藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂藥物分析藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂第十五章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 第一節(jié) 概述一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及其制訂藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂生產(chǎn)工藝 安全性 用藥者生命安全技術(shù)水平 影響 決定設(shè)備條件 藥品質(zhì)量 必須統(tǒng)一藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)貯運(yùn) 決定保存 有效性 健康藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及其制訂（一）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國(guó)藥典；藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品生產(chǎn)和管理的法典藥典委員會(huì)編纂出版國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布收載品種要求：療效確切，廣泛采用，批量生產(chǎn)，質(zhì)量水平較高，合理的質(zhì)控手段藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 版次： 1953年（一冊(cè)） 1963年，

2、1977年,1985年,1990年,1995年,2000年（二冊(cè)），2005年（三冊(cè)）。 一部：中藥材；中成藥；天然藥物提取純品；油脂。 二部：化學(xué)合成藥（原料、制劑）；抗生素；生化藥品；放射性藥品；血清疫苗。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （二）臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 新藥研制單位制訂，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，臨時(shí)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 藥品管理法規(guī)定：已在研制的新藥，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或試用之前應(yīng)先得到國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。 使用范圍和時(shí)間：僅在臨床試驗(yàn)期間有效；僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（三）暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)一類二類新藥 報(bào)試生產(chǎn)時(shí)制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn) 試用 “暫行藥

3、品標(biāo)準(zhǔn)” 執(zhí)行兩年，藥品質(zhì)量穩(wěn)定 正式生產(chǎn) “試行藥品標(biāo)準(zhǔn)” 執(zhí)行兩年，藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定 衛(wèi)生部(SFDA)批準(zhǔn) 部(局)頒標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典 四類、五類新藥，“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”無藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（四）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)： 藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂 并用于控制其藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)部，非法定標(biāo)準(zhǔn) 法定標(biāo)準(zhǔn)：藥典，藥品標(biāo)準(zhǔn)(SFDA)藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 兩種情況（1）檢驗(yàn)方法尚不夠成熟, 但能達(dá)到某種程度的質(zhì)量控制。（2）高于法定標(biāo)準(zhǔn)的要求 增加檢驗(yàn)項(xiàng)目；提高限度標(biāo)準(zhǔn)作用：對(duì)保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身，嚴(yán)防假冒。國(guó)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)外保密。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂三、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與起草說明的原則安全有效性

4、 先進(jìn)性 針對(duì)性（毒副反應(yīng)，療效） 規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目（1） 本身 允許情況下，盡可能 （生產(chǎn)工藝、流通、（2） 雜質(zhì) 采用較先進(jìn)的方法與 使用各個(gè)環(huán)節(jié)，（降解產(chǎn)物、中間體） 技術(shù) 了解影響藥品質(zhì)量的因素）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中很重要的 例：TLCHPLC 嚴(yán)； 更嚴(yán)； 稍寬 就是有關(guān)物質(zhì)檢查。 （內(nèi)服）（注射用藥 （外用藥） 麻醉用藥） 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂四、研究及制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)（一）文獻(xiàn)資料的查閱及整理（二）對(duì)有關(guān)研究資料的了解 科研工作必須具備。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長(zhǎng)期性臨床前臨床試生產(chǎn)生產(chǎn)必需研究資料: 藥效學(xué)；毒理學(xué)；臨床研究資料；藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（取得生產(chǎn)文號(hào)必須

5、） 取得生產(chǎn)文號(hào)，存檔備用。 “終身” 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是一項(xiàng)長(zhǎng)期的，不斷完善的研究工作。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案 鹽酸莫索尼定Yansuan MosuonidingMoxonidinum HydrochloridumC9H12ClN5OHClH2O 296.16本品為4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶鹽酸鹽。按無水物計(jì)算，含C9H12ClN5OHCl 不得少于98.5%。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂【性狀】 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚或氯仿中幾乎不溶。 【鑒 別】 (1) 取本品1mg，加水2ml溶解后，加新制的5%亞硝

