生物競(jìng)賽-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、專題七：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一、概述（一）細(xì)胞通訊的方式細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間相互通訊；細(xì)胞間接觸性依賴的通訊；動(dòng)物細(xì)胞間形成間隙連接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通，植物細(xì)胞間形成胞間連絲，通過交換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)。通過胞外信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞通訊主要涉及以下步驟： 產(chǎn)生并釋放信號(hào)分子；運(yùn)送信號(hào)分子之靶細(xì)胞；信號(hào)分子與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合并導(dǎo)致受體激活；活化受體啟動(dòng)胞內(nèi)一種或多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；引發(fā)細(xì)胞功能改變；信號(hào)的解除并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止。（二）信號(hào)分子與受體 1.信號(hào)分子細(xì)胞的信號(hào)分子是細(xì)胞的信息載體，包括化學(xué)信號(hào)、物理信號(hào)等。親脂性信號(hào)分子：甾類激素、甲狀腺素親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、

2、局部化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)激素氣體性信號(hào)分子：一氧化氮（ NO ）細(xì)胞間信號(hào)分子影響細(xì)胞功能的途徑種類信號(hào)分子受體引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、g 氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長(zhǎng)因子類胰島素樣生長(zhǎng)因 -1、表皮生長(zhǎng)因子、 血小板衍生生長(zhǎng)因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素質(zhì)膜受體同上類固醇激素、甲狀腺素胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素維生素A、維生素D胞內(nèi)受體同上2.受體受體是一種能夠識(shí)別和選擇結(jié)合某種配體（信號(hào)分子），并能引起細(xì)胞功能變化的生物大分子。絕大多數(shù)受體是糖蛋白，少數(shù)是糖脂。一般有兩個(gè)區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)和效

3、應(yīng)區(qū)。受體特點(diǎn)：能識(shí)別配體并與之特異性結(jié)合；能啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將信號(hào)擴(kuò)大，將信號(hào)轉(zhuǎn)至效應(yīng)器。分為兩類：（1）細(xì)胞內(nèi)受體：位于細(xì)胞核和胞質(zhì)溶膠，主要識(shí)別能夠穿過細(xì)胞質(zhì)膜的小的脂溶性的信號(hào)分子。（2）細(xì)胞表面受體：位于細(xì)胞質(zhì)膜上，主要與大的信號(hào)分子或小的親水性信號(hào)分子作用。這種受體共分為三類：離子通道偶聯(lián)受體、G蛋白偶聯(lián)受體、酶聯(lián)受體。 3.第二信使與分子開關(guān)20世紀(jì)50年代，E.W.Sutherland在研究肝組織中糖原是如何分解時(shí)發(fā)現(xiàn)了cAMP。其后提出激素作用的第二信使學(xué)說，1971年獲諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第一信使：細(xì)胞外信號(hào)分子。第二信使：第一信使與受體作用后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。目前

4、公認(rèn)的第二信使包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二?；视?DAG)、Ca2+等。功能:啟動(dòng)和協(xié)助細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的逐級(jí)放大。特性：由第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)；僅在細(xì)胞內(nèi)起作用；能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的信號(hào)應(yīng)答；對(duì)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)起到逐級(jí)放大和終止的作用。分子開關(guān)：對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行精確調(diào)控通過GTP結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)通過磷酸化傳遞信號(hào)（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成和信號(hào)蛋白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受信號(hào)分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。組成從細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)途徑的各類信號(hào)蛋白組分 詳細(xì)見P226：轉(zhuǎn)承蛋白信使蛋白

5、接頭蛋白放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白傳感蛋白分歧蛋白整合蛋白潛在基因調(diào)控蛋白（四）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)：特異性、信號(hào)轉(zhuǎn)換、逐級(jí)放大、信號(hào)終止或下調(diào)、對(duì)信號(hào)具有整合作用、細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、分化和死亡是必須的。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的改變主要是通過添加或除去磷酸集團(tuán)進(jìn)行的。二、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）細(xì)胞內(nèi)核受體對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)受體超家族的本質(zhì)是依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白，有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路類固醇激素誘導(dǎo)的基因活化通常分為兩個(gè)階段初級(jí)反應(yīng)階段：直接活

6、化少數(shù)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用（二）NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合NO的作用機(jī)理：乙酰膽堿血管內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+濃度升高一氧化氮合酶NO平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶cGMP血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降平滑肌舒張血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO。由于NO的半衰期很短(5-10秒鐘)，所以它只能作用于相鄰細(xì)胞。1998年三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。三、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活G蛋白（GTP結(jié)合蛋白）：參與細(xì)胞的

7、多種生命活動(dòng)：細(xì)胞通訊、核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合、小泡運(yùn)輸、微管組裝、蛋白質(zhì)合成組成：由三個(gè)亞基、組成， 兩亞基通常緊密結(jié)合在一起，只有蛋白變性時(shí)才分開。近年來發(fā)現(xiàn)了小分子G蛋白家族，為單聚體，共50多種。這些小分子G蛋白為重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)。包括Ras家族、Rho家族、Rab家族和其他等四類。激活：見動(dòng)畫根據(jù)引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同，分為：cAMP信號(hào)通路、磷脂酰肌醇信號(hào)通路（二）G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路1.以cAMP為第二信使的信號(hào)通路在信號(hào)傳遞中，必有正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制來調(diào)控其傳遞。激活型： 由激活型的信號(hào)作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAM

