藥物效應動力學優(yōu)秀

1、Pharmacodynamics藥物效應動力學藥物效應動力學優(yōu)秀第一節(jié) 藥物的基本作用藥物效應動力學優(yōu)秀第一節(jié) 藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應藥物作用（drug action）指藥物對機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制。藥理效應（drug effect）是原有功能的改變，是藥物作用的結(jié)果，是機體反應的表現(xiàn)。藥物作用藥理效應 （因） （果）藥物效應動力學優(yōu)秀Act onDrugsReceptorsEnzymesTransporterset cetraNucleic acidDrug Effect藥物效應動力學優(yōu)秀藥理效應是機體器官原有功能水平的改變，功能的提高為興奮（ excit

2、ation），興奮進一步增強就是亢進（ augmentation）,功能的降低稱為抑制（inhibition），進一步抑制稱為麻痹（paralysis）。過度的興奮轉(zhuǎn)入衰竭（failure），是另外一種性質(zhì)的抑制。藥物作用的基本類型藥物效應動力學優(yōu)秀藥物的局部作用指藥物未吸收入血之前，在用藥局部呈現(xiàn)的作用。吸收作用指藥物進入血液循環(huán)后分布到組織器官所產(chǎn)生的作用。局部作用和吸收作用藥物效應動力學優(yōu)秀藥物作用的特異性取決于藥物的化學結(jié)構(gòu) （ Structureactivity relationship）藥物的化學結(jié)構(gòu)包括: 基本骨架、活性基團側(cè)鏈長短及立體構(gòu)型藥物作用的特異性(specificit

3、y)藥物效應動力學優(yōu)秀藥物作用特異性強藥理效應選擇性高例如：阿托品 M受體效應廣泛藥物效應動力學優(yōu)秀藥物在治療劑量時，常常只選擇性地對某一個或幾個組織器官產(chǎn)生明顯作用，而對其他組織或器官不發(fā)生作用或作用不明顯，這被稱為選擇作用。選擇作用是由于藥物對組織器官的親和力不同，或者組織器官對藥物的敏感性不同導致的。藥物的副作用是由于藥物作用的選擇性低造成的。藥理效應的選擇性（藥物作用的選擇性）選擇作用（selectivity）藥物效應動力學優(yōu)秀二、治療效果（therapeutic effect）根據(jù)藥物的治療效果可分為：(1) 對因治療（etiological treatment）：用藥目的在于消除原

4、發(fā)致病因子，徹底治愈疾病的稱為對因治療或治本。(2) 對癥治療(symptomatic treatment)：用藥目的在于改善疾病的癥狀，稱為對癥治療或治標。藥物效應動力學優(yōu)秀 對癥治療不能根除病因，但在診斷不明或病因暫時不清時，無法根治的疾病，對癥治療卻是必不可少的。有時對癥治療比對因治療更為迫切，如某些重、危、急癥：高熱、驚厥、劇痛、休克、心跳驟停等。藥物效應動力學優(yōu)秀 (3) 補充治療替代治療： 用藥目的在于補充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)（如激素）等的不足，可部分地起到對因治療的作用，但應注意解決引起該物質(zhì)缺乏的病因。藥物效應動力學優(yōu)秀藥物作用的兩重性 治療作用*（therapeutic

5、action）：凡是能達到防治效果的作用。 不良反應*（adverse reaction）：由于藥物的選擇性是相對的，有些藥物有多方面的作用，與治療目的無關(guān)的并給病人帶來不適或痛苦的反應，統(tǒng)稱為不良反應。（不良事件 adverse event / 不良效應 adverse effect）三、不良反應藥物效應動力學優(yōu)秀不良反應*定義（adverse reaction）(一) 定義：由于藥物的選擇性是相對的，凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應。(二) 特點：總稱，多數(shù)不良反應是藥物固有效應的延伸，在一般情況下是可以預知的，但不一定可以避免； 少數(shù)嚴重的反應較難恢復，

6、且可引起機體病理性改變，稱為藥源性疾?。╠rug induced disease）例如：慶大霉素引起耳聾等。藥物效應動力學優(yōu)秀2. 不良反應分類*副反應* (side reaction/ effect)毒性反應* (toxic reaction)后遺效應* (residual effect)停藥反應 (withdrawal reaction)變態(tài)反應 (allergic reaction)特異質(zhì)反應 (idiosyncrasy)繼發(fā)性反應*（secondary reaction）藥物效應動力學優(yōu)秀1. 副反應*（side reaction）： 指藥物在治療劑量時，出現(xiàn)的和治療目的無關(guān)的不適反應

