完全不同的細胞死亡形式。程序性細胞死亡僅存在于發(fā)育細胞，而細胞凋亡既存在于發(fā)育細胞，也存在于成體細胞，如腫瘤細胞等。程序性細胞死亡可能最后歸結(jié)于細胞凋亡，但細胞凋亡并不一定包括程序化。多種刺激誘導(dǎo)的細胞凋亡，有些是受程序性控制，而有的是對周圍環(huán)境變化所發(fā)生的反應(yīng)，如細胞毒藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡則明顯是非程序性過程，因為它不需要啟動基因或合成物質(zhì)。究竟二者細胞死亡啟動信號是否相同，具體死亡步驟是否一致，與細胞本身特性是否有關(guān)仍需進行大量研究。2. 癌

6、基因與發(fā)育生物學(xué) 早在19世紀，就有人注意到惡性腫瘤的遺傳傾向。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，從20 世紀60年代開始在DNA水平研究癌變的機制。癌基因(oncogene,ONC)的發(fā)現(xiàn)是近些年來生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的重大進展，并獲1989年度諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎，一直是細胞分子生物學(xué)和腫瘤學(xué)的研究熱點。癌基因之所以能從狹小的腫瘤領(lǐng)域擴展進入發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和免疫學(xué)的主要原因之一是其在細胞信息傳遞中發(fā)揮著重要作用。 2.1. 癌基因、細胞癌基因、原癌基因與抑癌基因的概念 癌基因，開始時是作為疾病攜帶的基因能引起靶細胞的轉(zhuǎn)化，在腫瘤中分離并鑒定、且與腫瘤的生長、分化、調(diào)控存在極其密切關(guān)系而得名。癌基因的本質(zhì)

7、是指一段具有促使細胞惡性轉(zhuǎn)化 (malignant transformation)的DNA棱苷酸序列，若缺少這一片段DNA棱苷酸序列就喪失致癌能力。 就現(xiàn)有的知識，對癌基因可作如下的概述：癌基因是一類以原癌基因（preoncogene)形式存在于正常細胞中，在進化上高度保守，是維持細胞正常生命活動所必需的。從進化觀點看，可以說，最早的原癌基因是從6億年前，人與果蠅的共同祖先時代就已形成，在漫 長的用進廢退自然選擇中，這些原癌基因原封不動地保存到今日。脊推動物的許多癌基因，在進化上都表現(xiàn)其高度保守性 。 隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)在正常條件下，原癌基因是細胞生長、繁殖、個體發(fā)育所必需的，如哺乳動物胚胎期

8、間，某些胚胎細胞的原癌基因非?；钴S，從受精卵分裂增殖，直至胎兒形成的發(fā)育進程中，細胞分裂增殖的速度遠遠超過惡性腫熘細胞的分裂速度。為了區(qū)別細胞癌基因和原癌基因，科學(xué)家將正常細胞中以非激活形式存在的細胞癌基固稱原癌基因，將已被激活的原癌基因稱細胞癌基因。按照癌基因的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物的功能以及在細胞內(nèi)的位置，可分為酪氨酸激酶類、生長因子類、核內(nèi)蛋 白類等。 目前，已發(fā)現(xiàn)的細胞原癌基因已有100多種，其中約有半數(shù)既存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒，也存在于細胞基因組中；另有半數(shù)只存在于細胞基因組中，癌基因通常以3個斜體小寫英文字母命名，細胞癌基因在其名稱前標以小寫 c(cellular)，如 cmyc基因；病毒癌基因則在

9、其名稱前標以小寫v(virus)。 與癌基因發(fā)現(xiàn)的同時，發(fā)現(xiàn)在正常細胞中存在一類能抑制正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的基因，稱抑癌基因(lurnor suppresser gene) 或抗癌基因 (antioncogene)，此種基因丟失或失活都可導(dǎo)致正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。60年代末，已有實驗證明，正常細胞與癌細胞在體外培養(yǎng)條件下融合，其雜交細胞的致癌性降低或消失，究其機理，可能是 由于正常細胞中存在阻抑癌變的基因。抑癌基因在維持基因穩(wěn)定誘導(dǎo)程序性細胞死亡，調(diào)節(jié)細胞生長，抑制蛋白酶活性等有重要作用。癌基因與抑癌基因的種類很多，已知，癌基因約有百來種，而抑癌基因當前只有l(wèi)0多種被發(fā)現(xiàn)，推

