帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班

1、帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班【病例】 患者，女性，60歲。因肢體活動(dòng)不靈活、行動(dòng)緩慢并逐漸加重2年來診。2年前患者感右手活動(dòng)不靈、無力，漸重。1年半前感右腿也無力，行走時(shí)右腳抬不起。無其他不適感。即去某院神經(jīng)內(nèi)科診治。檢查發(fā)現(xiàn)右上肢肌力可疑減退。顱神經(jīng)正常，無深淺感覺障礙，病例反射（）。 作頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腦半球皮質(zhì)下可疑腔隙性梗死。診為腔隙性腦梗死。給與阿司匹林口服及丹參注射液靜脈點(diǎn)滴治療1個(gè)療程，癥狀未見好轉(zhuǎn)出院。 1年前左側(cè)肢體也感無力，行走速度明顯減慢。走200余米即感疲勞。再次入院按缺血性腦血管病治療一個(gè)療程，仍無效。 自行轉(zhuǎn)另一醫(yī)院骨科檢查。頸椎MRI發(fā)現(xiàn)頸57椎間盤突出，脊髓

2、輕度受壓。診為脊髓型頸椎病，行手術(shù)治療。術(shù)后至今癥狀無好轉(zhuǎn)。發(fā)病以來大小便正常。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 既往有高血壓病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前無其他疾病及服用抗精神病藥史。 面部表情略呆板，余顱神經(jīng)檢查正常。四肢肌力正常，頸部及四肢肌張力呈鉛管樣增高，右側(cè)更著。輪替動(dòng)作緩慢，行走步態(tài)略小，右上肢伴隨動(dòng)作幅度小，指鼻準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)。腱反射對稱，深淺感覺正常，病理反射（）。 輔助檢查：MRI示老年性腦改變，未見明確腦梗死。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班問題診斷？治療？帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)” 延長患者壽命，降低死亡率帕金森病治療

3、進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934生存率確診后觀察年份p0.00010 2 4 6 8 10 12 14 161009080706050403020100期望值實(shí)際值帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相同美多芭上市后565例患者生存率p0.0292確診后觀察年份p0.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值實(shí)際值1009080706050403020100帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班L-dopa副作用運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥 劑峰異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙神經(jīng)精神并發(fā)癥帕金森病治療進(jìn)展宣武

4、學(xué)習(xí)班L-dopa 不能改善的癥狀凍結(jié)現(xiàn)象自主神經(jīng)功能障礙跌到癡呆終致發(fā)生目前治療方法不能控制的殘障帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班探索新的治療策略改善晚期的殘障減少副作用的途徑減慢疾病進(jìn)展速度帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班治療進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)研究神經(jīng)細(xì)胞死亡機(jī)制基底節(jié)的病生機(jī)制LD誘導(dǎo)的并發(fā)癥的分子生物學(xué)基礎(chǔ)基因突變青少年性家族性環(huán)境因素帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班治療進(jìn)展-臨床研究神經(jīng)保護(hù)策略受體激動(dòng)劑早期應(yīng)用預(yù)防并發(fā)癥COMT抑制劑外科治療帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班PD的藥物治療神經(jīng)保護(hù)治療 一種能夠保護(hù)和挽救易 受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種干預(yù)措施。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班何時(shí)開始保護(hù)

5、性治療？一旦診為PD，就應(yīng)開始治療如果保護(hù)性治療療效確切，應(yīng)在功能障礙出現(xiàn)前就開始治療帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制-最為理想細(xì)胞死亡凋亡過程本身帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 病因-流調(diào)結(jié)果散發(fā)性PD-環(huán)境因素起重要作用。危險(xiǎn)性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠MPTP感染鋤草劑帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班危險(xiǎn)性減少的因素咖啡咖啡因吸煙帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班發(fā)病機(jī)制學(xué)說氧化應(yīng)激興奮性毒性線粒體功能障礙炎癥細(xì)胞凋亡帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班MAO-B抑制劑-Selegiline selegiline 機(jī)制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MA

6、O-B， 從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷胱甘肽、SOD、BCL-2帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班臨床研究-DATATOP，SINDEPAR推遲殘障發(fā)生延緩運(yùn)動(dòng)癥狀和體征進(jìn)展 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Selegiline的保護(hù)作用改善癥狀的作用與LD合用增加了死亡率不能阻斷疾病進(jìn)展帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班方法單劑 5mg Bid （早、中）LD輔劑 5mg Qd (老年人）帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班副作用

