糖尿病周圍神經(jīng)病變和并發(fā)癥及治療

1、糖尿病周圍神經(jīng)病變和并發(fā)癥 及治療2糖尿病是慢性高血糖狀態(tài)所致的綜合征，影響全身，神經(jīng)系統(tǒng)任何部分均可累及，統(tǒng)稱為糖尿病性神經(jīng)病變，此組病變是糖尿病患者常見的最復雜的并發(fā)癥。3糖尿病周圍神經(jīng)病變致殘率高，生活質(zhì)量下降；造成5070的非創(chuàng)傷截肢，美國每年 截肢65000例，平均每10分鐘1例；3.復雜的護理；4.反復住院治療；5.巨大的經(jīng)濟損耗；10年的死亡率達2550。4糖尿病周圍神經(jīng)病變 該病患病率：依賴診斷標準，方法若以周圍神經(jīng)傳導速度，臨床判斷患病率可達47%-90，且患病率主要與病程及血糖控制程度有關(guān)。5該病的復雜性：可以單發(fā),多發(fā)，影響不同的神經(jīng)， 據(jù)統(tǒng)計周圍神經(jīng)病變占90以上；隱匿

2、起病，緩慢發(fā)展；非特異性癥狀，易與其他疾病混淆；診斷主要靠排除法。糖尿病周圍神經(jīng)病變 6一、病因發(fā)病機制糖尿病神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機制尚不能清楚地肯定，近年普遍認為其發(fā)生與多種因素共同作用有關(guān)。自身免疫學說，免疫因素可損害周圍神經(jīng)。 7糖尿病神經(jīng)病變的病因(1)高血糖：高血糖可以引起糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展，強化胰島素治療后使患者血糖水平達到接近正常的范圍后，糖尿病神經(jīng)病變的進展得到減緩生化異常對糖尿病病變的影響:8糖尿病神經(jīng)病變的病因(1)生化異常對糖尿病病變的影響95.其它生化異常：在糖尿病狀態(tài)下，神經(jīng)細胞氨基酸攝入以及蛋白質(zhì)合成下降。神經(jīng)細胞中-亞麻脂酸(GLA)水平同樣也有所下降導致

3、前列環(huán)素合成減少，使得神經(jīng)血流降低。糖尿病神經(jīng)病變的病因(1)生化異常對糖尿病病變的影響:10糖尿病神經(jīng)病變的病因(2)血管內(nèi)皮細胞增生、腫脹降解的外皮細胞碎片以及基底膜物質(zhì)增多，導致血管壁增厚纖維蛋白或血小板聚集，引起 細血管管腔阻塞神經(jīng)滋養(yǎng)血管異常：11NADPH水平顯著下降，使內(nèi)皮細胞一氧化氮合成減少，并且一氧化氮滅活增加，這將導致神經(jīng)滋養(yǎng)血管擴張能力下降5.在糖尿病狀態(tài)下，前列環(huán)素的不足以及內(nèi)皮素合成的增加，均引起血管收縮，最終使得神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流量降低神經(jīng)滋養(yǎng)血管異常：糖尿病神經(jīng)病變的病因(2)12糖尿病神經(jīng)病變的病因(3)血液流變學異常循環(huán)纖維蛋白原水平升高(導致血液粘滯度升高、纖

4、維蛋白沉降)血小板活性升高、聚集性升高紅細胞細胞膜變形能力下降，導致紅細胞硬化，并且趨于易發(fā)生聚集13糖尿病神經(jīng)病變的病因(4)神經(jīng)再生能力的下降： 患有糖尿病神經(jīng)病變的患者中，循環(huán)血液中神經(jīng)生長因子(NGF)水平顯著下降，并且NGF水平下降的幅度與神經(jīng)病變的嚴重程度相平行14糖尿病神經(jīng)病變的病因(5)某些遺傳因素吸煙酗酒其它引起糖尿病神經(jīng)病變的因素：糖尿病彌散性多神經(jīng)病變的致病機理糖尿病神經(jīng)纖維中葡萄糖水平糖化終產(chǎn)物形成多元醇途徑活性自由基形成一氧化氮滅活一氧化氮合成血管收縮-亞麻脂酸內(nèi)皮素糖尿病 血液凝固性 血小板活性 紅細胞變硬神經(jīng)內(nèi)膜毛細血管阻塞基底膜增厚內(nèi)皮細胞腫脹糖尿病糖尿病神經(jīng)缺