10、論二者的數(shù)量可能相當，它與程序性細胞死亡的關(guān)系千變?nèi)f化，二者功能大相逕庭。 2.2. 與發(fā)育有關(guān)的細胞癌基因及其功能 如上所述細胞癌基因是正常細胞的固有基因成份，同時具高度進化保守性，因此，必定有其重要生理功能。隨著對癌基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、功能及其在細胞中定位等問題的深入了解，越來越清楚認識到原癌基因在維持生長、繁殖、分化和發(fā)育等基本生命活動中起著關(guān)鍵性作用，但其機制尚不清楚。在已報道的百來種癌基因中，已發(fā)現(xiàn)有20多種與動物個體發(fā)育有關(guān)。隨著對癌基因研究的不斷進展，發(fā)現(xiàn)與發(fā)育有關(guān)的癌基因越來越多，雖然有相當一部分還不明確其信息傳遞、基因調(diào)控中的具體功能，但在應(yīng)用免疫組化用標記的特異性抗體 (抗原)

11、對組織細胞內(nèi)抗原(抗體)的分布進行定位，在組織原位顯示抗原 (抗體 )的技術(shù)；原位雜交 (一種核酸雜交技術(shù)，可用來測定基因或特定核苷酸序列在核酸分子的所在部位，檢測重組體DNA)；核酸雜交（指來源不同的單鏈DNA或單鏈RNA，通過堿基配對形成異質(zhì)雙鏈核酸分子的過程，包括DNA與DNA、DNA與RNA、RN與RNA之間的雜交 )；基因定點突變 (即基因突變，指基因內(nèi)一個或多個位點上的堿基替換或由于堿基的摻入或缺失造成移碼所導(dǎo)致的突變)和轉(zhuǎn)基因動物(基因組中含有外源基因的動物)等方法已揭示出這些基因在胚胎發(fā)育中定點、定時的表達，表明其對胚胎正常發(fā)育的重要作用，但許多細節(jié)有待進一步研究。細胞周期 (

12、cell cycle)是細胞周而復(fù)始的分裂過程。真核細胞的細胞周期包括G1期 (合成前期)、S期(合成期 )、G2期(合成后期)和M期(有絲分裂期 )。每個細胞期都有其特殊功能，各細胞期之間都有轉(zhuǎn)折點。這種細胞周期性的反復(fù)進行說明它是受控制的過程。細胞周期的有序運行是細胞增殖過程的主要保證，這種有序運行是受一系細胞分裂周期基因(cell division cyelegene，coc)順序表達的調(diào)控。 各種細胞因子如生長因子、控制因子、分化因子相互協(xié)調(diào)并影響細胞周期的進行。 目前，已發(fā)現(xiàn)和證實了許多具有調(diào)節(jié)發(fā)育途徑的相關(guān)基因，它們能確實引導(dǎo)細胞及其子代細胞進入特異性分化傳導(dǎo)途徑。某些癌基因可直接

13、表達生長因子樣活性物質(zhì)，許多生長 因子可促進一些癌基因的表達。某些癌基因位于細胞核內(nèi)，其表達產(chǎn)物是一類DNA結(jié)合蛋 白，在不分裂的靜止細胞中，這些癌基因不表達或表達很低，而在細胞增殖信號作用下，其表達明顯異高。雖然對發(fā)育過程中的癌基因蛋白進行了一系列研究，但目前還沒有系統(tǒng)的結(jié)論和解釋，還有許多癌基因的功能還不是很清楚的。應(yīng)該知道，不論是胚胎組織或成體組織，細胞癌基因的表達均呈現(xiàn)嚴格的細胞類型和時相特異性，目前，對其了解也很少，故是當前重大究課題之一。3. 發(fā)育生物學(xué)與程序性細胞死亡 發(fā)育生物學(xué)最主要目的是闡明生命現(xiàn)象本質(zhì)遺傳和發(fā)育是個體發(fā)育過程的兩個方面，直至19世紀末，二者常常沒有明確的界定

