抗凝治療的新時(shí)代PPT通用課件

1、抗凝治療的新時(shí)代血管中流動(dòng)的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血生理狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)凝血血栓抗凝出血靜脈肺動(dòng)脈栓塞 (PE)血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT)是下肢深靜脈中形成的凝血風(fēng)險(xiǎn)因素包括:血管損傷血流淤滯凝血因子過多動(dòng)脈房顫(AF)可引起凝血，然后移行到腦部AF 使發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)上升 5倍中風(fēng)DVT + PE = VTE(靜脈血栓形成)急性冠脈綜合征 (ACS) 包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗MI 根本原因是凝血急性冠脈綜合癥凝血是很多疾病的重要環(huán)節(jié)血栓性疾病動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征缺血性卒中和TIA（一過性

2、腦缺血）急性下肢缺血、壞死（PAD）心腔內(nèi)血栓形成左心源性、動(dòng)脈源性、反常栓塞靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成彌散性血管內(nèi)凝血 血栓的類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主 Virchews三角是血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ)高凝狀態(tài)血管損傷靜脈淤滯非常高危中高危中低危Virchows三因素:靜脈淤滯靜脈淤滯是由于下肢深靜脈血流改變或減少, 導(dǎo)致靜脈瓣受損(繼發(fā)缺氧)和局部活化的凝血因子濃縮原因包括:長(zhǎng)期制動(dòng),年齡增長(zhǎng),肥胖,

3、懷孕,靜脈曲張,充血性心衰,麻醉, 止血帶應(yīng)用1,2Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Jaffer AK, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:732-738.Virchows三因素:血管損傷能因?yàn)闄C(jī)械的或化學(xué)的損傷和過敏反應(yīng)觸發(fā)凝血瀑布局部活化1原因:手術(shù)在內(nèi)的血管損傷,骨折, 靜脈穿刺和化學(xué)刺激Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Virchows三因素:高凝狀態(tài)可因獲得性或先天性原因誘發(fā)1,2 遺傳性凝血功能紊亂包括

4、凝血因子異常和凝血酶原變體20210A的存在1獲得性因素包括腫瘤,雌二醇治療和選擇性雌激素替代療法Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Blann AD, et al. BMJ. 2006;332:215-219.與血栓形成相關(guān)的領(lǐng)域內(nèi)科急癥-心衰-腫瘤-呼吸道疾病-感染性疾病 (膿毒癥)-ICU 病人-PVD心臟-房顫-急性冠脈綜合征ACS -慢性ACS操作相關(guān)-冠脈搭橋術(shù)CABG 急性/慢性-經(jīng)皮冠脈介入治療PCIVTE 治療-急性-慢性慢性抗凝治療-心臟瓣膜-高凝狀態(tài)外科手術(shù)-THR-TKR-髖部骨折-創(chuàng)傷-高風(fēng)險(xiǎn)的

5、腹部手術(shù)-腫瘤介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)科腎科兒科婦產(chǎn)科血栓動(dòng)脈及靜脈外科和內(nèi)科心臟科血栓栓塞性疾病(VTE) “漫山遍野”神經(jīng)外科血液科泌尿外科創(chuàng)傷外科心胸外科目前已經(jīng)有抗栓指南的領(lǐng)域骨科(V)房顫(V)ACS(急性冠脈綜合征）神經(jīng)科(V)DVT/PE（V)內(nèi)科急癥住院患者(V)腫瘤血栓防治策略短期用藥 長(zhǎng)期用藥 房顫患者卒中預(yù)防VTE 預(yù)防 骨科手術(shù)患者VTE治療急性冠脈綜合癥二級(jí)預(yù)防療效安全/方便10天-35天VTE 預(yù)防 內(nèi)科急癥住院患者35天3-12月12-32月6月藥物類型給藥途徑 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35

6、(suppl 1):12. 注射時(shí)疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)需要監(jiān)測(cè)出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用注射時(shí)疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林注射時(shí)疼痛且不方便長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)有抗凝藥物存在臨床使用局限性 諸多臨床局限性！普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接Xa因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥1930s1980s1940s2000s在診斷后的1個(gè)月內(nèi)，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡在

