特殊人群的臨床用藥應(yīng)用

1、特殊人群的臨床用藥應(yīng)用 第2章 臨床藥動學(xué)第7章 妊娠期和哺乳期合理用藥第8章 新生兒及兒童用藥第9章 老年人用藥主要內(nèi)容第2章臨床藥動學(xué)（藥物的體內(nèi)過程）藥理作用、作用機制藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄機體藥物藥物代謝動力學(xué)(藥動學(xué), pharmacokinetics) 研究內(nèi)容：研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，定性描述藥物在體內(nèi)的變化過程 (absorption, distribution, metabolism, elimination, ADME)研究體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時間改變的變化過程 (Time-effect

2、 relationship)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式 簡單擴散 (simple diffusion) 脂溶性藥物擴散，依賴膜兩測藥物濃度差，借助其脂溶性從高濃向低濃轉(zhuǎn)運，為被動轉(zhuǎn)運，不耗能。絕大部分藥物按此方式轉(zhuǎn)運。離子障 (ion-trapping) 絕大多數(shù)藥物弱酸性或弱堿性藥物。非解離型（分子狀態(tài)）的藥物脂溶性高，易通過細(xì)胞膜脂質(zhì)層。解離型（離子狀態(tài)）的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜，被限制在膜的一側(cè)。 藥物pKa值和解離比例用Handerson-Hasselbalch公式計算臨床意義: 主要應(yīng)用在藥物中毒的解救上。 如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，

3、可酸化血液和尿液，促進弱堿性藥物美加明排泄。2. 濾過 (filtration) 水溶性藥物擴散，依賴膜兩測濃度差，借助流體靜壓或滲透壓從高濃向低濃轉(zhuǎn)運，為被動轉(zhuǎn)運，不耗能。藥物分子量小于100150道爾頓采用此方式。易化擴散 (facilitated diffusion) 需載體轉(zhuǎn)運，具飽和性，可發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運，不需要能量，為被動轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運 (active transport) 需載體轉(zhuǎn)運，具飽和性，可發(fā)生競爭抑制現(xiàn)象。ATP供能或逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運，需耗能。Schematic diagram illustating the synergistic role of m

4、etabolic enzymes and efflux transporters. P-糖蛋白（P-glycoprotein)腸道腎臟膽道血腦屏障胎盤屏障影響藥物通透細(xì)胞膜的因素藥 物解離度藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）細(xì)胞膜膜表面積大小膜兩側(cè)藥物濃度差膜厚度體 液 pH 值血流量通透量 =（C1-C2） 面積 通透系數(shù) 厚度胃腸道給藥口服 小腸粘膜舌下 頰粘膜直腸 直腸粘膜首關(guān)消除 (first pass elimination)二、吸收 (absorption) 藥物自用藥部位轉(zhuǎn)運進入血液循環(huán)的過程。可避開首關(guān)消除呼吸道給藥鼻咽部 噴霧劑小支氣管沉積 10 m左右微粒 肺泡吸收 5 m左右微粒

5、經(jīng)皮給藥 脂溶性藥物注射給藥 靜脈注射 (intravenous injection, iv) 肌內(nèi)注射 (intramuscular injection, im) 皮下注射 (subcutaneous injection, sc)三、分布 (distribution)藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機體各個部位和組織的過程。1. 與血漿蛋白結(jié)合 DP DP影響因素有游離型藥物濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白的親和力。結(jié)合型藥物為無活性形式，不能跨膜轉(zhuǎn)運。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，易發(fā)生競爭性置換的藥物相互作用。 器官血流量與再分布 (redistribution) 吸收的藥物通過血循環(huán)迅速向全身組

6、織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。如硫噴妥鈉。與組織細(xì)胞結(jié)合 藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、氯喹、慶大霉素。四、代謝(metabolism) 或生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。相反應(yīng) ： 氧化、還原和水解反應(yīng)。 代謝失活，增加極性。少數(shù)代謝活化，毒性增加。相反應(yīng) ： 結(jié)合反應(yīng)。 與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結(jié)合。 極性進一步增加。主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（肝藥酶） (cytochrome P450 enzymat