14、。遺傳和發(fā)育畢竟是有所差異，由于著眼點和思路有所分歧，從而各自發(fā)展出一套研究方法。發(fā)育過程中由于是在一定時間，按一定模式，“循序而進”的變化，即使在離體條件下也不例外，因此，就存在“程序”問題，這既有發(fā)育問題，也有遺傳問題?？梢哉f，發(fā)育的研究進入遺傳領(lǐng)域，是從性狀發(fā)育到基因的調(diào)控，來了 解整個胚胎發(fā)育過程中的程序控制。這種發(fā)育過程的時間、空間程序，取決于基因括動在時間和空間的調(diào)控。因此，遺傳和發(fā)育既是事物發(fā)展的兩個方面，就應(yīng)聯(lián)系起來；可以說，沒有遺傳就沒有發(fā)育，沒有發(fā)育也無所謂遺傳。因此，分道揚鑣已久的遺傳和發(fā)育的研究呈現(xiàn)分久必合的趨勢，只有這樣才能較全面地看問題。 早期胚胎學(xué)偏重于胚胎結(jié)構(gòu)和

15、發(fā)育形態(tài)的描述20世紀50年代開始逐步進入發(fā)育分子生物學(xué)時期，已對胚胎發(fā)育中的基因調(diào)控和細胞分化機理進行研究。 細胞基因功能已被認識，生物化學(xué)家研究基因與蛋白質(zhì)間的聯(lián)系及細胞代謝過程中酶的作用；電鏡、同位素和分子雜交等技術(shù)的的廣泛應(yīng)用，使發(fā)育生物學(xué)從敘述性胚胎學(xué)進入發(fā)育分子體系中重要組成部分。 發(fā)育生物學(xué)是程序性細胞死亡主要材料來源，同時，程序性細胞死亡叉為發(fā)育生物學(xué)開辟了新的研究領(lǐng)域。 發(fā)育是一系列相互作用過程，又是復(fù)雜性不斷增加的一系列過程，胚胎學(xué)與生物化學(xué)結(jié)合起來、使人們對發(fā)育現(xiàn)象有了更深入的認識，從而使DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶等成為胚胎發(fā)育研究的中心課題。實驗證明在整個發(fā)育過程的不同

16、時期和胚胎的不同部分形成了各種蛋白質(zhì)和各種酶，在各個發(fā)育階段都有新的蛋白質(zhì)和新的酶合成。 由于分子生物掌的滲入，使我們認識到，不論是低等真核生物或是高等生物，各個發(fā)育階段的形態(tài)發(fā)生均有準確的時聞、空間結(jié)構(gòu)排列和發(fā)育間期，其過程都受基因組中的DNA 調(diào)控，并且按照特定的時間和空間程序（temperal and special sequence）依次表達，從而認識形態(tài)發(fā)生的空間結(jié)構(gòu)、所需時間和間期在各類細胞具有其特殊模式過程的實質(zhì)?，F(xiàn)已確認，除少數(shù)例外，在胚胎發(fā)育過程中，有絲分裂把DNA均等分配到子代細胞中，幾乎所有的新生細胞都接受了完整的基因組信息。最初的胚胎細胞具基因等階性（genomic e

17、quivalence），即每一個細胞均有相同的基因組，并具有發(fā)育成任何類型細胞的潛能。隨著發(fā)育進程，雖然每一個細胞均含有一套完整遺傳指令，但在每一特定類型的細胞只使用其中一小部分遺傳信息，每一類型細胞只表達一套特異蛋白質(zhì)。不同細胞類型，表達不同基因?；蚪M的哪些部分將被使用，哪些部分不使用，是在細胞決定（determination）時將特殊的“使命”賦于細胞并進入順序性分化過程。生物代代相傳，雄性生殖細胞中的遺傳信息（核內(nèi)DNA及胞質(zhì)DNA）和雌性卵細胞攜帶信息（母體信息，胞質(zhì)決定）賦于有機體自我復(fù)制能力，按照相同時間和空間順序構(gòu)建世代相同的結(jié)構(gòu)和模式。3.1. 胚胎發(fā)育進程中的細胞死亡和無用