7、美國(guó)每年首次VTE的發(fā)生率為 100 /100,000VTE 是一個(gè)很常見的醫(yī)學(xué)問題風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡呈指數(shù)增長(zhǎng)15歲以下，發(fā)生率為5/100,000 80歲，發(fā)生率為500/100,000繼缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美國(guó)每年導(dǎo)致約 300,000例死亡，在歐洲每年導(dǎo)致 500,000例死亡2,3Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005VTE的后果和并發(fā)癥增

8、加未來復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)第一年VTE的復(fù)發(fā)率為3-10%1 慢性血栓后綜合征 (PTS)致死性肺栓塞 (PE)10的醫(yī)院死亡是由PE導(dǎo)致的4慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓 (PH)明顯增加致殘風(fēng)險(xiǎn)并降低生活質(zhì)量治療費(fèi)用增加相當(dāng)大的醫(yī)療支出1,316Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22I30. Cohen AT, et al. Thromb Haemost 2007;98:756764.Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:669672.House of Commons Health Commi

9、ttee 2005Pulmonary embolusDeep Venous Thromboembolism (DVT)3,300): 15mg bid 3周，隨后20 mg，od，治療3，6或12個(gè)月 初次治療時(shí)對(duì)照藥物的劑量和療程RE-COVER-I & II: 華法林，目標(biāo)INR 2.0-3.0，治療6個(gè)月AMPLIFY: 依諾肝素 1mg/kg bid，直至 INR 2，隨后華法林，口服，維持INR 2.0-3.0， 治療6個(gè)月，阿哌沙班安慰劑治療6個(gè)月EINSTEIN-DVT: 依諾肝素 1mg/kg bid，治療 5 天，華法林，維持INR 2.03.0 治療 3, 6 或 12個(gè)月

10、EINSTEIN-PE：依諾肝素 1mg/kg bid，治療 5 天，華法林，維持INR 2.03.0，治療 3, 6 或 12個(gè)月主要終點(diǎn)復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較二級(jí)預(yù)防時(shí)研究藥物劑量和療程RE-MEDY (n=2,000):用已經(jīng)批準(zhǔn)的抗凝藥物治療36 個(gè)月后，用達(dá)比加群150mg bid，治療18 個(gè)月RE-SONATE (n=1,800):華法林治療 618個(gè)月后，用研究藥物150mg bid，治療6個(gè)月AMPLIFY-EXT (n=1,900):用華法林治療 612個(gè)月后

11、，用阿哌沙班2.5mg bid 或 5mg bid 治療 12 個(gè)月EINSTEIN-EXT (n=1,300): 用利伐沙班或華法林治療6 -12個(gè)月后，用利伐沙班20mg od 治療 6個(gè)月二級(jí)預(yù)防時(shí)對(duì)照藥物的劑量和療程REMEDY: 華法林，維持INR 2-3，治療18個(gè)月RESONATE: 達(dá)比加群安慰劑，bid，治療6個(gè)月AMPLIFY-EXT: 阿哌沙班安慰劑治療12個(gè)月EINSTEIN-EXT: 利伐沙班安慰劑治療6月主要終點(diǎn)復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡達(dá)比加群(直接凝血酶抑制劑)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)阿

12、哌沙班 10 mg bid 1周, 隨后 5 mg bid 達(dá)比加群 150 mg bid當(dāng)前VTE治療方案: 2 個(gè)抗凝藥物RE-COVER: 達(dá)比加群LMWH預(yù)治療EINSTEIN DVT/PE: 利伐沙班單藥治療利伐沙班 15 mg bid 3 周, 隨后 20 mg od VKAAMPLIFY: 阿哌沙班單藥治療轉(zhuǎn)換單藥治療方案橋接第1天第 1天第1天 第 611天LMWH* s.c.3 月VTE單藥治療 vs 轉(zhuǎn)換治療3 月3 月LMWH* s.c.*或普通肝素或磺達(dá)肝素利伐沙班EINSTEIN VTE 研究項(xiàng)目EINSTEIN III期臨床研究: 研究設(shè)計(jì)已完成6或12個(gè)月利伐沙班