6、基鐵氰化鈉溶液1ml，氫氧化鈉試液2ml與碳酸氫鈉1g，振搖后，溶液變?yōu)樽刈仙?2) 取本品適量， 加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.03mg 的溶液， 照 紫外分光光度法測(cè)定 ( 中國(guó)藥典2000年版 附錄 IV A )，在222 nm與255nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。其吸收0.76與0.52。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂(3) 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照品的紅外光圖譜一致。(4) 本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)( 中國(guó)藥典2000年版 附錄 III )?！緳z查】 酸度 取本品 0.10g，加水10ml，依法測(cè)定 ( 中國(guó)藥典2000年版附錄VI H)，pH值應(yīng)為 4.05.0。溶液

7、澄清度與顏色 取本品0.10g，加水10ml使溶解，溶液應(yīng)澄清無色。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法( 中國(guó)藥典2000年版 附錄VD ) 測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)： 用十八烷基鍵合硅膠為填料；量取水952ml，乙腈75ml，加入三乙胺1ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.10.1為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，理論塔板數(shù)，按鹽酸莫索尼定色譜峰計(jì)算，應(yīng)不低于1500。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂測(cè)定法：精密稱取供試品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml含鹽酸莫索尼定1.0mg 的溶液為供試品溶液；精密稱取鹽酸莫索尼定供試品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋成每1ml 含鹽酸莫索尼定15g的溶液為

8、對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20l，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使鹽酸莫索尼定峰為滿量程的10。再取供試品溶液20l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份鹽酸莫索尼定色譜峰保留時(shí)間的兩倍，供試品溶液如顯示雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 水 分 取本品約0.1g，精密稱取，照水分測(cè)定法（ 中國(guó)藥典2000年版 附 錄VIII M 第一法 ） 測(cè)定，含水分應(yīng)為5.57.0% 。 重金屬 取本品1.0g，加醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml與水適量使溶解成25ml，依法檢查( 中國(guó)藥典2000年版 附 錄VIII H 第一法)，含重金屬不得過百萬分之二十。藥物

9、分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂【含量測(cè)定】 取本品約 0.2g，精密稱定，加冰醋酸 25ml，使溶解，加醋酸汞試液5ml，結(jié)晶紫指示液 1 滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定，至溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 相當(dāng)于 27.81mg 的C9H12ClN5O HCl?！绢?別】 抗高血壓藥。【貯 藏】 遮光， 密閉保存。【制 劑】 鹽酸莫索尼定片。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 主要內(nèi)容 一、名稱 1 藥品名稱： 科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（24字為宜） 同類藥物應(yīng)盡量采用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。 藥品名稱經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)法定

10、藥品名稱（通用名稱） 莫索尼定可樂定藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂2.避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱。3.外文名（拉丁名或英文名）：盡量采用WHO編訂的國(guó)際非專利藥名（International Names for Pharmareutical Substances，簡(jiǎn)稱INN） 不定期刊物主要推薦和介紹非專利藥品名（英、拉、法、俄、西班牙五國(guó)文字的名稱），介紹幾個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家藥典或有關(guān)資料的名稱，并介紹命名的詞干，詞根等名稱制訂一類新藥的名稱時(shí)可以參考。制訂二類以下新藥名稱時(shí)，應(yīng)查閱該書收集的藥名加以應(yīng)用。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 4. 中文名：盡量與外文名相對(duì)應(yīng)：音對(duì)應(yīng)，

11、意對(duì)應(yīng)。 中文正式名，查閱衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編訂的藥名詞匯中列的一些藥物基團(tuán)的通用詞干 ，如已收載，應(yīng)采用。 5.化學(xué)名： 科學(xué)出版社：化學(xué)命名原則中國(guó)化學(xué)會(huì)，1984年 IUPAC：Nomenclature of Organic Chemistry 有機(jī)化學(xué)命名原則，1979年。 如有新版應(yīng)按新版命名。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 6無機(jī)化學(xué)藥品 7有機(jī)化學(xué)藥品： 化學(xué)名（簡(jiǎn)短） 音譯名 8天然藥物提取物： 根據(jù)植物來源命名，屬種。音譯 9鹽類藥品：酸名列前，鹽基列后。 10酯類藥品： 酯，拉丁文atum，英文ate藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 11. 季銨類藥品：氯、溴置于銨前。 12.放射性藥品：碘1