5、氧結(jié)構(gòu)損傷 不可逆性神經(jīng)病變神經(jīng)傳導速率多元醇途徑與神經(jīng)損傷高血糖神經(jīng)中葡萄糖 山梨醇L-精氨酸一氧化氮合成酶 一氧化氮產(chǎn)生終末糖化終產(chǎn)物 一氧化氮滅活血管舒張神經(jīng)血流醛糖還原酶瓜胺酸NADPHNADP肌醇 神經(jīng)肌醇蛋白激酶C 傳導速率Na+ -K+ATP酶神經(jīng)Na+-17二、病理改變 糖尿病性神經(jīng)病變的病理改變主要所見有兩個方面，一是滋養(yǎng)神經(jīng)血管的改變；二是神經(jīng)組織本身的改變。糖尿病彌散性對稱性感覺運動神經(jīng)病變的病理改變軸突消失，特別是神經(jīng)末梢處，并且伴隨有軸突背側(cè)死亡。外周神經(jīng)纖維丟失，主要為大的有髓鞘的神經(jīng)，以及一部分無髓鞘的小神經(jīng)纖維。并且存在有局灶性的脫髓鞘。神經(jīng)再生，形成一連串小的

6、軸突。糖尿病神經(jīng)病變所引起的結(jié)構(gòu)、代謝及功能異常，以及神經(jīng)血液供應(yīng)的改變結(jié)構(gòu)改變代謝及化學改變功能異常神經(jīng)末梢軸突消失局灶性脫髓鞘再生軸突神經(jīng)膠質(zhì)染色體脫離山梨醇增加肌醇減少Na+ - K+ - ATP酶活性降低蛋白糖化產(chǎn)物增加 (AGE)-亞麻脂酸減少蛋白質(zhì)合成缺陷傳導速率下降感覺閾值升高軸突轉(zhuǎn)運下降軸突轉(zhuǎn)運下降自發(fā)疼痛、煩躁、異常性疼痛血液供應(yīng)神經(jīng)內(nèi)膜毛細血管阻塞 基底膜增厚 內(nèi)皮細胞腫脹 血小板及紅細胞聚集，引起血管腔阻塞 降低血管擴張能力 一氧化氮合成減少 一氧化氮降解增加恍恍忽忽 具有促進血管擴張作用的前列腺素合成減少 血管收縮能力升高 內(nèi)皮素合成增加血流降低在運動期間，不能使血流增

7、加神經(jīng)內(nèi)膜氧張力下降糖尿病神經(jīng)病變的分類進行性不可逆性神經(jīng)損傷 - 彌散性對稱性糖尿病多神經(jīng)病變(感覺運動神經(jīng)病變) - 選擇性小神經(jīng)纖維病變 - 自主神經(jīng)病變急性可逆性神經(jīng)病變 - 股神經(jīng)病變(糖尿病肌肉萎縮) - 顱神經(jīng)癱瘓(第III及VI 對顱神經(jīng)) - 軀體及胸部神經(jīng)病變壓力性癱瘓 - 正中神經(jīng)病變(碗管綜合征) - 尺神經(jīng)病變 - 背側(cè)國神經(jīng)病變(少見)治療相關(guān)的神經(jīng)病變 - 胰島素性神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變的分型進行性神經(jīng)病變可逆性神經(jīng)病變壓力性癱瘓末梢對稱性多神經(jīng)病變 感覺神經(jīng)病變?yōu)橹?自主神經(jīng)受累(大多無癥狀) 在臨床上，運動神經(jīng)受累情況較少見單神經(jīng)病變 股神經(jīng)受累(肌肉萎縮)