13、或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者利伐沙班 20 mg od安慰劑Day 1RN=1,147EINSTEIN EXT:治療療程為6或12個(gè)月30天的觀察期15 mg bid客觀確診的DVT患者，不伴癥狀性PERN=3,465利伐沙班第 1天第 21天依諾肝素1.0 mg/kg bid，至少5天，在48小時(shí)內(nèi)加上VKA，目標(biāo)INR為2.5 （INR范圍：23） 客觀確認(rèn)的PE，伴或不伴癥狀性DVTEINSTEIN DVT/PE:預(yù)設(shè)療程為3，6或12個(gè)月20 mg odN=3,30030天的觀察期利伐沙班29EINSTEIN DVT, PE, Extension Evaluation St

14、udy Information available at: . Accessed 15 November 200930 EINSTEIN DVT研究口服利伐沙班與標(biāo)準(zhǔn)療法用于癥狀性深靜脈血栓急性治療的比較31EINSTEIN DVT: 研究設(shè)計(jì)EINSTEIN DVT臨床試驗(yàn) ID號(hào): NCT00440193隨機(jī) ，開放，事件驅(qū)動(dòng)， 非劣效性研究 入選研究之前，患者使用肝素/磺達(dá)肝素治療的時(shí)間不超過48小時(shí)需要88個(gè)主要療效終點(diǎn)事件15 mg bid確診為癥狀性 DVT ，但不伴癥狀性 PEN=3,449利伐沙班第1天第21天依諾肝素 1.0 mg/kg bid 5 天, 之后使用 VKA治療

15、 INR范圍23治療時(shí)間: 3, 6 或 12 個(gè)月20 mg od利伐沙班R30天觀察期研究終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)*癥狀性復(fù)發(fā)性VTE：包含復(fù)發(fā)性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性終點(diǎn)* 包括大出血事件及臨床相關(guān)的非大出血事件大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降2 g/dl ，或輸入壓縮紅細(xì)胞或全血2個(gè)單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或 死亡次要終點(diǎn)和其他終點(diǎn):臨床凈獲益：主要療效終點(diǎn)大出血事件總死亡率心血管事件*Adjudicated by the central independent a

16、nd blinded adjudication committeePresented at ESC 201033患者特征利伐沙班組(n=1,731)依諾肝素/VKA(n=1,718)男性 (%)5756平均年齡,(歲)5656平均體重指數(shù) (kg/m2)2828肌酐清除率 (%)50 ml/min775080 ml/min232380 ml/min6968再次發(fā)生 DVT的患者 (%)3937患活動(dòng)性腫瘤的患者 (%)75預(yù)期治療療程 (%)3 個(gè)月12126 個(gè)月636312 個(gè)月2525先前曾使用LMWH/磺達(dá)肝素治療但不超過48小時(shí)的患者 (%)7371ITT 評(píng)估人群34主要療效終點(diǎn)分

17、析ITT 人群 利伐沙班 (n=1,731)依諾肝素/VKA(n=1,718)n (%) n (%)第1例癥狀性復(fù)發(fā)性VTE36(2.1)51(3.0)DVT復(fù)發(fā)14(0.8)28(1.6)復(fù)發(fā) DVT + PE1(0.1)0(0)非致死性PE20(1.2)18(1.0)致死性PE/不明原因的死亡,PE不能被排除4(0.2)6(0.3)1.00 00.441.040.68風(fēng)險(xiǎn)比利伐沙班優(yōu)效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效p=0.076 優(yōu)效性檢驗(yàn)（雙邊）p0.0001 非劣效性 (單邊檢驗(yàn)) 2.00存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 利伐沙班1,7311,6681,6481,6211,4241,4121,22040

18、0369363345309266依諾肝素/VKA1,7181,6161,5811,5531,3681,3581,186380362337325297264累積事件發(fā)生率 (%)030609012015018021024027030033036001.02.03.0利伐沙班 (n=1,731)依諾肝素/VKA (n=1,718)4.0事件發(fā)生時(shí)間 (天)主要療效終點(diǎn)：首次事件發(fā)作時(shí)間ITT 人群Presented at ESC 201036主要療效終點(diǎn)的亞組分析利伐沙班更好依諾肝素/VKA更好男性女性9090606080 5080 所有患者肌酐清除率(ml/min)體重 (kg)年齡(歲)性別3