18、組織的消失 從低等到高等動物的發(fā)育都存在程序性細胞死亡現(xiàn)象，它對胚胎發(fā)育起到重要調(diào)節(jié)作用，具有廣泛意義的生物學(xué)現(xiàn)象。在畜禽胚胎發(fā)生、發(fā)育和成熟過程中，細胞的生長和死亡交替發(fā)生，無時無刻不存在程序性細胞死亡過程，使體內(nèi)細胞的增殖和死亡處于一個動態(tài)平衡。個體發(fā)育過程中，細胞死亡不是任意的，組織消失過程是有選擇性的。預(yù)定死亡的細胞在特定部位、特定時間退化，而整個胚體仍然保持活力并繼續(xù)生長發(fā)育，因此，必然是整個發(fā)育程序中精確調(diào)控的一部分。發(fā)生程序性死亡的細胞，部分是進化過程中退化的細胞、組織或器官；部分是胚胎發(fā)育某一特定階段發(fā)揮作用的細胞群。在個體發(fā)育過程中，胚胎組織所產(chǎn)生過量細胞的大部分都將死亡，只

19、有一部分存留下來形成成熟的組織，因此，胚期的細胞死亡和無用組織的消失是構(gòu)成胚體正常形態(tài)、結(jié)構(gòu)所不可缺少的。胚體外形輪廓的形成也是由局部細胞有選擇性地死亡才能成形，目前，對這一問題的機制雖有所了解 ，但真正的機制還不清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎著床前 （即從一個受精卵到囊胚期的卵裂過程）的發(fā)育階段也有程序性細胞死亡發(fā)生，即在卵裂的同時，也有細胞碎片形成，而且細胞碎片的多少則是判斷胚胎質(zhì)量優(yōu)劣的一個重要標志。本文提供部分的實例供參考。3.1.1. 線 蟲 發(fā) 育 中 的 程 序 性 細 胞 死 亡 ： 線 蟲（Nenlaiode）由于其解剖結(jié)構(gòu)簡單、身體透明、遺傳操作容易，特別是其每一個體或繁殖

20、每一代細胞譜系的高度精確性，已成為發(fā)育生物學(xué)研究的模式動物。對線蟲發(fā)育的基因調(diào)控較為清楚，是研究真核生物發(fā)育遺傳學(xué)，細胞生物學(xué)，神經(jīng)生物學(xué)的一個好材料。圖3 線蟲 雌雄同體、胎生線蟲的形態(tài)。生殖腺有兩個臂，每條臂含有卵子和精子，精卵都儲存在受精巢內(nèi)。胚胎在子宮的最后部位發(fā)生。 線蟲生命周期很短（3.5d），胚胎發(fā)生持續(xù)期約12h（在25）或18h（16）。線蟲通常是兩性的，既能產(chǎn)卵，又能產(chǎn)生精子。線蟲體細胞數(shù)目有限，在胚胎期有1090個體細胞，到成蟲時只有959個體細胞組成，說明，有131個體細胞在發(fā)育過程中發(fā)生程序性細胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)由302個神經(jīng)細胞組成，這些細胞來自407個前體細胞，推測

21、前體細胞有105個細胞發(fā)生程序性死亡。線蟲在發(fā)育過程中，哪些注定要死亡的細胞十分確定，因此，就為程序性細胞死亡研究提供了許多方便。線蟲發(fā)育過程中的程序性細胞死亡是一種重要的生物學(xué)觀察，具有復(fù)雜的生物學(xué)機制及意義。線蟲細胞在胚胎發(fā)育和胚后發(fā)育期存在兩種細胞死亡類型，即程序性細胞死亡和病理性細胞死亡，對其深入研究，有利于程序性細胞死亡分子機制的深入認識，和促進人體與高等動物體細胞程序性死亡的研究和探索。3.1.2. 脊椎動物胚期泌尿器官發(fā)育與程序性細胞死亡：哺乳動物和其它高等脊椎動物在胚胎發(fā)育階段，泌尿器官和生殖器官均起源于中胚層，二個系統(tǒng)均明顯出現(xiàn)暫時性生存的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)在成體已消失，但它反映