7、ic system, CYP）為亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白超家族主要存在于微粒體和線粒體中據(jù)氨基酸序列同一性分為17個家族和許多亞家族受多因素影響，藥物個體差異大肝藥酶誘導(dǎo)/抑制劑和藥物代謝的誘導(dǎo)/抑制作用藥物代謝反應(yīng)和參與代謝酶metabolitesphase phase 六、排泄（excretion）藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程。腎臟排泄腎小球過濾腎(近曲)小管分泌 主動分泌腎(遠(yuǎn)曲)小管重吸收 被動擴散 尿液pH膽汁排泄肝腸循環(huán) (hepatoenteral circulation)其它排泄：汗液、唾液、淚液、乳汁等 由腎小管主動分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有：

8、 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。第7章 妊娠期和哺乳期合理用藥妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母體藥動學(xué)特征 1.吸收： 口服吸收慢、少、持久胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動減慢2. 分布： 血漿總藥濃降低，結(jié)合型減少，游離型增加 血容量、體液量增加白蛋白減少配體增加 3.代謝： 肝藥酶活性變化不一 部分藥物代謝增加（苯妥英鈉） 我們的研究結(jié)果：CYP1A1CYP 3A4 GST CYP 2E1 UDPGT4. 排

9、泄： 早期心博量腎血流量排泄 晚期腎動脈受壓腎血流量排泄二、妊娠期胎兒藥動學(xué)特點 1.吸收羊水腸道循環(huán)2.分布胎肝、腦、心臟中游離濃度高，避免母體快速靜脈給藥肝、腦體積大，脂性大，且2040%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進入下腔靜脈3.代謝部位 胎肝、腎上腺等活性 比成人低 可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。4. 排泄 腎小球濾過率低，排泄慢 水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）三、 胎盤的作用1. 藥物轉(zhuǎn)運功能 部位：血管合體膜 方式：簡單擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲、濾過 影響因素： 胎盤 膜厚度、膜表面積、胎盤血流量 藥物 脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力2.藥物代謝功能 存

10、在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物(如甾體類激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。地塞米松不經(jīng)胎盤代謝，用于治療胎兒疾病；潑尼松經(jīng)胎盤代謝活性降低，用于治療孕婦疾病。四、妊娠期合理用藥 1. 不同妊娠時期用藥特點 1月內(nèi)“全”或“無”現(xiàn)象，可致流產(chǎn) 13月內(nèi)影響器官和系統(tǒng)發(fā)育，造成畸形 3月后牙、神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)功能異常 藥物對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)A: 動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有危害，最安全；B: 動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實；C: 僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類 缺乏研究資料證實；D: 臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但療效肯定，又無替 代藥；X:

11、證實對胎兒有危害，禁用。2. 用藥原則盡量少用，單用避免用新藥必要時終止妊娠3.妊娠期常用藥物 抗感染藥 細(xì)菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生蟲感染 甲硝唑(?)、氯喹 強心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全抗驚厥藥 MgSO4平喘藥 2受體激動藥、氨茶堿降血糖藥 胰島素腎上腺皮質(zhì)激素 潑尼松性激素類藥 保胎用黃體酮（少量、短時）五、分娩期合理用藥 (1)鎮(zhèn)痛藥 哌替啶(2)麻醉藥 采用局麻或硬膜外麻(3)引產(chǎn)和促分娩藥 縮宮素 (4) 治療早產(chǎn)藥 直接抑制子宮收縮 MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制劑 地諾前列酮(5) 防治子癇抽搐藥 MgSO4 作用機制 肌松作用：與C

12、a2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴管作用：促進血管內(nèi)皮PGI2合成，擴管降壓 中樞抑制：降低依賴Mg2+ATP酶，減輕腦水腫 毒性反應(yīng)與搶救毒性反應(yīng) 抑制心臟、呼吸、膝反射消失 觀察指標(biāo)膝反射、呼吸、尿量 搶救措施葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等五、哺乳期合理用藥 藥物經(jīng)母乳進入新生兒的量取決于：藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般12%）與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān)新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點：白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱第8章 新生兒及兒童用藥一、用藥特點臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個體

13、差異大。在病理狀況下，各功能均減弱。二、藥動學(xué)特點1. 吸收 (absorption) 脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和高滲血癥。2.分布 (distribution)(1) 白蛋白合成減少，游離型藥物增加。禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物內(nèi)源性配體(如膽紅素)競爭結(jié)合增強(2) 體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布 廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3) 血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。3. 代謝 (metabolism)(1) 相酶在出生1周后達(dá)成年人水平，相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2) 新生兒肝比重大(4%