19、 月6 月12 月預(yù)期療程癌癥無有風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CI37利伐沙班(n=1,718)依諾肝素/VKA (n=1,711)風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)n (%)n(%)p 值首次大出血或臨床相關(guān)非大出血事件139(8.1)138(8.1)0.97 (0.761.22) p=0.77大出血事件14(0.8) 20(1.2)導(dǎo)致死亡1(0.1)5(0.3)重要器官出血 3(0.2)3(0.2)血紅蛋白下降 Hb 2 g/dl 和/或 輸血 2 單位10(0.6)12(0.7)臨床相關(guān)非大出血事件129(7.5)122(7.1)主要安全性終點(diǎn)分析安全性評(píng)估人群38主要安全性終點(diǎn)的亞組分析男性女性9090

20、60 6080 5080 所有患者肌酐清除率(ml/min)體重 (kg)年齡 (歲)性別風(fēng)險(xiǎn)比和 95% CIs腫瘤3 月6 月12 月預(yù)期療程無 有3x ULN + 膽紅素 2x ULN2/1,682 (0.1)4/1,648(0.2)ALT 5x ULN6/1,680(0.4)18/1,649(1.1)% INR 在范圍內(nèi)的時(shí)間3.0 16.240結(jié)論利伐沙班在治療急性癥狀性近端DVT，不伴癥狀性PE的患者時(shí)：療效不劣于 LMWH/VKA 組：風(fēng)險(xiǎn)比=0.68 (0.441.04)： 非劣效性檢測(cè) p0.0001主要安全性終點(diǎn)得出相似的結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)比=0.97 (0.761.22)；p=0

21、.77 療效及安全性結(jié)果不以年齡、體重、性別、肌酐清除率及是否患惡性腫瘤而改變 顯著提高臨床凈獲益（HR0.67）未見肝臟毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次進(jìn)行后續(xù)治療，為DVT患者的急性期治療及持續(xù)治療提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的單藥治療方案，可明顯提高抗凝劑的效益風(fēng)險(xiǎn)比。一天一次口服利伐沙班對(duì)比安慰劑用于復(fù)發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥的長(zhǎng)期預(yù)防EINSTEIN EXTENSION 研究已在EINSTEIN VTE研究中完成6或12個(gè)月利伐沙班或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者利伐沙班 20 mg od安慰劑第 1 天RN=1,197療程6或12月30天觀察期已完成6或

22、12個(gè)月VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者53%47%研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng) (n=30)的優(yōu)效性研究EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725Presented at ASH 2009EINSTEIN Extension 主要終點(diǎn) 主要療效終點(diǎn)*再發(fā)癥狀性VTE， 由再發(fā)DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn) 大出血事件，定義為與下列事件相關(guān)的顯性出血：血紅蛋白下降 2 g/dL，或輸入2個(gè)單位的濃縮紅細(xì)胞或全血，或重要臟器出血：顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌間隔綜合征、腹膜后，

23、或死亡* 由中央獨(dú)立評(píng)判委員會(huì)評(píng)判EINSTEIN Extension 其他終點(diǎn)臨床相關(guān)的非大出血事件定義為不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)，但與下列事件相關(guān)的顯性出血： 醫(yī)學(xué)干預(yù)事先未與醫(yī)生預(yù)約（拜訪或電話聯(lián)系） 暫時(shí)停止治療 身體不適如疼痛，或日?；顒?dòng)受限心血管事件總死亡率每月ALT和膽紅素水平監(jiān)測(cè)EINSTEIN Extension 患者特征Intention-to-treat (ITT) population; *index event not confirmed in all patients安慰劑 (n=594)利伐沙班(n=602)男性 (%) 5759年齡,均值(歲) 5858體重指數(shù), 均值

24、 (kg/m2) 2828肌酐清除率 (mL/min) 5049 (8%)37(6%) 5080121(20%)134(22%) 80373(63%)371(62%)指標(biāo)事件（index events)* DVT350(59%)376(63%) PE 伴或不伴 DVT233(39%)213(35%)危險(xiǎn)因素 患者伴有特發(fā)性DVT/PE358(60%)344(57%) 患者存在危險(xiǎn)因素236(40%)258(43%)主要療效終點(diǎn)及單個(gè)因素 安慰劑 (n=594) 利伐沙班 (n=602)再發(fā)癥狀性VTE*427.1%81.3%復(fù)發(fā)DVT31 5.2%50.8%非致死性PE132.2%20.3%致