7、。主要因為藥物作用選擇性低，作用較廣，涉及多個效應器官而引起。 藥物效應動力學優(yōu)秀特點：藥物本身所固有的; 在常用劑量下產(chǎn)生的;c. 可以預知，難以避免但可設法糾正;d. 一般較輕微，且多數(shù)是可以恢復的功能變化;e. 有時副作用和治療作用之間可相互轉(zhuǎn)變. 當藥物的某 一效應作為治療目的時，其他效應就成為副作用。如：阿托品在用于解除胃腸痙攣時擴瞳，加快心率等作用。藥物效應動力學優(yōu)秀 2. 毒性反應*（toxic reaction）： 藥物劑量過大或蓄積過多時引起的不良反應。 特點：a. 一般比較嚴重 b. 可以預知，也可以避免急性毒性*：毒性反應可因藥物過量而立即發(fā)生者稱為急性毒性（acute

8、toxicity） 7天（7天，1個月12個月24個月） 慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)等功能。藥物效應動力學優(yōu)秀 三致反應* 致癌(carcinogenesis)、致畸胎 (teratogenesis)、致突變 (mutagenesis）屬于慢性毒性范疇，三致反應是新藥進入臨床前所必需進行檢測的長期毒性。藥物效應動力學優(yōu)秀畸胎反應停所致海豹兒藥物效應動力學優(yōu)秀 3. 后遺效應（residual effect）： 指停藥后血漿中藥物濃度已降至閾濃度以下殘存的藥理效應。有時后遺效應非常短暫，如服用長效巴比妥類催眠藥后，次晨仍有“宿醉”現(xiàn)象；有時后遺效應也可能較持久，如長期應用腎上腺皮質(zhì)激

9、素，由于其對垂體前葉的負反饋作用引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦停藥后，腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復。藥物效應動力學優(yōu)秀tCMTCMEC毒性反應副反應后遺效應藥物效應動力學優(yōu)秀 4. 停藥反應(withdrawal reaction） 長期用藥突然停藥后原有疾病的加劇反應，又稱反跳反應（rebound reaction ）。如長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將明顯回升。藥物效應動力學優(yōu)秀5. 變態(tài)反應（allergic reaction ）非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)過接觸10天左右的敏感化過程而發(fā)生的免疫反應，也稱為過敏反應?？梢鹕砉δ苷系K或組織損傷。反應嚴重程度與劑量

10、不成比例。如：青霉素導致的型變態(tài)反應藥物效應動力學優(yōu)秀 6. 特異質(zhì)反應（idiosyncrasy） 少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物反應特別敏感，反應性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應嚴重程度與劑量成比例?，F(xiàn)在知道這是一類先天遺傳異常所致的反應。例如：骨骼肌松馳藥琥珀膽堿（司可林）發(fā)生的特異質(zhì)反應（肌松作用延長）是由于先天性血漿膽堿酯酶缺失所致。藥物效應動力學優(yōu)秀7. 繼發(fā)性反應（secondary reaction）由于藥物治療作用引起的不良后果稱為繼發(fā)反應，又稱治療矛盾。如：四環(huán)素引起的二重感染藥物效應動力學優(yōu)秀第二節(jié) 藥物劑量效應關(guān)系（量效關(guān)系）Dose-effect R

11、elationship藥物效應動力學優(yōu)秀量效關(guān)系*（dose-effect relationship）定義：在一定劑量范圍內(nèi)，同一藥物的劑量（或濃度）增加或減少時，藥物效應也相應增加或減少。藥物效應動力學優(yōu)秀量效曲線 如以藥理效應為縱坐標，以藥物的劑量D或 濃度C為橫坐標，即量效曲線。E(%)EmaxKDC050100102030藥物效應動力學優(yōu)秀 如將D 或 C與 E 用對數(shù)值作圖，則曲線呈典型的對稱S型曲線。量效關(guān)系可用量效曲線表示，由于所觀察的藥理效應指標不同，可分為量反應* (graded response)和質(zhì)反應* (all-or-none response/ quantal re