7、單用 失眠（代謝物Amphetamine)輔助LD 異動(dòng)癥 精神癥狀帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 Rasagiline-另一個(gè)MAO-BI作用比司來吉蘭強(qiáng)6倍，已在一些國家上市帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Vit EDATATOP-2000IU/日，未 證明能延緩疾病進(jìn)展帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班輔酶Q10證明能改善癥狀。6001800mg日，分3次服用帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班多巴胺激動(dòng)劑-保護(hù)作用機(jī)制沒有LD的副作用激動(dòng)多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝直接的抗氧化作用受體介導(dǎo)的抗凋亡作用抑制丘腦底核過度活動(dòng)介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班有研究證明能夠減緩紋狀體CIT攝取

8、率下降速度，但與臨床癥狀評分不平行。Subjects underwent sequential-CIT(SPECT) investigations at baseline and after 22, 34, and 46 months toAssess dopamine transporter binding asasurrogate indexof progressive nigrostriatal terminal dysfunction. The primary endpoint was the percentage change from baseline in striatal-CI

9、T uptake at month 46. The 4-year analysis was performed with an improvedreconstruction algorithm for the SPECT data and identified statistically significant differences in the mean percentage decline of striatal-CIT binding at month 46 with a relative difference of approximately 40% in favor of the

10、dopamine agonist. Similar differences were found at month 22and month 34。The imaging findings, however, were not paralleled by differences in mean UPDRS Motor off scores between patients treated with pramipexole or L-dopa. Movement DisordersVol. 20, No. 5, 2005, pp. 523539(C) 2005 Movement Disorder

11、Society帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 總之，到 目 前 為 止，沒有一個(gè)藥物有充分證據(jù)表明具有保護(hù)作用，有必要進(jìn)一步研究提供影像學(xué)證據(jù)和臨床病程進(jìn)展?fàn)顩r的數(shù)據(jù)證明它的神經(jīng)保護(hù)作用。 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班二.癥狀治療何時(shí)開始癥狀治療？早期治療使病人在疾病開始時(shí)就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班多數(shù)醫(yī)生的選擇：在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化 ）：癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)

12、生的治療哲學(xué)帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班1. 藥物治療左旋多巴-最有效的治療藥物。常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑合用。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班劑型美國LD+卡比多巴=sinemet 標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，控釋片歐洲LD+芐絲肼=美多巴 標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，HBS帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班服用方法-個(gè)體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班服用時(shí)間盡量空腹以避免食物蛋白對LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時(shí)帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班近期副作用的處理惡心、嘔吐-嗎丁啉；或與飯同服直立性低血壓-緩慢改變體位；隨時(shí)間逐漸緩解帕金森病治療進(jìn)展宣武

13、學(xué)習(xí)班左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用-運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率研究發(fā)病率觀察時(shí)間（年）年代Rajout等10%波動(dòng)5198425%異動(dòng)Roewe等52%劑末6198654%異動(dòng)Hely等41%劑末5199455%異動(dòng)Montastruc等40%劑末5199456%異動(dòng)DATATOP50%劑末2199630%異動(dòng)Rascol等45%異動(dòng)52000帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)

14、癥的關(guān)鍵疾病進(jìn)展致紋狀體多巴胺能末梢進(jìn)一步喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班多巴胺自然在突觸內(nèi)濃度恒定對受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴WHY :

15、 非生理性的刺激（脈沖樣的） 正常帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班證據(jù)間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。L-dopa和短效的多巴胺激動(dòng)劑比長效多巴胺激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。同樣短效的多巴胺激動(dòng)劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時(shí)，異動(dòng)癥消失。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班證據(jù)在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上調(diào)。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對策（1）改用控釋片，加用長半衰期的激動(dòng)劑。加用COMTI帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對策（2）尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又 不引起異動(dòng)

16、增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30% 加用其他藥物，減少多巴用量帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班左旋多巴存在神經(jīng)毒性氧自由基對神經(jīng)元的損害？爭論1 有毒性：實(shí)驗(yàn)室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對MPTP和6-OHDA處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。無毒性：部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班爭論3 無毒性：在正常人和正常嚙齒類動(dòng)物中，給予大劑量L-dopa未