25、死性PE10.2%0不明原因的死亡 (不能排除由PE導(dǎo)致)010.2%ITT 人群; * 一些患者經(jīng)歷了一次以上事件存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰劑5945825705545214674441641381331109385109876543210累積事件發(fā)生率 (%)0306090120150180210240270300330360事件發(fā)生時(shí)間 (天)利伐沙班 (n=602)安慰劑 (n=594)HR=0.184; p901107090507075 6575 30 80 所有患者利伐沙班預(yù)治療VKA 預(yù)治療肌酐清除率

26、(ml/min)體重 (kg)年齡 (歲)性別0.0010.010.1110ITT 人群主要安全性終點(diǎn):大出血發(fā)生1例不良事件所需治療的例數(shù)（NNH）：約139例*p=0.11安全性分析人群安慰劑 (n=590)利伐沙班(n=598)大出血事件 04 (0.7%)* 出血導(dǎo)致死亡00 重要臟器出血00 血紅蛋白下降2 g/dL 和/或輸血 胃腸道出血03 (0.5%) 月經(jīng)過多01 (0.2%)安慰劑 (n=590)利伐沙班(n=598)臨床相關(guān)的非大出血事件7 (1.2%)32 (5.4%)* 泌尿生殖/子宮2 (0.3%)12 (2.0%) 鼻1 (0.2%)8 (1.3%) 直腸/肛門2

27、 (0.3%)6 (1.0%) 皮膚2 (0.3%)4 (0.7%) 耳01 (0.2%) 胃腸道01 (0.2%) 手術(shù)部位01 (0.2%)其他終點(diǎn)安全性人群; 部分患者發(fā)生1次以上事件*p3 x ULN(測(cè)量1次)繼續(xù)治療 改善n=1n=6 ALT 3 x ULN(測(cè)量3次)繼續(xù)治療改善n=1 別嘌呤醇/他汀/ 多種藥物n=1 脂肪肝, 8年ALT史 ALT 3 x ULN(測(cè)量1次)中斷治療改善 n=1 不明原因n=3 1 例肝血管瘤/ 脂肪肝 2 例不明原因ALT 8 x ULN(測(cè)量2次)中斷治療改善0n=1 酒精濫用/別嘌呤醇/ 甲型肝炎EINSTEIN Extension-無癥

28、狀性ALT升高、研究治療、臨床病史以及聯(lián)合用藥情況觀察/ 次數(shù)治療/ 結(jié)果安慰劑利伐沙班肝衰竭/ 死亡00ALT 3x ULN + 膽紅素 2x ULN00安全性人群EINSTEIN Extension-結(jié)論對(duì)于已完成6或12個(gè)月抗凝治療的患者，研究表明繼續(xù)使用利伐沙班6或12個(gè)月，可使：復(fù)發(fā)性VTE相對(duì)危險(xiǎn)度下降82% (HR=0.184; p0.0001) 絕對(duì)危險(xiǎn)度下降5.8% ，因此預(yù)防1例復(fù)發(fā)性VTE事件需要治療15例患者大出血事件發(fā)生率低(0.7%; p=0.11; NNH大約是139) 療效和安全性結(jié)果不受患者體重及肌酐清除率影響臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率有適度增加(5.4%

29、vs 1.2%; p0.01)無肝臟毒性的表現(xiàn)口服利伐沙班，20mg一日一次，將為醫(yī)生及患者長(zhǎng)期抗凝治療提供一種簡(jiǎn)單有效的選擇54延長(zhǎng)治療初始治療2012?LMWH 口服凝血酶抑制劑口服Xa因子抑制劑 口服凝血酶抑制劑口服Xa因子抑制劑LMWH 延長(zhǎng)治療5 天至少3個(gè)月VTE的治療：向新型口服藥物（如利伐沙班）的轉(zhuǎn)換發(fā)生不良后果的高風(fēng)險(xiǎn)患者溶栓手術(shù)取栓發(fā)生不良后果的低風(fēng)險(xiǎn)患者小結(jié)DVT是一個(gè)非常常見的醫(yī)學(xué)問題，可以帶來很嚴(yán)重的后果，應(yīng)重視其防治抗凝治療是DVT的一線治療手段及時(shí)，足量和足程的抗凝治療非常關(guān)鍵利伐沙班將為急性DVT的治療和長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防提供簡(jiǎn)便、有效、安全的單藥治療方案，從而改當(dāng)前