12、sponse)。CE(%)300.150100EC501.010藥物效應動力學優(yōu)秀1. 量反應*（graded response） 藥理效應的強弱有的是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示，稱為量反應。例如心動頻率、血壓的升降、平滑肌的收縮等等，其量效曲線稱“量反應”量效曲線。藥物效應動力學優(yōu)秀 量效曲線為一先陡后平的直方雙曲線，隨劑量or濃度的增加，效應相應增強，直到達到最大效應*（maximal effect , Emax），此時如增加劑量D 或 濃度C，效應不再增強，反而會出現(xiàn)毒性反應，這一最大效應，稱為效能*（efficacy）。Emax代表藥物效能的高低，它取決于藥物本

13、身的內(nèi)在活性和藥理作用的特點，同時也受藥物其它性質(zhì)的影響，如藥物的不良反應常限制了藥物的用藥劑量及臨床應用。 半數(shù)最大效應濃度 * EC50：指能引起50%最大效應的濃度。藥物效應動力學優(yōu)秀 藥物的效價強度*（potency）：指能引起等效反應（一般采用50%效應量）的相對濃度或 劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則效價越大。 量效曲線中段斜率較陡的提示藥效較激烈，較平坦的提示藥效較溫和。藥物效應動力學優(yōu)秀各種利尿藥的效價強度及最大效應比較劑量（mg)每日排鈉量（mmol)1000502001500.113100.330100環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪EmaxEmaxKDKDKDC藥物效

14、應動力學優(yōu)秀效能(efficacy)環(huán)戊噻嗪=氫氯噻嗪=氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪藥物效應動力學優(yōu)秀2. 質(zhì)反應 有些藥理效應只能用全或無，陽性或陰性表示，這種反應稱質(zhì)反應。如觀察動物的死亡與生存，抽搐與否，麻痹與否，必須用多個動物或多個實驗標本進行實驗，觀察反應的陽性率來表示其效應。用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對稱S型的質(zhì)反應的量效曲線。該曲線的中段斜率最大，約50%反應處接近一直線，表示藥物劑量稍有增減，效應的變化就很大，而這一處的劑量也就是能使樣本中有半數(shù)個體可以出現(xiàn)某一效應的劑量，通常稱為半數(shù)有效量* ED50；半數(shù)致死量 LD50；半數(shù)中毒量 TD50。 質(zhì)反應曲線斜

15、率較陡的還提示實驗個體差異小。藥物效應動力學優(yōu)秀E(%)050100105720mg/L累加反應率區(qū)段反應率C藥物效應動力學優(yōu)秀3. 評價藥物安全性指標 每個藥物的作用都有兩重性，縱坐標上藥理效應可以是治療作用，也可以是毒性作用。藥物效應動力學優(yōu)秀 治療指數(shù)（therapeutic index， TI） 用以表示藥物的安全性 TI=LD50/ED50 （LC50/EC50）TI值較大為好，如TI=4的藥物相對較TI=2的藥物安全。藥物效應動力學優(yōu)秀 安全范圍、可靠安全系數(shù)來評價藥物的安全性，比TI更佳 安全范圍：LD5 ED95 之間的距離，值越大越安全。安全指數(shù)：LD5/ED95安全界限：(

16、LD1-LD99)/ED99100%可靠安全系數(shù) = LD1 / ED99 1 說明藥物安全性較大 1 說明有效量和致死量仍有重疊，是不安全的藥物效應動力學優(yōu)秀ED50LD50對數(shù)劑量有效毒性反應509950A A B B 效應藥物效應動力學優(yōu)秀 第三節(jié) 藥物與受體藥物效應動力學優(yōu)秀藥物作用機制是研究藥物如何與機體細胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。大多數(shù)藥物的作用來自于藥物與機體生物大分子之間的相互作用，引起機體生理生化功能改變。藥物機制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體免疫系統(tǒng)、基因等。此外有些藥物通過其理化作用或者補充機體缺乏的物質(zhì)發(fā)揮作用。藥物效應動力學優(yōu)秀受體*（receptor）：是機體細胞在進