22、了動物進化歷史的過程。高等動物成體階段結(jié)構(gòu)常在胚胎發(fā)育較晚階段出現(xiàn)，而那些早期出現(xiàn)的，較原始的，而且最終將消失的器官、組織，在它們消失前，常對進化較高級器官的形成起著重要的作用。 脊椎動物泌尿器官起源于體節(jié)旁側(cè)的間介中胚層，由它陸續(xù)發(fā)生前腎中腎后腎的分化過程。腎的3個發(fā)育過程有順序誘導(dǎo)作用，即前腎誘導(dǎo)中腎形成，中腎又誘導(dǎo)后腎形成，并且各組成細胞之間又有相互誘導(dǎo)作用。前腎是原始的腎，在脊椎動物發(fā)育中很早發(fā)生，但除原始魚類外，在所有脊椎動物體內(nèi)都己退化。雖然，前腎在發(fā)育過程中非常早退化，但它的管道系統(tǒng)卻保留下來，對中腎、后腎及生殖系統(tǒng)的發(fā)育起著主要誘導(dǎo)作用。前腎發(fā)生時，前腎管從前腎向后生長，直通肛

23、門前的消化管。中腎從未分化的生腎組織發(fā)生，它受前腎管的誘導(dǎo)向中腎方向分化，中腎的腎小管與中腎管相通，至此，前腎管改稱為中腎管。在發(fā)育時，如果前腎管被破壞，則從破壞處后段就沒有中腎的分化。后腎是成體終生腎，它的形成依賴中腎管。在中腎管后端產(chǎn)生輸尿管芽，它朝生腎組織的前方生長，形成后腎管或稱輸尿管。當輸尿管芽與生腎組織接觸后，即誘導(dǎo)形成后腎。如果中腎管后端被破壞，則不形成輸尿管芽，也就不能誘導(dǎo)后腎的發(fā)生。輸尿管芽作為后腎發(fā)育的誘導(dǎo)者，當它伸入間質(zhì)，使間質(zhì)誘導(dǎo)分化并增殖，同時，輸尿管芽被誘導(dǎo)而分支。 上述的發(fā)育過程中, 無用組織的消失過程是有選擇性的, 預(yù)定死亡的細胞在特定時間和部位退化而消失, 而

24、整個動物體仍繼續(xù)生長發(fā)育, 有實驗將大鼠胚胎發(fā)育13d的后腎間質(zhì)分離出來培養(yǎng), 可見未誘導(dǎo)的間質(zhì)出現(xiàn)程序性細胞死亡所特有的形態(tài)特征, 如核碎片、核質(zhì)凝集、細胞核內(nèi)DNA降解為200bp的小片段。3.1.3. 性腺細胞發(fā)育與程序性細胞死亡：在小鼠妊娠第7天的雌雄兩性胚胎，均可鑒定出原始生殖細胞（primordial germ Cell, PGC），經(jīng)過一段時間增殖和遷移到達性腺，開始發(fā)育成卵子或精子。原始生殖細胞在胚胎發(fā)育過程中的死亡，具有程序性細胞死亡的典型特征。在妊娠第12天以前的兩性小鼠胚胎，都未見到生殖細胞程序性死亡現(xiàn)象，雌性胚胎第13天時，可見卵原細胞發(fā)生程序性細胞死亡；第15天及17

25、d可見卵母細胞的程序性細胞死亡。在雄性胚胎第13天至第17天都可見到生殖細胞程序性死亡。兩性小鼠生殖細胞死亡，都未見到致密的核、染色質(zhì)密度增加、著色深、斷裂及邊緣化等現(xiàn)象及細胞碎片被鄰近的體細胞吞噬過程。生殖細胞發(fā)生程序性細胞死亡的分子生物學(xué)機制有待深入研究。3.2. 發(fā)育過程的細胞分化細胞分化（cell differentiation）指胚胎細胞分裂后未定型的細胞，在形態(tài)、生理生化和功能上向?qū)Ｒ恍院吞禺愋苑较蚍只倪^程。細胞分化是發(fā)育生物學(xué)的核心問題，是多細胞生物體形態(tài)發(fā)生的基礎(chǔ)，是個體細胞之間產(chǎn)生穩(wěn)定性差異的過程。細胞分化在胚胎期達到最大限度，一個細胞一旦分化為穩(wěn)定類型之后，就不能逆轉(zhuǎn)到未