30、的治療模式和現(xiàn)狀口服，起效迅速不需要凝血功能監(jiān)測(cè)不需要根據(jù)性別、體重、年齡和腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量單藥治療，無需用低分子肝素進(jìn)行初始治療療效和安全性與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療（依諾肝素/VKAs）相似顯著提高臨床凈獲益，潛在提高治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)比長(zhǎng)期應(yīng)用安全性良好 中國(guó)房顫卒中預(yù)防的現(xiàn)狀疾病風(fēng)險(xiǎn)率(與無疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素AF 是一種高發(fā)疾病16抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素 (ATRIA) 研究 美國(guó)的患病率估計(jì)在1左右1在美國(guó)，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7 在中國(guó)， AF患病率在男性中為 1.4% ，

31、在女性中為 0.7 % 8，總共約800萬人1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008 AF的患病率1. Go

32、et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006患病率, % ATRIA 研究1年齡 (歲)患病率, % Rotterdam研究2年齡 (歲)555965696064707475798084855555596569606470747579808485 男性及老年人患病率更高: ATRIA 及 Rotterdam 研究年* 假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95% 可信區(qū)間CI的橙色曲線) 根據(jù)19802000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加 (黃色曲線)024681012141618200020102020203020402050預(yù)計(jì)的AF患者

33、數(shù) (百萬)根據(jù)預(yù)測(cè)的發(fā)生率推算根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算Miyasaka et al. Circulation 2006US 預(yù)測(cè)* AF患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加 Framingham 心臟病研究 (N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p75 歲 +1D糖尿病 +1S既往卒中或TIA +2上述風(fēng)險(xiǎn)因素分別被賦值1分或2分腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 低、中、高 由累積積分決定CHADS2 未考慮所有的風(fēng)險(xiǎn)因素: 卒中風(fēng)險(xiǎn)可能被低估dGage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008風(fēng)險(xiǎn)分類得分低0中1高2 根據(jù) CHADS2 評(píng)分

34、得出的AFib的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率 (% /年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006 用CHADS2來評(píng)估卒中 風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456C 充血性心力衰竭1H 高血壓1A - 年齡 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/腦卒中2CHADS2 得分相對(duì)危險(xiǎn)度下降 95% CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6 與安慰劑相比，華法林使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降6210050050100華法林

35、差于安慰劑華法林好于安慰劑1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑62% (4872%) 在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降: 36% (95% CI, 1452%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降(95% CI, 2760%)10050050100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5相對(duì)危險(xiǎn)度下降 95% CI1. Hart et al. Ann Intern Med 1999 AF患者

36、腦卒中預(yù)防 薈萃分析: VKAs 與抗血小板治療的比較100%50%050%100% VKA更好抗血小板更好所有抗血小板試驗(yàn) (n=11)相對(duì)危險(xiǎn)度下降 (95% CI)研究名稱, 時(shí)間AFASAK I, 1989; 1990AFASAK II, 1998Chinese ATAFS, 2006EAFT, 1993PATAF, 1999SPAF II, 1994年齡 75 歲年齡 75 歲乙酰水楊酸試驗(yàn) (n=8)SIFA, 1997ACTIVE-W , 2006NASPEAF, 2004Hart et al, 2007 ESC 2010指南推薦重大危險(xiǎn)因素:既往腦卒中, TIA 或系統(tǒng)性栓塞史

37、年齡 75 歲臨床相關(guān)非重大危險(xiǎn)因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙 (如 LV EF 40%)高血壓糖尿病男性年齡 6574 歲患有血管疾病Camm et al, 2010對(duì)至少有一項(xiàng)CHA2DS2-VASc 危險(xiǎn)因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑危險(xiǎn)分層CHA2DS2-VASc評(píng)分推薦的血栓預(yù)防措施一個(gè)重大危險(xiǎn)因素或2個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素2（高危）口服抗凝藥一個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素1（中危）口服抗凝藥物或阿司匹林傾向于口服抗凝藥無危險(xiǎn)因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓預(yù)防措施首選后者CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)應(yīng)的卒中風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc評(píng)分?jǐn)U大了需要使用口