17、化過程中形成的，存在于細胞膜上、胞漿內(nèi)或細胞核上的一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。（配體*）一、受體的概念和特性藥物效應動力學優(yōu)秀 受點*(receptor site） 受體可由一個或幾個亞基組成，具有嚴格的立體專一性，其分子上只有某些活性基因能準確識別并與藥物結(jié)合，這些活性基團稱為受點。藥物效應動力學優(yōu)秀 配體*（ligand）： 是指與受體特異性相結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。如內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)，也可以是外源性藥物 受體配體的結(jié)合，是生命活動中的一種耦合。藥物效應動力學優(yōu)

18、秀受體含量受體分子在細胞含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。藥物效應動力學優(yōu)秀受體應具備的特征靈敏性 sensitivity：依靠信號的級聯(lián)放大特異性 specificity: 化學結(jié)構(gòu)和旋光性飽和性 saturability：量效關(guān)系曲線存在飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象。可逆性 reversibility： R + Ligand 結(jié)合是可逆的、可競爭多樣性 multiple-variation：同一受體分布到不同的細胞產(chǎn)生不同效應藥物效應動力學優(yōu)秀二、受體與藥物的相互作用 藥物和受體的結(jié)合： 絕大多數(shù)配體（包括藥物）和受體的結(jié)合是化學力的結(jié)合，可能通過分子間力、離子

19、鍵、氫鍵等形式結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的，而少數(shù)是通過共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合則難以逆轉(zhuǎn)。藥物和受體的結(jié)合形式取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)和由此產(chǎn)生的對受體的親和力*（affinity），即藥物和受體相結(jié)合的能力。藥物效應動力學優(yōu)秀 占領(lǐng)學說 速率學說 二態(tài)學說 學說是對的補充藥物受體相互作用的學說：藥物效應動力學優(yōu)秀占領(lǐng)學說的要點：受體必須與藥物結(jié)合（占領(lǐng)）才能活化藥理效應的大小與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)目成正比，藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量與受體周圍藥物濃度及單位容積內(nèi)受體數(shù)有關(guān)，并符合化學反應的質(zhì)量作用定律。藥物效應動力學優(yōu)秀KD 是解離常數(shù)表示藥物與受體結(jié)合的能力即藥物對R的親和力（affinity), 單位為M。意義

20、：引起最大效應一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需要的藥物劑量。KD越大時，藥物與受體的親和力越小，兩者成反比。 KD 是解離常數(shù)藥物效應動力學優(yōu)秀 pD2 = - logKD 其值不必用摩爾濃度單位，與親和力成正比親和力指數(shù) pD2藥物效應動力學優(yōu)秀占領(lǐng)學說并不完善：它不能解釋有的藥物占領(lǐng)了受體，但不產(chǎn)生效應的問題 有的藥物在產(chǎn)生最大效應時，常有95%99%的受體未被占領(lǐng)，這些R稱為閑置R或稱儲備R藥物效應動力學優(yōu)秀E Emax = 對占領(lǐng)學說的補充： 藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應不僅要有親和力，而且還要有內(nèi)在活性（intrinsic activity)。所謂內(nèi)在活性就是藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應的能力

21、，通常0 1。占領(lǐng)學說應補充這一參數(shù)，即DR RT 藥物效應動力學優(yōu)秀 當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內(nèi)在活性的強弱藥物效應動力學優(yōu)秀abc50E（%）logC-pD2pD2相等，Emax不等藥物效應動力學優(yōu)秀 當兩藥內(nèi)在活性相等時，其效應強度取決于親和力大小藥物效應動力學優(yōu)秀xyz50E（ % ）logC-pD2ypD2不等Emax相等，-pD2x-pD2z藥物效應動力學優(yōu)秀 僅有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能激動R，故不能產(chǎn)生效應藥物效應動力學優(yōu)秀激動藥（agonist）： 既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體，而產(chǎn)生效應。按內(nèi)在活性大小可分為

22、： 親和力 內(nèi)在活性 藥理效應 完全激動藥 較強 強 =1 較強 部分激動藥 較強 較弱 1 較弱三、作用于受體的藥物分類藥物效應動力學優(yōu)秀拮抗藥（antagonist）： 能阻斷受體活性的配體稱為拮抗藥，它能與R結(jié)合，具有較強的親和力而無內(nèi)在活性（ =0）。 它們本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動藥的效應。藥物效應動力學優(yōu)秀競爭性拮抗藥： 與激動藥合用時，能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的，其效應取決于二者的濃度和親和力，由于兩者相互競爭R, 所以降低激動藥親和力，但不降低內(nèi)在活性，故可使激動藥的量效曲線平行右移，但最大效能不變?？捎棉卓箙?shù)（pA2）表示競爭性拮抗藥的作用強度。藥物效

