藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新

1、第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律和影響因素吸收、首過(guò)消除、肝藥酶誘導(dǎo)/抑制及肝腸循環(huán)生物利用度零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)及一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特點(diǎn)半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度教學(xué)基本要求藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新熟悉主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散分布：血漿蛋白結(jié)合率、藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)、再分布、血腦屏障、胎盤屏障生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑消除速率常數(shù)、血漿清除率、負(fù)荷劑量教學(xué)基本要求藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predicta

2、ble response!1. Drug of choice2. How much 3. How often 4. For how long4藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新 藥物體內(nèi)過(guò)程 機(jī)體對(duì)藥物的處置 （disposition）吸收(absorption)分布 (distribution)代謝(metabolism) 生物轉(zhuǎn)化排泄 (excretion) 體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律 研究?jī)?nèi)容5藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新結(jié)合型藥代謝產(chǎn)物作用部位結(jié)合游離組織結(jié)合結(jié)合游離游離型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的體內(nèi)過(guò)程和作用部位藥物濃度變化的關(guān)系體循環(huán)6藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物

3、在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式濾過(guò) (filtration) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)7藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一、 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散細(xì)胞膜主要由脂類（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質(zhì)組成。8藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新簡(jiǎn)單擴(kuò)散 濾 過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散9藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（一）濾過(guò)（filtration）定義：亦稱水溶性擴(kuò)散，直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓

4、通過(guò)細(xì)胞膜的水性信道由細(xì)胞膜一側(cè)到達(dá)另一側(cè)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如腎小球?yàn)V過(guò)。多數(shù)細(xì)胞（如結(jié)膜、腸道、泌尿道）水性信道值很小，只允許分子量小于100150道爾頓的藥物通過(guò)。多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞孔隙較大10藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道40以上，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò) 11藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simple diffusion) 絕大多數(shù)藥物通過(guò)生物膜的方式，也稱被動(dòng)擴(kuò)散(Passive diffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的最常見、最重要的形式 。定義：指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜。12藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程1、藥物首先分

5、散在水相（利用水溶性）2、進(jìn)入脂層（利用脂溶性）3、從脂層通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入膜的另一側(cè)4、當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡13藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特 點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa)、體液pH有關(guān)分子極性是脂溶性的決定因素膜兩側(cè)藥物濃度差是轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力14藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新pH對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響大多數(shù)藥物為弱電解質(zhì)，在水溶液中有離子型和非離子型狀態(tài)。pH影響解離度。解離

6、型藥物分子極性大，水溶性高，脂溶性低，不易轉(zhuǎn)運(yùn)（離子障）。非解離型（分子型）極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散。當(dāng)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，膜兩側(cè)非解離型的藥物濃度相等。15藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+16藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新pKa是解離常數(shù)(Ka)的負(fù)對(duì)數(shù)值 ，等于弱酸性或弱堿性藥物在50 解離時(shí)溶液的pH值。體液的pH和pKa決定藥物分子解離量Handerson-Hasselbalch公式17藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新 A + H+HAHAH+ +

7、 A A HA 10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性= 107-2 = 105 A HA 10pH-pKa = 104-2 = 102總量 100001總量 10118藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新體液pH值對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響低pH高pH19藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新體液pH對(duì)單純擴(kuò)散的影響弱酸藥在酸性（弱堿藥在堿性）體液中解離少，非解離型多，易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；膜兩側(cè)pH不等時(shí)，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿藥易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。擴(kuò)散達(dá)平衡時(shí)，弱酸藥在較酸側(cè)的總濃度小于較堿側(cè)；弱堿藥在較堿側(cè)的總濃度小于較酸側(cè)。酸酸堿堿易跨

8、膜，酸堿堿酸難跨膜20藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿中排出？?問(wèn) 題21藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新離子障（ion trapping）分子型極性低，親脂，可通過(guò)膜；離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）22藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)定義：跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。特點(diǎn)：選擇性(seletivity)飽和性(saturation)競(jìng)爭(zhēng)性（competition, 競(jìng)爭(zhēng)性抑制）23藥物代謝動(dòng)力學(xué)

9、最新（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)特點(diǎn)：耗能逆濃度梯度或電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)2.易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)特點(diǎn)：不耗能順濃度梯度或電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)24藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新25藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義依賴膜兩側(cè)濃度差順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（高低）不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（低高）特點(diǎn)不需要載體不消耗能量無(wú)飽和現(xiàn)象不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡需要載體 特異性 選擇性消耗能量有飽和現(xiàn)象同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止應(yīng)用大多數(shù)

10、脂溶性藥物少數(shù)藥物和關(guān)鍵離子（如Na+、Ca2+、K+）26藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素膜面積藥物解離度體液pH膜兩側(cè)藥物濃度差（C1 C2）膜厚度藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）組織血流量1.影響因素2.Fick定律27藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一、吸收(absorption)：定義 藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。吸收速度影響藥物產(chǎn)生作用的快慢吸收程度影響藥物作用的強(qiáng)弱第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程28藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新影響藥物吸收的因素藥物理化性質(zhì)（在胃腸中崩解程度；藥物分子量大小；脂溶性大?。粯O性大小和藥物的pH等）。環(huán)境因素（體液pH ；吸收部位生物膜面積；膜兩側(cè)藥物濃度梯度；給藥部位