38、服抗凝藥物的人群 HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母臨床特點(diǎn)計(jì)分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動(dòng)1E老年（如年齡65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分3分，提示出血高危！須警惕，并定期復(fù)查ESC guideline 2010存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢 華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.03.0華法林導(dǎo)致腦出血的種族差異Shen et al, J Am Coll Cardiol 2007

39、 華法林治療時(shí)ICH 的發(fā)生情況亞洲AF患者具有更大的華法林相關(guān)ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)華法林的使用局限性導(dǎo)致治療不足Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.INR 高于目標(biāo)范圍6%低于目標(biāo) INR 13%INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)15%未用華法林65%初級(jí)醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足 中國(guó)AF患者日常抗凝治療情況 10090807060504030201053.5%9.8%37.0%43.7%8.9%47.3%不用抗栓藥物華法林阿司匹林合格病人* (n=3944) 不合格病人 (n=562)*根據(jù)2006 ACC/AHA 指南，至少擁有一項(xiàng)高-中度風(fēng)險(xiǎn)

40、因素的患者為合格患者2%60% 38%中國(guó)資料-AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足 1.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 43:491 . 2.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 3.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-974 51% 5%44%普通人群 1急性腦卒中患者 390% 住院患者 210% 華法林無抗凝劑阿司匹林Martin van Eickels MD拜耳醫(yī)藥保健公司全球醫(yī)學(xué)事務(wù)部主要療效終點(diǎn): 腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞主要安全性終點(diǎn): 大出血

41、或臨床相關(guān)非大出血事件房顫患者隨機(jī)雙盲 /雙模擬(n 14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg華法林INR 目標(biāo)值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究設(shè)計(jì)* 所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10 危險(xiǎn)因素 CHF 高血壓 年齡 75 糖尿病或 腦卒中, TIA 或 系統(tǒng)性栓塞 至少需要 2或 3項(xiàng)*入選病例45 個(gè)國(guó)家, 1178 家中心, 14,264例患者加拿大: 750美國(guó): 1,932墨西哥: 168芬蘭: 16立陶宛: 245丹麥:

42、123匈牙利: 237荷蘭: 161烏克蘭: 1,011保加利亞: 678瑞典: 28挪威: 49羅馬尼亞: 783U.K.: 159比利時(shí): 96瑞士: 7法國(guó): 71西班牙: 250德國(guó): 530奧地利: 32意大利: 139希臘: 29土耳其: 101以色列: 189波蘭: 528捷克: 598巴拿馬: 0智利: 287秘魯: 84哥倫比亞: 268巴西: 483委內(nèi)瑞拉: 20阿根廷: 569南非: 247俄羅斯: 1,292中國(guó): 496印度: 269韓國(guó): 204臺(tái)灣: 159香港: 73泰國(guó): 87菲律賓: 368馬來西亞: 51新加坡: 44A澳大利亞: 242新西蘭: 116

43、預(yù)先設(shè)定的監(jiān)測(cè)程序 SAP治療期間治療期內(nèi)及治療期外 主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞腦卒中, 栓塞及 血管性死亡腦卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT終點(diǎn)觀察期人群注: 治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時(shí)間非劣效性優(yōu)效性研究情況利伐沙班組華法林組ITT, n失去隨訪, n提前中斷, n (%) 撤回知情同意書, n平均 (25th, 75th) 治療時(shí)間 (天)平均 (25th, 75th) 隨訪時(shí)間 (天)7131181693 (23.9%)626589 (396, 805)706 (522, 884)713

44、3181589 (22.4%)620593 (404, 810)708 (518, 886)利伐沙班組 (N=7081)華法林組(N=7090)年齡 (歲）73 (65, 78)73 (65, 78)女性 (%)4040種族 (%) 白人 黑人 亞洲人8311383113地區(qū) (%) 北美 拉丁美洲 亞太地區(qū) 中歐國(guó)家 西歐國(guó)家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分鐘) (%) 30 - 80214732214831數(shù)值均為均數(shù) (IQR)基于意向性治療人群 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基線特征利伐沙班組 (N=7081)華法林組 (N=7090)CHADS2 評(píng)分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往用過 VKA (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血壓 (%)9091糖尿病 (%)4039既往有腦卒中/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718基于意向性治療人群ITT人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征試驗(yàn)結(jié)果利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR(95% CI)P-值 (a,b)非劣效性檢驗(yàn)(符合方案分析人群, 治療期間)1.71(188/6958)2