12、25I化鈉 13.沿用已久的藥名：不得輕易變動(dòng)；必須改動(dòng)，原用名副名過渡 14.藥品可有專用的商品名：但不得作為藥品通用名。 15.藥品中的基團(tuán)關(guān)系，盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn)。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 二. 性狀 藥品質(zhì)量的重要表征：外觀、臭味、溶解、理化常數(shù) （一） 外觀與臭味 色澤，外表 藥品本身固有的 感觀規(guī)定藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（二） 理化常數(shù)溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對(duì)密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。應(yīng)用精制品測(cè) 說明精制方法、純度,并列試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的理化常數(shù)： 以臨床用藥品測(cè)得訂出。測(cè)定:對(duì)藥品進(jìn)行鑒別及純度檢查藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

13、的制訂 1.溶解度： 準(zhǔn)確稱?。咳。┕┰嚻芬欢浚?zhǔn)確度為2%），加入一定量的溶劑在252，每隔5分鐘振搖30秒鐘，30分鐘內(nèi)觀察溶解情況，具體見藥典凡例。 2.熔點(diǎn)： 多數(shù)固體有機(jī)藥物的重要物理常數(shù)。 測(cè)定熔點(diǎn)可作為最簡(jiǎn)單而可靠的鑒別手段和純度情況的反映。 中國(guó)藥典的法定方法：毛細(xì)管測(cè)定法。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （1） 熔點(diǎn)判斷：熔化過程：“發(fā)毛” “收縮” “軟 化” “軟質(zhì)柱狀物” 局部液化（明顯液滴）藥典的化學(xué)藥品的熔點(diǎn)范圍：34 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（1）熔融同時(shí)分解點(diǎn)的判斷藥典規(guī)定：距初熔點(diǎn)尚低101時(shí)放入。供試品開始局部液化或開始產(chǎn)生氣泡時(shí)的溫度作為初熔溫度，至供試品固相消

14、失全部液化時(shí)，固相消失不明顯，應(yīng)以供試品分解物開始膨脹上升時(shí)的溫度作為全熔溫度。某些藥品無法分辨初熔全熔時(shí)記錄發(fā)生突變時(shí)的溫度熔融分解溫度藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（3）影響熔點(diǎn)測(cè)定的主要因素：傳溫液：不同，同一品種所得結(jié)果不一致。選擇，應(yīng)按藥典的規(guī)定選擇 毛細(xì)管內(nèi)徑：0.91.1mm，內(nèi)徑大，全熔溫度偏高0.20.4 升溫速度：11.5/min，3/min，熔點(diǎn)偏低約1溫度計(jì)：分浸型，具有0.5刻度的溫度計(jì)校正：“熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)照品”10種繪制校正曲線藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂香草醛 83乙酰苯胺 116非那西丁 136磺胺 166茴香酸 185磺胺二甲嘧啶 200雙氰胺 210.5糖精 229咖啡因

15、 237酚酞 263藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂用毛細(xì)管法測(cè)定熔點(diǎn)難以判斷時(shí)，須用差示熱分析法（DSC）予以輔佐熱分析法：在程序控制溫度下，精確記錄待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系，研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學(xué)變化，對(duì)物質(zhì)進(jìn)行物理常數(shù)（如熔點(diǎn)和沸點(diǎn)）的確定，鑒別和純度檢查的方法。熱重法 m-t 差熱分析法 TT 差示掃描量熱法藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂3比旋度：手性物質(zhì)特有的物理常數(shù) 取決于手性物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)特征 區(qū)別、檢查某些藥品的純雜程度，含量測(cè)定 旋光 生物活性 左右旋體的生物活性不同藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂例：奎寧（左旋體） 奎尼?。ㄓ倚w）