23、應動力學優(yōu)秀 當激動藥與拮抗藥并用時， A2濃度的拮抗藥即使加倍濃度的激動藥僅引起原濃度激動藥的反應水平，此時該拮抗藥摩爾濃度的負對數(shù)值即為 pA2。 pA2越大，拮抗作用越強； pA2：藥物效應動力學優(yōu)秀競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥藥物效應動力學優(yōu)秀 非競爭性拮抗藥：與激動藥并用時，不是與激動藥競爭相同的受體，而是妨礙激動劑和相應受體的結(jié)合（結(jié)合）；另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應環(huán)節(jié)，而使受體功能容量減少（效應），這兩種情況均能使激動藥的量效曲線右移，而且使量效曲線高度下降，即最大效能降低。藥物效應動力學優(yōu)秀二態(tài)模型學說受體蛋白的互變的構(gòu)型狀態(tài)RiDRaDRiRa完全激動劑部分激

24、動劑拮抗劑反向激動劑藥物效應動力學優(yōu)秀根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)，信息轉(zhuǎn)導過程，效應性質(zhì)，受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：1. G蛋白偶聯(lián)受體：這是一個最龐大的受體家族，Ad、DA、5-HT、M-膽堿R都屬于這類R，均可通過第二信使分子，才能產(chǎn)生級聯(lián)反應，從而產(chǎn)生生物效應。四、受體的類型和受體的調(diào)節(jié)藥物效應動力學優(yōu)秀G蛋白偶聯(lián)受體藥物效應動力學優(yōu)秀2. 門控離子通道型受體：N-膽堿受體、興奮性氨基酸受體、- 氨基丁酸（GABA）受體、酪氨酸受體等屬于這類受體。N膽堿受體藥物效應動力學優(yōu)秀3. 具有酪氨酸激酶活性的受體胰島素受體、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）及某些淋巴因子的

25、R均屬于此類。藥物效應動力學優(yōu)秀4. 細胞內(nèi)受體：甾體激素受體存在于細胞質(zhì)內(nèi)，甲狀腺受體存在于細胞核內(nèi)藥物效應動力學優(yōu)秀 第二信使 受體在識別相應配體或藥物并與之結(jié)合后，主要是通過膜上的G蛋白偶聯(lián)激活同樣處于膜上的酶或離子通道，需要通過細胞內(nèi)的第二信使將獲得的信息增強，分化，整合并傳遞給效應器官，最終才能產(chǎn)生特定的生理功能或藥理效應。環(huán)磷腺苷（cAMP）環(huán)磷鳥苷（cGMP）磷脂酰肌醇（PI）Ca2+ NO藥物效應動力學優(yōu)秀DRD-RG-ProteinACcAMPPKAGCPLA2cGMPAAPLCDAGIP3PKCPGsPKCCa2+effect藥物效應動力學優(yōu)秀GDPGDPGTPGTPase

26、PiGDPG蛋白作用示意圖Mg+GTPA效應物效應物效應物激動藥AA受體GTP效應物藥物效應動力學優(yōu)秀 （二）受體的調(diào)節(jié) 受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應強度經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。藥物效應動力學優(yōu)秀 受體的調(diào)節(jié)是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素，其方式有：1. 受體脫敏（receptor desensitization) 在長期使用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性或反應性下降的現(xiàn)象。激動藥特異性脫敏（agonist-specific desensifization）激動藥非特異性脫敏（agonist-nonspecific desenifization）藥物效應動力學優(yōu)秀2. 受體增敏（receptor hypersensitization） 與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動藥水平降低或長期應用拮抗藥而造成。若受體脫敏和增敏只涉及受體密度的變化則分別稱之為向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)。藥物效應動力學優(yōu)秀向下調(diào)節(jié)（ down-regulation）： 具有酪氨酸激酶活性的受體，可被細胞吞飲而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為向下調(diào)節(jié)。向上調(diào)節(jié)（up-regulation）： 在連續(xù)應用拮抗藥后受體數(shù)目增加或反應增強，稱為向