26、分化狀態(tài)。每一種動物個體都是由許多分化的細胞和組織構(gòu)成的，細胞要分化必須先獲得決定(determination），決定是將特殊的 “使命”賦予細胞并使其進入程序性分化過程。細胞首先要獲得初步?jīng)Q定，繼之進行初步分化。隨著初步分化而決定趨于穩(wěn)定，穩(wěn)定的決定更有利于細胞分化，所以，二者是相輔相成交錯進行的過程。大量研究證實，鼠、兔、牛、豬等哺乳動物8-16細胞以前的細胞是全能性的細胞，也是早期胚胎決定的時間。細胞決定主要表現(xiàn)在細胞分化為滋胚層和內(nèi)細胞團。 細胞分化實質(zhì)是不同類型細胞合成不同種類的特異性蛋白質(zhì)，即當細胞分化時，某一類型細胞僅有某些基因被激活，導(dǎo)致各類細胞合成其特有的蛋白質(zhì)，以執(zhí)行其不同

27、的功能。實驗證明，細胞中基因并不都與細胞分化有直接關(guān)系，細胞分化主要是奢侈基因（luxrygene，亦稱可調(diào)節(jié)基因、可誘導(dǎo)基因，是在特殊類型細胞中為特化功能蛋白質(zhì)編碼的基因）中某種特定基因有選擇地表達的結(jié)果，導(dǎo)致產(chǎn)生一種類型的分化細胞。 一種類型細胞在不同發(fā)育階段可以有不同形態(tài)和功能，這是在時間上的分化；同一種細胞后代，由所處環(huán)境不同而有相異的形態(tài)和功能，這是空間上的分化。單細胞生物僅有時間上的分化，多細胞生物既有時間上的分化，且在同一個體上的各個細胞所處位置不同，而產(chǎn)生功能上的分工，就有空間變化，表現(xiàn)在一個生物體內(nèi)部與外部、前端與后端、背面和腹面等部位。 生物體的一生是一個生長、發(fā)育過程，它

28、不僅有生長，既有量的變化，而且也有質(zhì)的變化，表現(xiàn)在生物體的細胞分化、形態(tài)發(fā)生、成熟和衰老等生命過程。胚胎發(fā)育進程中的顯著特征是細胞始終處于細胞周期（ G1、S、G2、M）循環(huán)之中，直至決定其最后命運的時空開關(guān)打開后才進入細胞分化階段。此時，總能觀察到癌基因的表達，這表明癌基因?qū)毎芷诤图毎只袠O重要的關(guān)系。然而，當胚胎細胞和成體組織的干細胞趨向成熟時，活躍的癌基因表達通常即行喪失。 由于分子生物學(xué)的進展，發(fā)現(xiàn)發(fā)育與遺傳在分子層次有內(nèi)在聯(lián)系。當前，對細胞分化的研究已從單純形態(tài)學(xué)研究進入細胞和分子層次。從分子層次看，細胞分化意味著細胞內(nèi)某些特異性蛋白質(zhì)的優(yōu)先合成，如紅細胞內(nèi)的血紅蛋白、漿細胞內(nèi)

29、的-球蛋白以及肌肉的肌動蛋白和肌球蛋白。為了誘發(fā)這種合成，特定細胞內(nèi)的某些基因必須在一定時間內(nèi)被激活，即各種細胞表達的時空關(guān)系。這種時空關(guān)系早已由生物體的遺傳性規(guī)定了嚴格的程序和模式。因為，通過遺傳的調(diào)節(jié)機制，決定任何一個組成細胞在何時、何處、何種情況上表達哪一個基因。由于基因表達需要一定條件，細胞分化也有其環(huán)境因素。一般說，低等動物及植物較易接受外界環(huán)境的影響，而高等動物則因其胚胎發(fā)育的外環(huán)境及其成體發(fā)育的內(nèi)環(huán)境比較恒定，因此，細胞分化更多地直接由基因所支配。由于有關(guān)細胞分化的實質(zhì)性問題，目前4.結(jié)語了解尚不夠深入，許多問題有待今后進一步研究。發(fā)育生物學(xué)是21世紀的前沿學(xué)科之一。當前，發(fā)育分子生物學(xué)的主要研究方向是基因表達的時空調(diào)節(jié)、發(fā)育過程中細胞信號傳導(dǎo)途徑、癌基因的激活和抑癌基因的失活等問題。在發(fā)育進程中，除了細胞內(nèi)的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成有一定規(guī)律外，在形態(tài)發(fā)生上也有一定程序，發(fā)育