16、 治療瘧疾 治療心率不齊， 心房性 纖維性顫動(dòng) 沙丁胺醇（左旋體） 右旋體 80倍 平喘作用藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 4. 晶型：不同，生物利用度有很大差異 規(guī)定：一、二類新藥必須每批作，X射線衍射圖。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂5. 吸收系數(shù)： ， 屬我國(guó)創(chuàng)制的，或國(guó)外藥典未收載的藥品，吸收系數(shù)應(yīng)用數(shù)臺(tái)儀器測(cè)定，并統(tǒng)計(jì)處理其測(cè)定結(jié)果（1）儀器校正（2）溶劑檢查（3） 最大吸收波長(zhǎng)的校對(duì) （4）對(duì)吸收池及供試品溶液的要求：0.60.8 稀釋一倍0.30.4 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂樣品平行二份，同一臺(tái)儀器，二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%，各臺(tái)儀器測(cè)得的平均值，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差不得超過1.5%，以平均值確定為該品

17、種的吸收系數(shù)。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 6相對(duì)密度：在相同溫度條件下，某液體藥品的密度與水的密度 之比，20。 7餾程：檢查液體藥品的 純雜程度 8. 凝點(diǎn)： 9. 折射率: 10其他：粘度藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 三鑒別（用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)危?（一）可選用的方法： 1. 化學(xué)法：呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。 2. 理化常數(shù)測(cè)定法：溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、餾程、凝點(diǎn)、折光率 、粘度、相對(duì)密度等一定程度上反映藥物的純度。 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 3儀器分析法：薄層色譜法、紙色譜法、氣相色譜法、HPLC、UV、IR、 譜儀法、 NM

18、R、MS、AA、X衍射法、熱分析法、氨基酸分析法。 例子：見講義or藥典。 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 4生物檢定法： 肝素生物檢定法、胰島素生物檢定法、洋地黃生物檢定法。 見中國(guó)藥典附錄 （二） 常用鑒別方法的特點(diǎn)及選擇的基本原則（自學(xué)） 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 四檢查 （有效性、均一性、純度要求、安全性） 雜質(zhì)檢查 （一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容與方法藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 1一般雜質(zhì)的檢查與方法： 氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、灼燒殘?jiān)?、易炭化物、有機(jī)溶劑殘留量藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2特殊雜質(zhì)的檢查與方法： 指在某藥的生產(chǎn)和貯藏過程中，有可能引入的僅屬

19、某藥特有的一些雜質(zhì)。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂有關(guān)物質(zhì)：通常是在某藥的生產(chǎn)和貯存過程中，有可能引入的特殊雜質(zhì)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)往往與主藥相似，但不甚明確或雖結(jié)構(gòu)明確，但難以獲得標(biāo)準(zhǔn)品。檢查方法：TLC、HPLC、GC、電泳法。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （二） 雜質(zhì)檢查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化，色譜法，還要研究其分離能力。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（三）確定雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則1針對(duì)性：一類新藥：按新藥報(bào)批的要求，逐項(xiàng)進(jìn)行研究并將試驗(yàn)結(jié)果整理上報(bào)。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 一般雜質(zhì)的檢查：盡可能多做幾項(xiàng)（針對(duì)劑型及生產(chǎn)工藝） 特殊雜質(zhì)、有關(guān)雜質(zhì)：12個(gè)進(jìn)行研究（

20、針對(duì)工藝及貯藏過程） 毒性較大的雜質(zhì)：砷、氰化物，嚴(yán)格控制。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2合理性：在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查的項(xiàng)目應(yīng)盡可能的多做，制訂時(shí)應(yīng)合理確定。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂例：砷，研究階段，肯定要進(jìn)行檢查實(shí)際上，許多藥的檢查項(xiàng)下，沒有砷的檢查。原因：該藥不含砷，或含量極低 （百萬分之一）對(duì)于該藥，對(duì)砷的檢查項(xiàng)不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更為合理。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 五含量測(cè)定 （有效成分的含量測(cè)定） （一）藥品含量測(cè)定常用的法定方法及其特點(diǎn)藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 1容量分析法： 非水滴定法（含電位滴定法）、酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸鈉法、絡(luò)合滴定法、定氮法、兩相滴定法、高錳酸鉀法、