14、)，對新生兒藥物代謝 有利。(3) 游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。4.排泄 (elimination) (1) 腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2) 酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。三、藥效學(xué)特點1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對中樞藥敏感。2. 水鹽代謝 易失水，對瀉藥、利尿藥耐受性差。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。(3) 內(nèi)分泌系統(tǒng) 擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育(4) 遺傳性疾病 多發(fā)生于小兒首次用藥(5) 免疫反應(yīng) 新生兒過敏反應(yīng)少、低 幼兒、兒童過敏反應(yīng)多而重四、影響小兒用藥的因素1. 母親用藥與新生兒 撤藥綜合癥

15、：鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥 乳母用藥：鋰、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治療給藥：激素：早產(chǎn)兒肺透明膜病苯巴比妥：高膽紅素血癥地高辛：胎兒心臟病四、影響小兒用藥的因素2. 新生兒黃疸與用藥 G-6-PD缺乏：如磺胺類、Vit K、呋喃類 抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：如新生霉素 競爭與白蛋白結(jié)合：如磺胺類、水楊酸鹽3. 紅細(xì)胞膜功能不全 胎兒血紅蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4. 藥物代謝功能不完善 主要指 II 相結(jié)合功能，如氯霉素。5. 凝血功能障礙 凝血功能不健全，多種藥物可誘發(fā)出血。6. 用藥順應(yīng)性 小兒不合作。五、小兒合理用藥1. 給藥劑量計算方法 (1) 按體重 (g/kg)給藥 體重計算方法： 6

16、m 月齡0.6 + 3 (kg) 6 m 月齡 0.5 + 3 (kg) 1 y 年齡 2 + 8 (kg) 以成人劑量推算小兒劑量，對年幼兒偏小，對年長兒偏高。(2) 據(jù)體表面積 科學(xué)性強 小兒劑量 = (成人劑量小兒體表面積)/成人體表面積 體表面積(m2) = 0.035 體重 + 0.1 ( 30 kg) 每增加5 kg，增加 0.1 m2 ( 30 kg) 不適于新生兒和小嬰兒。(3) 據(jù)成人劑量折算 常用總之，初次用藥慎重，從小量開始，注意觀察(4) 據(jù)藥動學(xué)參數(shù) 較合理，應(yīng)用受限 原理：根據(jù)血藥濃度監(jiān)測計算出各藥的各種藥動學(xué)參數(shù)，如生物利用度、分布容積、半衰期等。2. 給藥途徑與

17、方法胃腸道 常用 水劑、乳劑、粉末 嚴(yán)重時鼻飼胃管或肛門給藥胃腸道外 皮下、肌注 3. 必要時實行治療藥物監(jiān)測（TDM）應(yīng)用指征安全范圍小毒性大個體差異大中毒表現(xiàn)隱蔽已開展的藥物中樞藥（抗癲癇藥、抗精神病藥）心血管藥（抗心律失常藥、強心苷）抗生素（氨基苷、氯霉素）解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙?；狈印⑺酒チ郑┛箰盒阅[瘤藥第9章 老年人用藥一、用藥特點(1) 用藥機會、種類較多，療程較長。(2) 主觀選擇藥物的愿望強。(3) 用藥個體差異大。(4) 用藥順應(yīng)性差（對醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。(5) 用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高。二、藥動學(xué)特點1. 吸收 (absorption) 吸收少、慢而持久胃酸分泌減少胃排空速度、腸

18、蠕動減慢胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）2. 分布 (distribution) 水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少機體組成成分改變 : 水分減少、脂肪增加血漿蛋白改變 : 白蛋白合成，1酸性糖蛋白 （弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物） 主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（80%）藥物3. 代謝 (metabolism) 藥物代謝減慢肝血流量減少肝體積減小，數(shù)目減少肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱 用藥量應(yīng)為年輕人的1/31/2 肝功能正常 代謝功能正常4. 排泄 (elimination) 排泄減慢腎體積縮?。?0%）腎小球數(shù)目減少（30%50%）腎血流量降低（50%60%） 主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間三、藥效學(xué)特點 心血管系統(tǒng)變化：心輸出量、心臟指數(shù)及動脈順應(yīng)性降低，壓力感受器敏感性降低，對利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