17、引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班ELLDOPA研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)雙盲多中心對照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰劑 服藥40周 清洗2周帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班觀察指標(biāo) -CIT SPECT，試驗(yàn)前，試驗(yàn)結(jié)束 UPDRS帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 ELLDOPA基線 UPDRS總評分變化值洗脫期12108642024682 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46安慰劑150mg300mg600mgN Engl J Med 2004;3 5 1:24

18、98-508.The Parkinson Study Group時(shí)間（周）帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班結(jié)果與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式提示神經(jīng)保護(hù)作用，或是左旋多巴的長期效應(yīng)紋狀體-CIT 結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式，可能反映了多巴胺能通路的調(diào)節(jié)適應(yīng)性而非神經(jīng)毒性。 NEJM 2004,351:2498-2508帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 目前的結(jié)論：沒有證據(jù)表明LD 對 PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元 具有毒性作用， 盡管還不能排 除存在毒性的可能， 但還不能 單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥 的使用。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班左旋多巴的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)

19、點(diǎn)： 緩解癥狀最為有效的抗PD藥 對幾乎所有PD患者都有效 改善功能障礙，延長工作能力和 獨(dú)立的日常生活活動(dòng)能力 可能降低死亡率帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班缺點(diǎn)： 大多數(shù)PD發(fā)生副作用異動(dòng)癥：舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、肌張力不全、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)神經(jīng)精神問題：精神錯(cuò)亂、鎮(zhèn)靜作用并非對PD所有癥狀有效：凍結(jié)、姿勢不穩(wěn)、自主神經(jīng)障礙、癡呆不能阻止疾病進(jìn)展 理論上，氧化應(yīng)激可能加速疾病進(jìn)展帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班 2. 多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑帕金森病治療進(jìn)展宣武

20、學(xué)習(xí)班國內(nèi)常用的多巴胺激動(dòng)劑藥物初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6克瑞帕5 bid20-60普拉克索0.125tid0.75-3泰舒達(dá)50,qd50-250帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班溴隱亭第一個(gè)多巴胺激動(dòng)劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙，減少異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。帕金森病治療進(jìn)

21、展宣武學(xué)習(xí)班溴隱亭另一項(xiàng)研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng)，此后療效低于LD帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Pergolide 2007年3月31日，美國NIH宣布，pergolide 被要求撤出美國市場。原因：多項(xiàng)研究報(bào)告證明，該藥可引起心臟瓣膜纖維化，與其他藥物相比，該藥心臟瓣膜纖維化的發(fā)生率為24。而未用此藥者為4（NEJM，2007）。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上帕

22、金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Pramipexole 改善了早期帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.Pramipexole (n=163)Placebo(n=170)Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores Baseline 31

23、weeksPramipexole18.814.1*Placebo18.820.1*P0.0001*帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Improvement in ADL Total Score at Final VisitShannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.Pramipexole 改善了早期帕金森病的生活質(zhì)量352515505Pramipexole (n = 163) Week0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31Placebo (n = 170) TitrationBaselineMean Improvement (%)P0

24、.05, weeks 2-31帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Pramipexole 作為左旋多巴輔劑改善了日常生活能力和運(yùn)動(dòng)障礙Total ADL Score“On” Periods*P=0.004P=0.01Total Motor Score“On” PeriodsData on file.*Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which so

25、metimes resulted in accidents.帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Scan Interval (mo)% Change from Baseline -30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PD CITREAL PET激動(dòng)劑治療后殼核-CIT and F-Dopa 攝取的改變 Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101. 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班維持普拉克索單藥治療的可能性12

26、 34 Probability (%)84%67%54%41%Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.Data on file.100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Years帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Pramipexole（CALM-PD研究)非麥角類D2和D3受體激素一項(xiàng)

27、對比研究（2年，雙盲隨機(jī)） Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開放性LD劑量264mg/d LD組 平均劑量509mg/d （36%加用開放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率 Pramipexole組 28% LD組 51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率 Pramipexole組 10% LD組 31%帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1992;239:S28-S34.泰舒達(dá)緩釋片單藥治療改善帕金森病三大主要癥狀N=113 90天泰舒達(dá)緩釋片200mg/天安慰劑對照 治療前 泰舒達(dá)緩釋片治療后P 0.0012.01.51