11、血循環(huán)情況）；給藥途徑29藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新不同給藥途徑的吸收過(guò)程及特點(diǎn) （一）胃腸道給藥 給藥方式 口服(per os) 直腸(per rectum) 吸收方式 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 影響口服吸收因素30藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位主要在小腸 停留時(shí)間長(zhǎng)，絨毛吸收面積大 毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富 pH58，對(duì)藥物解離影響小胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 胃 0.1-0.2 小腸 100 大腸 0.04-0.0731藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新首過(guò)消除 (First pass eliminaiton) 藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜

12、脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物32藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新首過(guò)消除(first pass elimination)某些藥物首次通過(guò)腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首過(guò)代謝（first pass metabolism)、首過(guò)效應(yīng)（first pass effect）或第一關(guān)卡效應(yīng)。 如硝酸甘油口服 首關(guān)消除高，則生物利用度低。 舌下給藥、直腸中下段給藥能避免受過(guò)消除33藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新直腸吸收（ 粘膜吸收） 吸收面積小吸收速度慢而不規(guī)則仍有首過(guò)消除（上段直腸，吸收后經(jīng)上痔靜脈進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)）用于少數(shù)刺激性強(qiáng)的藥物或不能口服藥物的病人（一）胃腸道給藥3

13、4藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation） 經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物吸收迅速肺泡上皮細(xì)胞吸收5 m左右微粒肺泡表面積大(達(dá)200m2) ，局部血流豐富鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑35藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（三）局部用藥 完整的皮膚吸收能力差 粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng) 外用藥物主要發(fā)揮局部作用。 適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收劑如氮酮36藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（四）舌下給藥 口腔吸收 （頰粘膜吸收）無(wú)首過(guò)消除現(xiàn)象，起效快吸收面積小藥物溶出難用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物37藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新（五）注射給藥 靜脈注射(intravenous

14、 injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)38藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新肌內(nèi)和皮下給藥特點(diǎn) 通過(guò)毛細(xì)血管壁吸收（簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)）可避免胃腸液中酸堿及消化酶對(duì)藥物的影響可避免首過(guò)消除現(xiàn)象給藥劑量準(zhǔn)確藥物效應(yīng)快速顯著影響因素 藥物在組織間液的溶解度注射部位血流量注射藥物劑型39藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新血管內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程，可迅速起效適用于治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強(qiáng)的藥物靜脈注射、靜脈滴注 不同途徑給藥吸收速

15、度排序：吸入肌內(nèi)注射皮下注射舌下及直腸口服粘膜皮膚40藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新給藥方式與血藥濃度的關(guān)系41藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新二、分布(distribution)吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過(guò)程 。大部分藥物的分布過(guò)程屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。42藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新藥物分布規(guī)律藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對(duì)大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官，最后達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。43藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細(xì)血管通透性 組織通透性 轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量和功能狀態(tài) 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合 Factors modulating dr

16、ug distribution影響分布的因素44藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新與血漿蛋白結(jié)合 D + P DP影響藥物分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率D PDP=KDKD為解離常數(shù)設(shè)PT為血漿蛋白總量，上式轉(zhuǎn)換為DPPT=DKD+D（PT=P+DP）決定血漿蛋白結(jié)合率的因素：游離型藥物濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白親和力。注意：競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象45藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新藥物與血漿蛋白結(jié)合(可逆性、飽和性)游離型藥物血漿蛋白+結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物的特點(diǎn)分子量大不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)暫時(shí)失去藥理活性不被肝代謝滅活不被腎排泄結(jié)合點(diǎn)的藥物置換競(jìng)爭(zhēng)性置換血漿蛋白華法林雙氯芬酸藥物與血漿蛋白結(jié)合率46藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新影響分布的因素選

17、擇性、不均勻分布，如：碘 氯喹高灌注量組織分布速度快,藥量多；低灌注量相反。局部器官的血流量并不能決定藥物的最終分布濃度,許多因素可以使早期分布的藥物在體內(nèi)再分布。再分布 吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。血流量和藥物脂溶性2.器官血流量3.組織細(xì)胞結(jié)合47藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新4、體液pH值和藥物的解離度PH值對(duì)藥物分布的影響弱酸性藥物弱堿性藥物胞內(nèi)外分布 pH7.4 pH7.0影響分布的因素48藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新血腦屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血腦、血腦脊液及腦脊液腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主

18、要是前二者。 脂溶性或小分子藥物可通過(guò)；葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過(guò)可變性，炎癥時(shí)通透性 5.體內(nèi)屏障49藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成非腦細(xì)胞腦細(xì)胞50藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新胎盤屏障(placental barrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差別不能保護(hù)胎兒免遭外源性化合物的影響血眼屏障(blood-eye barrier) 循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障5.體內(nèi)屏障51藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加