8、顱神經(jīng)癱瘓(第III 及VI對顱神經(jīng)) 軀體神經(jīng)根病變 正中神經(jīng) 腕管綜合癥 尺神經(jīng) 小神經(jīng)纖維神經(jīng)病變 自主神經(jīng)受累，較常見，并且通常伴隨有癥狀 逐漸發(fā)病 不會恢復 隨著糖尿病病程延長而出現(xiàn)此神經(jīng)病變 伴隨其它糖尿病慢性并發(fā)癥 急性彌漫性痛性神經(jīng)病變 襪套樣分布 急性發(fā)病 可自愈 與糖尿病病程無關(guān) 不伴隨其它糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生川 背側(cè)國神經(jīng)(少見) 較非糖尿病人群更常見 與糖尿病病程無關(guān)彌漫性對稱性感覺運動神經(jīng)病變流行病學糖尿病神經(jīng)病變的患病率約為20-30%。許多研究還顯示，隨著糖尿病病程的延長以及血糖控制情況的不良進展，糖尿病神經(jīng)病變的患病率呈逐漸上升的趨勢。在糖尿病確診時，10%的

9、新診斷的2型糖尿病患者已經(jīng)有糖尿病神經(jīng)病變；而1-2%的新診斷1型糖尿病患者已發(fā)生糖尿病神經(jīng)病變。末梢對稱性神經(jīng)病變的臨床特點(1)癥狀指征并發(fā)癥 無癥狀 麻木，疼痛缺失 感覺改變 感覺異常 異位疼痛(觸覺過敏) 疼痛有可能沒有異常指征感覺缺失開始時疼痛感及冷熱感缺失臨床表現(xiàn)不顯著虛弱及肌肉萎縮神經(jīng)病變性潰瘍Charcot 關(guān)節(jié)病變神經(jīng)病變水腫通常存在有自主神經(jīng)病變，但是通常無癥狀末梢對稱性神經(jīng)病變的臨床特點(2) 0期：無神經(jīng)病變。無臨床癥狀，正式神經(jīng)檢查(包括自主神經(jīng)功能檢查)中發(fā)現(xiàn)有兩個以下異常1期：無癥狀性神經(jīng)病變。無臨床癥狀，兩個或以上神經(jīng)功能檢查異常2期：癥狀性神經(jīng)病變。臨床癥狀較

10、輕， 兩個或以上神經(jīng)功能檢查異常3期：致傷殘性神經(jīng)病變，臨床癥狀嚴重， 兩個或以上神經(jīng)功能檢查異常彌散性小神經(jīng)纖維神經(jīng)病變臨床特點 選擇性損傷小神經(jīng)纖維，引起嚴重的感覺及神經(jīng)自律性的喪失。大部分患者年齡較小，年齡多為20-40之間，并且1型糖尿病患者多見，在患者群中，女性更易受累。此病可發(fā)展為有癥狀性自主神經(jīng)病變，通常為體位性低血壓、異常的出汗、足部血流量增加、胃輕癱、神經(jīng)性腹瀉、Charcot 關(guān)節(jié)病變、足部潰瘍。26五、糖尿病性周圍神經(jīng)病變該病臨床表現(xiàn)復雜，可輕可重，可局限、可廣泛，可較早出現(xiàn)，亦可較晚出現(xiàn)，可先于糖尿病或后，或同時出現(xiàn)，多種多樣，此特征性可分為：對稱性多神經(jīng)病變，單神經(jīng)病

11、變和多發(fā)性神經(jīng)病變。27（一）對稱性多神經(jīng)病變1.末梢性感覺性多發(fā)性神經(jīng)病變常見，癥狀從感覺障礙為主，從足趾開始小腿，典型的短襪及手套感，根據(jù)各種感覺受損的程度可分為：（1）粗“纖維”型，受累以粗纖維為主，表現(xiàn)觸覺、壓覺、震動覺和關(guān)節(jié)位置覺。（2）小“纖維”型，有不同程度的疼痛感及感覺障礙，疼痛的性質(zhì)可以多種多樣，如燒灼痛，絞扭痛，針刺痛及閃擊樣痛。（3）糖尿病性假性脊髓癆較少見，主要病變在脊髓后索，癥狀酷似梅毒性脊髓癆，予后極差。282.對稱性運動神經(jīng)病變（1）近端對稱性運動神經(jīng)病變，可呈急性或慢性起病，開始為腿上部及下背部疼痛，以后逐漸出現(xiàn)進行性肌無力，緩慢進行達數(shù)周數(shù)月，站起困難，走路蹣