28、.00.50.0D0D90D0D90D0D90運(yùn)動(dòng)遲緩震顫強(qiáng)直平均嚴(yán)重程度積分（Websters 量表）- 31 %- 41 %- 47 %*帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班REGAIN研究(多巴胺受體激動(dòng)劑泰舒達(dá)緩釋片早期單藥治療帕金森病的臨床研究)研究總時(shí)間為期2年，治療前6個(gè)月時(shí)的療效觀察 國際、雙盲、安慰劑對照研究，共有386名帕金森病患者參加研究 評價(jià)泰舒達(dá)緩釋片單藥治療新診斷的帕金森病患者療效泰舒達(dá)用量從50mg/周開始，逐漸加量，到3個(gè)月時(shí)增加到 150-250 mg/ 天，個(gè)別患者可以增加到300 mg/ 天6周后可以加用左旋多巴（ L-dopa ）3次/日治療； 每日服用劑量由主管

29、醫(yī)師決定Rascol O, Dubois B,Caldas AC, et al. Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006 Dec;21(12):2110-5帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班REGAIN研究 UPDRS III運(yùn)動(dòng)癥狀亞組研究表明， 泰舒達(dá)緩釋片治療后各運(yùn)動(dòng)癥狀分項(xiàng)評分均明顯降低-3-2-10123n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P0.0001P0.0002P

30、0.0001靜止性震顫強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩治療6個(gè)月時(shí)，UPDRS III各分項(xiàng)評分明顯改善帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班REGAIN研究 改善率大于30的患者,泰舒達(dá)緩釋片 治療組遠(yuǎn)高于對照組P0.0001n=386泰舒達(dá)緩釋片安慰劑13%42%改善患者的百分比帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ro

31、pinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropinirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理假說減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動(dòng)及其興奮性毒性帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)劑的副作用近期副作用-與LD相似 惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時(shí)出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周

32、后逐漸消失。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班近期副作用的處理胃腸道-嗎丁啉直立性低血壓-米多君，緩慢改變體位精神癥狀-抗精神病藥帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班麥角類DR激動(dòng)劑的副作用 紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，心臟瓣膜纖維化，雷諾樣現(xiàn)象， 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)劑的副作用睡眠發(fā)作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班睡眠發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，可能為PD患者睡 眠障礙的一部分，與老齡、 藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班DR激動(dòng)

33、劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始 逐漸確定到適宜劑量，以避 免各種近期副作用。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護(hù)作用帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動(dòng)劑特有的副作用-紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進(jìn)展帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班COMT-I的特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%5

34、0-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時(shí)間不變不變帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC 抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMD

35、LevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入 COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為 3-OMD帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班0500100015002000250030003500400

36、045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少 30%)時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班臨床研究運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時(shí)間增加了15-25%，“關(guān)”的時(shí)間減少了26-40%，一天開的時(shí)間增加了1.5小時(shí)。減少了LD用量約16%帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班臨床研究穩(wěn)定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運(yùn)動(dòng)障礙積分，減

37、少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時(shí)就加用COMTI以獲得平穩(wěn)的血漿濃度，降低發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的可能性？帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班可能性存在在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激動(dòng)劑比長效激動(dòng)劑更早出現(xiàn)異動(dòng)癥，提示脈沖樣刺激可能縮短從治療到出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的時(shí)間Stalevo帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時(shí)服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過8片帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班COMTI的副作用與LD相似，可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、精神癥狀異動(dòng)癥，主要出現(xiàn)于用藥后的第一和第二天，降低LD用量約15-30%后異動(dòng)癥可被控制，不應(yīng)減少COMTI的用量腹瀉與便

38、秘尿色改變藥品的代謝產(chǎn)物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn) 不需滴定，易于服用 減少“關(guān)”期，增加“開”期 在對LD有效病人中改善了運(yùn)動(dòng)和 ADL積分 如在起始服用LD時(shí)就加用COMTI 可能降低發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn) 多巴胺副作用，特別是異動(dòng)癥 尿色改變 托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉 托卡朋與肝毒性有關(guān)帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班4.抗膽堿能藥物 安坦 2mg bid-tid苯甲托品0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿 0.2-0.4mg Tid 從小劑量逐漸增加劑量帕金森

39、病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班抗膽堿藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個(gè)觀點(diǎn)。帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班適用范圍多用于較年輕的患者（ 60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認(rèn)知功能正常帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班副作用中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥口面部更易發(fā)生帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班副作用周圍性口干視力模糊青光眼慎用便秘惡心尿儲留前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過緩帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班抗膽堿藥的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 一定的抗P