19、部位：肝臟（主要）、胃腸道、肺、皮膚、腎 步驟： 相反應(yīng)（第一步） 氧化 還原 水解 極性增加，引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH) 相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng) 極性進(jìn)一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 三、代謝（ metabolism ;生物轉(zhuǎn)化biotransformation）52藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）藥酶的誘導(dǎo)與抑制：肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：連續(xù)反復(fù)使用某些藥物可使肝藥酶數(shù)量增加、活性增強(qiáng)的現(xiàn)象，如巴比妥類肝藥酶抑制（劑）：如紅霉素、異煙肼自身誘導(dǎo)：藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥

20、物代謝酶的底物，反復(fù)應(yīng)用后，由于代謝酶活性提高，致使藥物自身代謝加快53藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新肝腸循環(huán) 四、排泄(excretion)定義：藥物的原形或代謝物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。它與生物轉(zhuǎn)化合稱為消除。腎臟排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌(主動(dòng)分泌通道,競(jìng)爭(zhēng)性抑制)腎小管重吸收（被動(dòng)擴(kuò)散，尿液pH）消化道排泄其他途徑汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發(fā)和皮膚同類藥物間在腎小管主動(dòng)分泌時(shí)，可使另一種藥物排泄量減少、藥量增加并使藥效延長(zhǎng)的現(xiàn)象。如丙磺舒和青霉素聯(lián)用即可出現(xiàn)54藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新膽汁排泄肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝膽汁小

21、腸間的循環(huán)。LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct55藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第三節(jié) 房室模型 房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。一室模型 假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液與細(xì)胞間液之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。二室模型 假定機(jī)體由兩個(gè)室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物

22、屬二室模型藥物。56藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，線性消除）單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非線性消除）消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。57藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新正常用量時(shí)出現(xiàn)單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例(百分率)的藥物消除速率與血藥濃度有關(guān)t1/2恒定，與血藥濃度無(wú)關(guān)在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中的藥時(shí)曲線為直線Ct = C0e-ke t t1/2=0.693/ ke一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除58藥物代謝動(dòng)力學(xué)

23、最新 單位時(shí)間內(nèi)吸收或消除恒定量的藥物（超過(guò)機(jī)體的消除能力），即血藥濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除，也稱恒量消除。過(guò)量用藥時(shí)出現(xiàn)單位時(shí)間消除恒量的藥物消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)，與初始濃度無(wú)關(guān)在普通坐標(biāo)系中為直線，半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線Ct1/2不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，t1/2越長(zhǎng)Ct= -k0t+C0 t1/2=0.5C0/K零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除59藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新消除動(dòng)力學(xué)的計(jì)算公式60藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h 2.5單位/h 2.5單位/h61藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)濃度對(duì)數(shù)濃度零

24、級(jí)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線62藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一些藥物在低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時(shí)，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量不再改變，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。如水楊酸混合消除動(dòng)力學(xué)dCdt=Vmax CKm+C米-曼方程式63藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第五節(jié) 藥量時(shí)間關(guān)系時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線(藥-時(shí)曲線) 峰濃度(Cmax) 達(dá)峰時(shí)間(Tmax)用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，反映藥物的吸收速度。64藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一、一次給藥的藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線下面積(area under the time-

25、concentration curve, AUC)：藥物自零時(shí)至原形藥物全部消除為止藥時(shí)曲線下總面積，與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(ml h)。65藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新AUC的計(jì)算方法 積分法：梯形面積法：66藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新梯形面積法 求AUC0t67藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新 藥一時(shí)曲線意義藥一時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦Cmax的高低和Tmax的長(zhǎng)短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥途徑、劑量、分布可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)68藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新69藥物代謝動(dòng)力學(xué)

26、最新二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度，steady-state concentration，Css) 按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。70藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物的半衰期與體內(nèi)殘余量和累積量的關(guān)系71藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新恒比消除的藥物，在劑量和給藥間隔不變時(shí)，經(jīng)5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差。靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無(wú)明顯的上下波動(dòng)。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動(dòng)，且給藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)，穩(wěn)態(tài)

27、濃度上下波動(dòng)越大。穩(wěn)態(tài)濃度的高低取決于恒量給藥時(shí)連續(xù)給藥的劑量。劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。穩(wěn)態(tài)濃度的特點(diǎn)72藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化1、維持劑量（maintenance dose）：血漿藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，所補(bǔ)充消除的藥量。2、負(fù)荷量 （loading dose）：首次用藥即達(dá)血漿藥物穩(wěn)態(tài)的量。3、個(gè)體化治療 73藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新第六節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)消除半衰期(t1/2, half life) 血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間，也稱血漿半衰期。一、消除半衰期 t1/2生物半衰期(biological half life) 藥物效應(yīng)下降一半所需要的時(shí)間。74藥物代謝動(dòng)力學(xué)最新意義確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量 預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過(guò)該藥的45個(gè)t1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過(guò)45個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95(消除時(shí)間)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2=0.693/kt 為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響75藥物代謝動(dòng)力