12、跚，膝腱反射減弱或消失，肌電圖主要表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害。（2）末稍運動神經(jīng)病變，末梢肌無力，少數(shù)病人運動障礙 明顯。（3）迅速恢復的神經(jīng)病變，新診斷未經(jīng)治療的糖尿病患者， 可以表現(xiàn)出無癥狀性神經(jīng)傳導速度減慢，通過降低血 糖濃度，這種改變可以迅速恢復。（一）對稱性多神經(jīng)病變末梢對稱性神經(jīng)病變的臨床特點鑒別診斷進行性末梢神經(jīng)病變性肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)麻風病神經(jīng)淀粉樣變性病變酗酒引起的神經(jīng)病變動脈炎及結(jié)締組織病變，嚴重的周圍血管病變惡性疾病、腎功能衰竭、其它自身免疫性疾病、藥物不良反應(yīng)引起的神經(jīng)病變脊髓損傷糖尿病單神經(jīng)病變 單一的神經(jīng)或者其神經(jīng)根受累，病變起病較急,但是，大

13、多數(shù)病例可自愈。此類神經(jīng)病變有：近側(cè)運動神經(jīng)元神經(jīng)病變(股神經(jīng)病變，肌肉萎縮)。老年發(fā)病，大腿持續(xù)疼痛?？沙掷m(xù)3-12個月。軀體神經(jīng)根病變。受累軀體區(qū)域疼痛，與神經(jīng)根分布區(qū)域一致顱神經(jīng)癱瘓。糖尿病患者第III及VI對顱神經(jīng)較易受累，導致眼肌癱瘓。31（二）單神經(jīng)病變和多發(fā)性單神經(jīng)病變 此類神經(jīng)病變以糖尿病微血管病為基礎(chǔ)，多見于老年人，通?？勺孕谢謴?。321.顱神經(jīng)病變，12對顱神經(jīng)中除嗅及舌下神經(jīng)外，其余10對均有受損的報導，以動眼神經(jīng)單發(fā)性受累為最常見。（二）單神經(jīng)病變和多發(fā)性單神經(jīng)病變 332.近端運動神經(jīng)病變，又稱“糖尿病性肌萎縮”其特點:起病急先感肌無力，2-3周后肌明顯萎縮，腱反射消

14、失多見于50歲以上男性，病程長，糖尿病感覺肌 無力，而是三落后肌肉明顯萎縮間反射消失， 多見于50歲以上男性，病程長，糖尿病較重。（二）單神經(jīng)病變和多發(fā)性單神經(jīng)病變 343.四肢及軀干單神經(jīng)病變，任何周圍神經(jīng)均可受累，急性起病、疼痛突然發(fā)生 腕管綜合征或肘管綜合征。（二）單神經(jīng)病變和多發(fā)性單神經(jīng)病變 自主神經(jīng)病變(1)循環(huán)系統(tǒng)的改變體位性低血壓：當患者改變體位為站立位時，收縮壓下降大于30mmHg。臨床癥狀有，站立后，患者出現(xiàn)頭暈、一過性視力喪失，有時甚至有意識喪失出現(xiàn)。出汗異常：常見的臨床癥狀有足部出汗能力下降或者缺失。進餐時出汗是一種典型的糖尿病自主神經(jīng)病變。自主神經(jīng)病變(2)糖尿病神經(jīng)性