21、溴酸鉀法、碘酸鉀法及高碘酸鉀法。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂優(yōu)點(diǎn)：準(zhǔn)確度高，精密度好，儀器設(shè)備簡(jiǎn)單，試驗(yàn)成本低，操作簡(jiǎn)便、快速，廣泛用于原料藥的含量測(cè)定。缺點(diǎn)：專屬性不高。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2重量分析法：準(zhǔn)確度高，精密度好。 缺點(diǎn)：繁、耗時(shí)、樣品用 量較多。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂3分光光度法：（1）紫外分光光度法：優(yōu)點(diǎn)：準(zhǔn)確度較高，精密度較好，操作簡(jiǎn)便、快速。 原料藥，單方制劑的含量測(cè)定。 含量均勻度與溶出度的檢查。缺點(diǎn)：專屬性不太好藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（2）熒光分析法：專屬性比UV法高（3）原子吸收分光光度法：含金屬元素的藥物沒有更為簡(jiǎn)便、可靠的定量方法時(shí)特點(diǎn)：專屬性、靈敏度 均較高。藥物

22、分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 4色譜法： （1）氣相色譜法（GC）： 缺點(diǎn)：許多樣品難以氣化，不如HPLC應(yīng)用廣泛。 色譜柱：填充柱藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 固定液： 首選通用的固定液： 甲基硅氧烷（SE-30，OV-1， OV-101）； 5%苯基甲基硅氧烷（SE-54）； 聚乙二醇20000（PEG20M， carbowax20000）藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 檢測(cè)器：首選FID 定量方法：歸一化法、標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照法、內(nèi)標(biāo)法 例：甲酚皂溶液、維生素E及制劑。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （2）高效液相色譜法 （HPLC） 廣泛用于藥物制劑及多組分抗生素的含量測(cè)定。 固定相：ODS，硅膠，氨基硅膠（首選）藥物分析質(zhì)

23、量標(biāo)準(zhǔn)的制訂檢測(cè)器： VisUV檢測(cè)器（首選） 定量方法同上優(yōu)點(diǎn)： 高的分離能力，準(zhǔn)確度，精密度，靈敏度。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（3）薄層色譜法（TLC）： 含量測(cè)定方面與GC差不多，遠(yuǎn)沒有HPLC法應(yīng)用廣泛。 原因：TLC分離能力、準(zhǔn)確度、靈敏度均比HPLC法低。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 5 其他方法：（1）抗生素微生物檢定法：測(cè)定 供試品效價(jià)的一種方法。 抗生素的主要含量測(cè)定法之一以抗生素的抗菌活力為指標(biāo)藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （2）酶分析法： 本身是酶的藥品靡蛋白酶，凝血酶 優(yōu)點(diǎn)：專屬性高，準(zhǔn)確度及精 密度也較好。 （3） 放射性藥品檢定法： （4）氮測(cè)定法藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （5）

24、旋光度測(cè)定法： C，不是消旋體的藥物或制劑。 葡萄糖注射液， （6）電泳法藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （二） 選擇含量測(cè)定法的基本原則 1原料藥（西藥）的含量測(cè)定： 首選容量分析法 滴定終點(diǎn)的確定：應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域。 例：酸堿滴定電位滴定法藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂無合適的容量分析法 重量法 兩法均不適合紫外分光光度法 選擇，E1cm1% 100并用對(duì)照品法測(cè)定 定氮法，其他藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2制劑的含量測(cè)定：首選色譜法，HPLC 輔料不干擾測(cè)定時(shí)，可選UV法。 復(fù)方制劑：HPLC，GC法。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 3酶類：首選酶分析法 抗生素首選HPLC法，微生物法 放射性

