藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥[1]

1、第十一章 鎮(zhèn) 靜 催 眠 藥Sedative-hypnotics藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1失眠（Insomnia）藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1睡眠時(shí)相:1. 非快動(dòng)眼睡眠（Non-Rapid eye movements，NREMS） NREMS：1，2，3，4期 3、4期合稱(chēng)為漫波睡眠（slow wave sleep，SWS） SWS:夜驚、夜游2. 快動(dòng)眼睡眠（Rapid eye movements，REMS） 夢(mèng)境多發(fā)生在REMS時(shí)相中藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1 1.在一晝夜睡眠中，兩個(gè)睡眠時(shí)相交替45次 快波：與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶功能、恢復(fù)腦力活動(dòng)疲勞 慢波：與肌肉組織休整，恢復(fù)體力活動(dòng)疲勞有關(guān)； 2.目前常用鎮(zhèn)

2、靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡 眠，以致影響記憶和學(xué)習(xí)。 藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1概 述鎮(zhèn)靜催眠藥的概念 （sedative-hypnotics)常用鎮(zhèn)靜催眠藥能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用。苯二氮卓類(lèi)（BDZs）巴比妥類(lèi) 其它藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1小劑量使用時(shí)使患者處于安靜或思睡狀態(tài)的稱(chēng)為鎮(zhèn)靜藥；大劑量引起近似生理性睡眠的藥物物稱(chēng)為催眠藥； 兩者無(wú)本質(zhì)區(qū)別小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過(guò)量死亡藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1 第一節(jié) 苯二氮卓類(lèi)（Benzodiazepines)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 1,4-苯并二氮卓 對(duì)基本結(jié)構(gòu)的不同側(cè)鏈和基團(tuán)進(jìn)行改造、取

3、代可獲得不同的衍生物R7藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【分類(lèi)】長(zhǎng)效類(lèi)（T1/220h）： 地西泮（diazepam，安定） 氟西泮（flurazepam） 氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠寧）中效類(lèi)（T1/2 5-15h）: 硝西泮 （nitrazepam) 艾司唑侖 (舒樂(lè)安定） 短效類(lèi)（ T1/2 6h）： 三唑侖（triazolam） 奧沙西泮（oxazepam）藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【藥理作用及臨床應(yīng)用】1. 抗焦慮作用 sedation 地西泮（Diazepam）焦慮癥表現(xiàn)：緊張、憂慮、不安、激動(dòng)、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、 心血管反應(yīng)等）抗焦慮特點(diǎn)： 作用發(fā)生快而確實(shí)； 選擇性高（

4、小劑量作用于邊緣系統(tǒng)）臨床應(yīng)用：抗焦慮首選藥麻醉前給藥（緩解恐懼，減少用量；可產(chǎn)生暫時(shí)記憶 缺失，對(duì)術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）內(nèi)鏡檢查前給藥藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1特點(diǎn)： 作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間； 對(duì)REMS影響小，停藥反跳延長(zhǎng)輕，停藥困難少； NREMS2期延長(zhǎng)，4期縮短，減少夜驚或夜游癥。 產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。2、鎮(zhèn)靜催眠作用hypnosis應(yīng)用： 鎮(zhèn)靜催眠首選； 麻醉前及心臟電復(fù)律前給藥解除緊張恐懼等。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥13、抗驚厥、抗癲癇作用臨床用于：破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、 藥物中毒驚厥?？贵@厥：地西泮、三唑侖，作用顯著?？拱d癇：地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥

5、硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。驚厥：中樞過(guò)度興奮 表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散表現(xiàn)：意識(shí)喪失，抽搐，無(wú)意識(shí)動(dòng)作，神經(jīng)異常等。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用， 但不影響正?；顒?dòng)。應(yīng)用：用于治療中樞或局部病變引起的肌張力 增高及肌肉痙攣。機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元 的傳遞,引起肌松作用。4、中樞性骨骼肌松馳藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【作用機(jī)制】主要是通過(guò)增強(qiáng)中樞GABA抑制性遞質(zhì)的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖GABAA受體 ：GABA結(jié)合位點(diǎn)BZ受體 ：BZ的位點(diǎn): 大腦皮質(zhì)

6、邊緣系統(tǒng)和中腦腦干和脊髓GABA中樞抑制BZ藥物 + BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開(kāi)放頻率增加超極化（中樞抑制）藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1藥物作用結(jié)果苯二氮卓類(lèi)藥+苯二氮卓受體Cl通道不開(kāi)放促進(jìn)GABA與GABA受體結(jié)合Cl通道開(kāi)放頻率中樞超極化抑制作用機(jī)制小結(jié):促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合(增加Cl-通道開(kāi)放的頻率)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng).藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【體內(nèi)過(guò)程】1.吸收：口服吸收良好；肌內(nèi)注射，吸收緩慢且不規(guī)則；欲快速顯效時(shí)，需靜脈注射；不同藥物之間吸收速率存在差異。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率高，安定達(dá)99，腦組織中濃度較高，可蓄積于脂肪組織

7、和肌組織中。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥13.代謝： 1）主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化, 2）多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長(zhǎng)。連續(xù)應(yīng)用應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。4.排泄： 與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排除。【體內(nèi)過(guò)程】藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1奧沙西泮(oxazepam)半衰期為515h,排除較快，蓄積少，多用于治療急性焦慮癥或老年焦慮。勞拉西泮(lorazepam)為中短半衰期的藥物，目前主要用于急性焦慮癥或驚恐性障礙(panic disorder)，顯效較快。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1艾司唑侖(estazolam，即舒樂(lè)安定)用于入睡困難或睡眠中斷者。米達(dá)唑侖(midazolam)超