15、腹瀉糖尿病胃輕癱神經(jīng)膀胱勃起功能異常(陽痿)呼吸暫停壓力性癱瘓?zhí)悄虿』颊咄庵苌窠?jīng)機易受壓力的損傷，在糖尿病狀態(tài)下，軟組織的改變以及關(guān)節(jié)活動的受限，使得正中神經(jīng)發(fā)生損傷的危險性顯著升高痛性神經(jīng)病變綜合癥癥狀為神經(jīng)性疼痛，表現(xiàn)為電擊樣、針刺樣或燒灼樣疼痛。疼痛性神經(jīng)病變多可以自愈，有些患者需要6-8個月，但是最長需要1-2年。引起患者感覺疼痛的因素糖尿病病程長短期血糖控制質(zhì)量糖尿病遺傳易感性營養(yǎng)狀態(tài)酗酒、尿毒癥其它因素神經(jīng)損傷易受損神經(jīng)纖維活動增加生理性疼痛感覺對疼痛的心理反應(yīng)患者感覺疼痛行為、恐懼、經(jīng)驗焦慮抑郁內(nèi)疚、氣憤睡眠障礙社交問題心理因素三、診 斷糖尿病神經(jīng)病變診斷依據(jù)：1.糖尿病證據(jù)或至

16、少有糖耐量異常；2.出現(xiàn)感覺、運動或植物神經(jīng)病變的臨床 表現(xiàn)并除外其他原因引起神經(jīng)肌肉病變3.神經(jīng)電生理檢查的異常改變。四、輔助檢查（一）電生理檢查，為早期診斷周圍神經(jīng)病變的最敏感指標，可作為評價治療效果，目前有肌電圖，神經(jīng)傳導速度，微神經(jīng)圖。（二）植物神經(jīng)功能檢查。 神經(jīng)功能的檢查- 感覺功能檢查振動感閾值(VPT) 測定：檢查部位為大腳趾頂端，或者腳踝側(cè)面。檢查至少重復3次。輕觸覺：測定較大的有髓鞘Aa及A神經(jīng)纖維功能。用一定厚度的纖維直壓在患者的皮膚上，用一些力量，直到纖維彎曲，可以間接反映患者輕觸覺閾值。神經(jīng)功能的檢查 心血管自主神經(jīng)功能檢查正常異常深呼吸后心率變化 最大-最小(次/分

17、鐘)站立后心率增加 站立后15秒(次/分鐘) 站立后30秒與15秒的比值在Valsalva 實驗時心率改變 最大與最小心率比值收縮壓的體位性下降 站立后2分鐘(mmHg) 15 15 1.04 1.21 10 10 12 1.00 30糖尿病神經(jīng)病變的治療已確定的治療血糖控制臨床研究中發(fā)現(xiàn)有用的治療醛糖還原酶抑制劑基礎(chǔ)脂肪酸血管擴張藥物研究開發(fā)中的藥物糖化抑制劑促進神經(jīng)修復藥物，如胰島素樣生長因子(IGF) ,神經(jīng)生長因子(NGF)45(一)藥物治療 1.嚴格控制血糖，良好地控制血糖是維持有效治療的基本原則 (1) Pivart隨訪4000例DM共25年 初診時 神經(jīng)病變發(fā)病率12% 25年后

18、 神經(jīng)病變發(fā)病率50%（2）DCCT結(jié)果：強化胰島素治療，降低 DN50%/5年內(nèi)。（3）UKPDS結(jié)果：血糖控制改善震動覺。462.醛糖還原酶抑制劑（ARI）單用或+抗氧 化劑。中藥水飛薊和槐米中黃酮提取物水飛薊賓和槲皮素在體外對醛糖還原酶有抑制作用。3.-脂肪酸，是丙酮戊酸脫氫酶復合物輔因子，與脂?；Y(jié)合使其轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛐了?，不斷提供巰基和氧化調(diào)節(jié)劑。(一)藥物治療 47亞麻酸，必需氨基酸是重要的神經(jīng)元膜磷脂的成分，也是PGE形成的底物，可保持神經(jīng)血供。5.氨基胍：抑制AGE，STZ-DM大鼠中改善 NCV，人類因毒性終止試驗。6.人靜脈用丙種球蛋白。(一)藥物治療 487. 神經(jīng)生長因子（NGF）NGF3-5g/kg每 周三次，可預防神經(jīng)病變。8. 鈣拮抗劑，其中以尼莫地平的研究較深 入。9. 前列腺素E1脂質(zhì)膠囊。B族，其中甲基維生素B12臨床觀 察顯示，該藥可改善DM