8、P的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)。抑制型：通過抑制型的信號(hào)分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。在該系統(tǒng)中，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用，將信號(hào)從受體傳遞給效應(yīng)物。包括三個(gè)過程：G蛋白被受體激活配體（信號(hào)分子）受體受體的構(gòu)型改變，提高與G蛋白的親和力G蛋白將信號(hào)向效應(yīng)物轉(zhuǎn)移受體 G蛋白 受體G蛋白復(fù)合物 亞基GTP G蛋白活化 激活效應(yīng)物（腺苷酸環(huán)化酶）信號(hào)作用終止Gi的調(diào)節(jié)作用：Gi對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制通過兩條途徑：Gi的亞基與亞基解離后，通過亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；通過亞基與游離的Gs 亞基結(jié)合，阻斷Gs的亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。腺苷酸環(huán)化

9、酶：跨膜蛋白，在Mg2+或Mn2+的存在下可催化ATP生成cAMP通過cAMP介導(dǎo)的激素應(yīng)答cAMP的作用機(jī)制：通過活化cAMP依賴的蛋白激酶A蛋白激酶A(PKA)是由四個(gè)亞基組成的四聚體: 兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(R亞基)、兩個(gè)催化亞基(C亞基)被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用：具體過程見動(dòng)畫PKA 使其靶酶磷酸化：將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化(快速應(yīng)答）直接激活特定的基因調(diào)控蛋白（CREB）（慢速應(yīng)答）cAMP信號(hào)的終止有兩種方式：將cAMP迅速降解，通過磷酸二酯酶；通過抑制型的信號(hào)作用于Ri Gi Gi 與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合 抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。2.

10、 磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路（1）組成：受體、G蛋白、效應(yīng)物（磷脂酶C)（2）第二信使：IP3, 二?；视虳G（3）主要過程：（4）第二信使的產(chǎn)生：IP3啟動(dòng)第三信使Ca2+的釋放（5）蛋白激酶C的激活：蛋白激酶C非活性時(shí)是水溶性的，激活后成為膜結(jié)合酶。其激活是脂和Ca2+依賴性在IP3、DG和Ca2+共同作用下被激活作用：蛋白激酶C可將靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，參與細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)的調(diào)控，同時(shí)也能作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因的調(diào)控如下：蛋白激酶C激活蛋白激酶 蛋白激酶磷酸化 激活特定基因表達(dá)的調(diào)控蛋白蛋白激酶C 激活基因表達(dá)調(diào)控蛋白的抑制蛋白（磷酸化） 釋放基因調(diào)控蛋白 基因轉(zhuǎn)錄

11、（6）鈣離子的作用 Ca2+除了參與蛋白激酶C的激活外，在細(xì)胞分裂、分泌活動(dòng)、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等都有重要作用。 細(xì)胞中Ca2+濃度：靜息狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞中Ca2+濃度非常低（<10-7M），細(xì)胞外和ER中Ca2+濃度要高10000倍。鈣調(diào)蛋白（CaM）：存在于真核細(xì)胞中與Ca結(jié)合形成鈣調(diào)蛋白復(fù)合物（Ca2+ -CaM） 激活CaM-蛋白激酶 靶蛋白磷酸化 影響細(xì)胞的生命活動(dòng) （7）IP3/DG/Ca2+信號(hào)的終止DG信號(hào)的解除：（1）被DG磷酸激酶磷酸化，生成磷脂酸（2）被DG酯酶水解生成單脂酰甘油IP3信號(hào)的解除：（1 ）IP3被水解，在5磷酸酶的作用下，水解為1

12、，4二磷酸肌醇 肌醇（2）被磷酸化生成肌醇1，3，4，5四磷酸，再水解成無活性的肌醇1，3，4三磷酸Ca2+信號(hào)的解除：通過降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度需要四磷酸肌醇參與，打開細(xì)胞質(zhì)膜上Ca2+通道，細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，Ca2+濃度升高 鈣調(diào)蛋白活化 與膜上Ca2+-ATP酶結(jié)合，提高對(duì)鈣的親和將Ca2+迅速泵到細(xì)胞外及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)使胞質(zhì)的Ca2+濃度恢復(fù)基態(tài)水平 CaM-蛋白激酶復(fù)合物解離四、酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1. 受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路（1）受體酪氨酸激酶，簡(jiǎn)稱RTK，是最大的一類酶聯(lián)受體。Ras是原癌基因c-ras表達(dá)的產(chǎn)物。（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：配體受體受體二聚

13、化受體的自磷酸化激活RTK胞內(nèi)信號(hào)蛋白啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)（3）RTK- Ras信號(hào)通路：配體RTK 接頭蛋白GEFRas Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾。Ras蛋白的活化對(duì)誘導(dǎo)不同類型細(xì)胞的分化或增殖是必要而充分的。約30的人類惡性腫瘤與ras基因突變有關(guān)。由RTK介導(dǎo)的信號(hào)通路具有廣泛的功能：調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)細(xì)胞存活等。主線：RTK介導(dǎo)的信號(hào)通過活化的Ras蛋白激活一系列激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使信號(hào)向下游傳遞。2. 細(xì)胞表面其它酶聯(lián)受體 （1）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶配體是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-s家族成員，包括TGF-1-5。依細(xì)胞類型不同，可抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞、作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號(hào)等。 （2）受體酪氨酸磷酯酶 使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白去磷酸化。控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細(xì)胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基水平。與酪氨酸激酶協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。（3）受體鳥苷酸環(huán)化酶位于腎和血管平滑肌細(xì)胞，配體為ANP或BNP。血壓升高時(shí)，心房肌細(xì)胞分泌ANP，