25、藥品首選放射性測(cè)定法 生理活性強(qiáng)的藥品首選生物檢定法 4上述方法均不適合：可考慮計(jì)算分光光度法 例：VitA，三點(diǎn)校正法祥見藥典藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂5一類新藥：含量測(cè)定應(yīng)選用原理不同方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定 特例：疫苗類，血液制品類沒有合適的含量測(cè)定法 參照中國(guó)生物制品規(guī)程有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定，試驗(yàn)藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（三）含量測(cè)定中分析方法的認(rèn)證： 為了獲得可靠的含量測(cè)定結(jié)果，分析方法認(rèn)證是必要的。 新藥報(bào)批所要求的藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂分析方法認(rèn)證 實(shí)驗(yàn)室，儀器GLP，法定標(biāo)準(zhǔn)校對(duì)儀器，試劑，操作者。分析方法效能指標(biāo)：不同方法，要求不同 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 容量分析法（586個(gè)） UV法（4

26、03個(gè)） HPLC法（104個(gè)）中國(guó)藥典 微生物法（約30個(gè)） （95版） 氮測(cè)定法（約30個(gè)） 其他方法（約10個(gè)）藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （1）容量分析法效能指標(biāo)的考查： 精密度：用原料藥精制品考慮方 法的精密度 n=5，平行試驗(yàn)5個(gè)樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差不大于0.2%。 準(zhǔn)確度：回收率（測(cè)定值/理論值） n=5，原料精制品（99.5%） 99.7100.3% 對(duì)照品藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （2）UV法效能指標(biāo)的考查： 精密度：精制品 RSD：不大于1%（n=35） 回收率：98%102% 線性：精制品，A 0.20.7 n=5 CA 線性回歸, r 0.999 (n=5) 方程的截距0

27、 靈敏度：本法實(shí)驗(yàn)的最低檢測(cè) 濃度。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（3）HPLC法效能指標(biāo)的考查“色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)”精密度：RSD2%準(zhǔn)確度：回收率：98%102% 輔料是否對(duì)回收率有影響高：3份中：3份 統(tǒng)計(jì)處理低：3份 藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 線性范圍： 精制品一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液 濃度點(diǎn) n 57 Ch ；A；被測(cè)物的響應(yīng)值，回歸處理 r0.999，截距 0藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 專屬性：輔料、有關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物對(duì)主藥的色譜峰是否有干擾，排除 靈敏度 ：S/N=3的最低檢測(cè)濃度或最小檢出量。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （四）含量限度的確定：依據(jù)：1根據(jù)不同的劑型：VB1 口服用的原料藥含量標(biāo)準(zhǔn)，不得小于

28、98.5%注射用的原料藥的含量標(biāo)準(zhǔn)，不得小于99.0%片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%注射劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2根據(jù)生產(chǎn)的 實(shí)際水平 3根據(jù)主藥含量的多少 高，嚴(yán) 5g 少 主藥重量/片劑重量 10-4 低，寬 0.5g 多 主藥重量/片劑重量 1 片劑,例 主藥含量較大的 95%105% 主藥含量居中的 （130mg） 93%107% 主藥含量較小的 （5750g）90%110%， 80%120%藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂總：藥品的含量限度應(yīng)根據(jù)具體情況而定。既能保證藥品質(zhì)量，能實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)的原則而合理的確定。標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到；標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無法保證。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂六貯藏避光？低溫？多長(zhǎng)時(shí)間有效-有效期？穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類及目的藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 1影響因素試驗(yàn)： 申請(qǐng)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)暴露空氣中，經(jīng)強(qiáng)光照射，高溫、高濕度環(huán)境下，考慮各項(xiàng)指標(biāo)的變化。 原料藥：5mm 疏松原料藥：10mm 目的：研究該藥品的固有性質(zhì)、貯藏條件、制劑類型對(duì)貯藏條件是否合用，為貯藏、處方、加工工藝提供資料。藥物分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂2加速試驗(yàn)：新藥申請(qǐng)臨床研究前，上市包裝條件下，高溫、高濕度環(huán)境中貯藏，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。每月測(cè)定