40、D療效，尤其是震顫 可能減輕流涎 缺點(diǎn) 對PD的功能殘疾幾乎無效 認(rèn)知損害 可有撤藥反應(yīng) 毒蕈堿樣副作用帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班金剛烷胺作用機(jī)理不清，可能的機(jī)制：增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班金剛烷胺的療效對少動(dòng)和強(qiáng)直的療效比抗膽堿藥強(qiáng)，隊(duì)震顫的療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD合用均有療效既往認(rèn)為療效持續(xù)6周-6個(gè)月，現(xiàn)有人認(rèn)為療效可持續(xù)更長時(shí)間帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班使用劑量和注意事項(xiàng)100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且增加副作用的可能腎功能損害者應(yīng)減少劑量帕金森病治療進(jìn)展宣武

41、學(xué)習(xí)班金剛烷胺的副作用精神錯(cuò)亂幻覺失眠惡夢斑踝部水腫口干視覺模糊帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班金剛烷胺可能的神經(jīng)保護(hù)劑有證據(jù)（離體和活體）表明，金剛烷胺是NMDA受體的拮抗劑，能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，避免興奮性毒性的損害。臨床回顧性研究：長期服用金剛烷胺，增加了生存率能改善LD誘導(dǎo)的異動(dòng)癥（猴模型與人）帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班金剛烷胺的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 一定的抗帕金森病的作用 部分病人中可能有抗異動(dòng)癥作用 可能的神經(jīng)保護(hù)作用缺點(diǎn) 抗帕金森病作用有限 療效可能很快減退 認(rèn)知副作用 可能存在撤藥反應(yīng) 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療神經(jīng)保護(hù)selegiline公認(rèn)的保護(hù)劑已證明VitE無保護(hù)作用沒

42、有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效測試中的神經(jīng)保護(hù)劑：多巴胺激動(dòng)劑、力如太、輔酶Q10帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療癥狀治療（1）過去的10年里，傾向于開始用激動(dòng)劑治療，在療效減退時(shí)再加上LD 與LD相比，減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 在早期病人中， 抗帕金森作用優(yōu) 于安慰劑 早期病人中，抗帕金森病作用與 LD相仿帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療癥狀治療（2）多巴胺激動(dòng)劑單藥治療療效可持續(xù)數(shù)年加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥可能的神經(jīng)保護(hù)劑帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班ITT人群 與左旋多巴比先用普拉克索治療推遲了第一個(gè)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生.1

43、00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索患者 (%)月P0.0001n=111n=78帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班先用普拉克索減少異動(dòng)癥發(fā)生的危險(xiǎn)100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索 患者 (%)月P0.0001ITT 人群.n=81n=37Data on file.帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班先用普拉克索治療減少了劑末現(xiàn)象的發(fā)生0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴普拉克索患者 (%)月P0.02

44、Data on file.ITT 人群100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=94n=71帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班一項(xiàng)10年前瞻性研究，141新病人一種DA激動(dòng)劑金剛烷胺司來吉蘭結(jié)果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)；服藥3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療抗膽堿能藥和金剛烷胺由于認(rèn)知損害明顯，傾向于在老年（60歲以上）患者中不用，而用于較為年輕的以震顫為主要表現(xiàn)的輕度PD帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療已起用LD治療的病人如何處理多數(shù)醫(yī)生選擇增加激動(dòng)劑而 不是增加LD劑量

45、，研究證實(shí)，這樣可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班早期PD的藥物治療息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？ 二項(xiàng)前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒有差異。目前的看法，沒有理由在早期病人中常規(guī)使用控釋片，因?yàn)榭蒯屍瑑r(jià)格更貴，用量增加，也沒有提供額外的臨床改善帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療劑末現(xiàn)象（1）加用激動(dòng)劑加用COMTI如無異動(dòng)癥，可增加LD劑量，或不改變每日總量情況下增加服藥次數(shù)使用LD長效制劑帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療劑末現(xiàn)象（2）減少飲食中蛋白含量或服藥時(shí)避開蛋白飲食的時(shí)間皮下注射阿樸嗎啡持續(xù)的多巴胺能刺激帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療開期延遲或無開期原因 胃腸道吸收緩慢，蛋白競爭性吸收 劑量不夠，向腦轉(zhuǎn)運(yùn)減少 胃蠕動(dòng)緩慢處理 加用COMTI，增加LD向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn) LD小量增加，減少異動(dòng)癥的發(fā)生 避開進(jìn)食時(shí)間，空腹服用 嗎丁啉 帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療不可預(yù)計(jì)的“關(guān)”發(fā)作發(fā)生于晚期，“開” 期