8、短半衰期的BZD，當(dāng)前用于治療入睡困難者。氟西泮(flurazepam)可延長(zhǎng)睡眠時(shí)數(shù)并減少睡眠中斷。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1氯硝西泮：以控制激動(dòng)為主的BZD 口服或注射可控制阿片戒斷時(shí)的激動(dòng)不安或焦慮癥時(shí)的驚恐發(fā)作，口服12 mg/次, bid或tid；或肌注2mg。氯硝安定小劑量口服(12 mg, bid或tid)可控制沖動(dòng)性障礙或人格異常者的激情發(fā)作。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【不良反應(yīng)】治療量: 可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力、影響技巧性操作。過(guò)量：共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言不清、昏迷、 呼吸抑制等。長(zhǎng)期用或?yàn)E用：耐受性、依賴性。過(guò)量急性中毒：運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)、深度昏迷。與其他中樞抑制藥合用增強(qiáng)毒性（飲酒、嗎啡、抗驚厥藥等

9、加重中毒。但對(duì)老年人，應(yīng)用地西泮期間過(guò)量飲酒，也可致死）藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1初次靜注0.1- 0.2mg，一直到清醒；再以靜脈滴注維持， 維持量0.1-0.4mg/h。急性中毒解救藥物氟馬西尼（安易醒）中毒解救機(jī)制：是苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)的拮抗藥無(wú)效：巴比妥類(lèi)和其他中樞抑制藥引起的中毒。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1第二節(jié) 巴比妥類(lèi)（Barbiturates) 傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥； 但耐受性與依賴性均較BDZ類(lèi)嚴(yán)重,安全性又較??； 作為鎮(zhèn)靜催眠藥已被BDZ取代； 屬中樞非特異性藥，對(duì)中樞產(chǎn)生普遍性抑制。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1巴比妥類(lèi)是巴比妥酸的衍生物1.如在C5位上加上苯環(huán)則可產(chǎn)生抗驚厥作用和抗癲癇作用 如：苯巴比妥

10、2.側(cè)鏈長(zhǎng)、有分支或不飽和鍵，作用強(qiáng)而時(shí)間短 如：異戊巴比妥、司可巴比妥3.如果2位上0被S取代，對(duì)中樞的抑制作用更快，時(shí)間更短，作用更強(qiáng) 如：硫噴妥鈉【構(gòu)效關(guān)系】藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1常用藥物長(zhǎng)效類(lèi)（68h）：苯巴比妥 中效類(lèi)（36h）：戊巴比妥、異戊巴比妥 短效類(lèi)（23h）：司可巴比妥超短效類(lèi)（0.25h）：硫噴妥鈉藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【中樞抑制作用】劑量效應(yīng)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1Drug A: barbiturates and alcohols.Drug B: benzodiazepines藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥11、對(duì)中樞產(chǎn)生普遍性抑制。2、隨著劑量增加，中樞抑制加強(qiáng)（鎮(zhèn)靜，催眠，

11、麻醉、抗驚厥，麻痹死亡）3、明顯抑制REMS，停藥反跳（停藥困難）。4、肝藥酶誘導(dǎo)，與其他藥物相互作用。5、安全范圍小，久用可成癮?！咀饔锰攸c(diǎn)】藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【作用機(jī)制】增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，使Cl-通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)（與苯二氮卓類(lèi)的不同）；在麻醉濃度抑制Na+通道；選擇性抑制腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)，降低皮層興奮性。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【體內(nèi)過(guò)程】各藥進(jìn)入腦組織的速度與藥物的脂溶性成正比藥物相互作用 肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速自身代謝產(chǎn)生耐受，加快其它藥物的代謝使藥效降低, 如腎上腺皮質(zhì)激素、雙香豆素、地高辛等。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1【不良反應(yīng)】催眠量，后遺效應(yīng)-宿醉( hangover)依賴性 長(zhǎng)

12、期連續(xù)服用抑制呼吸中樞 抑制程度與劑量成正比耐受性：肝藥酶誘導(dǎo)作用，加速自身代謝產(chǎn)生耐受， 加快其它藥物的代謝使藥效降低過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可產(chǎn)生剝脫性皮炎藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1中毒表現(xiàn)：直接死因： 解救維持血壓和呼吸：應(yīng)用藥物深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。深度呼吸抑制吸氧，進(jìn)行人工呼吸，呼吸機(jī)維持，氣管切開(kāi)中毒及解救中樞興奮藥（尼可剎米、回蘇靈、貝美格等）洗胃、導(dǎo)泄、堿化尿液（尿液pH對(duì)苯巴比妥的排泄影響大） 中毒原因：一次誤服用510倍催眠量。靜麻時(shí)，用量過(guò)大或注射過(guò)快藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1第三節(jié) 其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloral hydrate)口服易吸收, 一

13、般于15分鐘起效, 維持6-8小時(shí)；催眠作用快速可靠；不縮短REMS, 無(wú)后遺作用。粘膜刺激性大，稀釋后使用（10%溶液口服）用于： (1)催眠: 特別是頑固性失眠及其它催眠藥無(wú)效的失眠。 (2)抗驚厥: 破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱等驚厥。藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1作用機(jī)制:作用于GABA受體l通道復(fù)合物中不同于的結(jié)合位點(diǎn)。特點(diǎn)：入睡快，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，明顯增加深睡眠（），睡眠質(zhì)量高，醒后舒適。停藥后無(wú)“反跳”現(xiàn)象。唑吡坦 (zolpidem,思諾思) 藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥1佐匹克隆(Zopiclone,文飛) 作用機(jī)制:抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，與苯二氮類(lèi)結(jié)合于相同的受體和部位，但作用于不同區(qū)域。特點(diǎn)：入睡快，改善睡眠連續(xù)性，不抑制SWS和REMS，