第7節(jié) 立體效應

1、第七節(jié) 立體效應7.1旋光異構體強效體/優(yōu)映體(eutomer):與受體具有高度親和力或具有高度活性的對映體, 親和力/活性-affeu弱效體/劣映體(distomer): affdis對應體效應比(eudismic ratio, ER= affeu / affdis )對應體效應指數(shù)(eudismic index, EI)：兩者作用效能之比的對數(shù)藥物的手性中心是與受體結合的部位手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體旋光異構體作用相反旋光異構體作用在不同受體立體異構體作用在受體的不同亞型手性中心不是與受體結合的部位對映體有著不同代謝性質(zhì)a. 藥物的手性中心是與受體結合的部位 R=H 去甲腎上腺素 3

2、00倍 R=H多巴胺 R=CH3腎上腺素 50倍 R=CH3伊巴寧(麻黃寧) R=CH(CH3)2異丙腎上腺素 50倍交感神經(jīng)興奮:D-(-) L-() 即左旋體 右旋體麻黃寧 S-(+)-腎上腺素 R-(-)-腎上腺素升血壓作用: 1 1/3 12b. 手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體乙酰膽堿 S-(+)-乙酰-甲基-膽堿 R-(-)-乙酰-甲基-膽堿 1/240親和力參數(shù): 7.0 6.8 4.1抗組胺藥 氯苯那敏: 右旋體左旋體C 旋光異構體作用相反 S-(+)-阿樸啡(拮抗) R-(-)-阿樸啡(激動) 多巴胺受體D1/D2R-(-)-11-羥基10甲基阿樸啡 S-(+)-11-羥基1

3、0甲基阿樸啡 （5-羥色胺5-HT1A受體激動劑） （5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑）1甲基5苯基5丙基巴比妥酸S-(+)-異構體 R-(-)-異構體 誘發(fā)癲癇 抑制癲癇 BAY K8644 (+) 鈣拮抗劑 (-) 激動劑d. 旋光異構體作用在不同受體 左嗎南 (強效鎮(zhèn)痛，嗎啡的4倍 ) 右甲嗎南 (鎮(zhèn)咳 ,無鎮(zhèn)痛作用) (3R,4S)構型 (3S,4R)構型 擴張血管與降低血壓 抗驚厥 氯胺酮(ketamine) 中樞性麻醉藥物-S-(+)R-(-) 無麻醉作用, 中樞興奮作用e. 有些立體異構體作用在受體的不同亞型 SR異構體主要拮抗受體，有短暫的降壓作用；RR異構體拮抗受體，降壓作用

4、的持效較長；RS異構體的作用介于前述兩異構體間；SS異構體對受體和受體的作用都微弱。臨床應用的是拉貝洛爾4種異構體的混合物，是各異構體共同作用的結果。多巴酚丁胺(dobutamine)增強心肌收縮力，用于治療心力衰竭 左旋體對腎上腺素神經(jīng)1受體有強大激動作用，對1與2受體只有微弱的激動作用；右旋體對1與2受體有強大激動作用，對受體沒有激動作用。多巴酚丁胺增強心肌收縮力正是由于興奮1受體的結果 f. 手性中心不是與受體結合的部位 氯喹 左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別 甲氟喹(mefloquine) 鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline) 抗組胺藥 異丙嗪 局麻藥 丙

5、胺卡因g. 對映體有著不同代謝性質(zhì)伯氨喹(Primaquine)：左旋體優(yōu)先代謝，毒性小 沙利度胺 鄰苯二甲酰谷氨酸 S：致畸R：無害19531961 非處方的鎮(zhèn)靜安眠藥1965年 首次發(fā)現(xiàn)可以改善麻風的結節(jié)狀紅斑1998年7月 FDA批準用于麻風的結節(jié)狀紅斑治療其抗血管增生作用正被用來治療黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2幾何異構體己烯雌酚硫霉素 四員環(huán)氫 反式 抗菌作用 順式 無 Z舒林酸(抗炎) E舒林酸(無抗炎活性) 曲普立啶 抗組胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E 抗組胺藥Z 抗精神病藥, 與多巴胺能部分較好重疊順鉑(cisplatin) 的作用原理5A/B反式 (膽甾醇) 5A/B順式

6、 (糞甾醇)Trans: H2受體Gauche:H1受體藥效基團藥效基團(pharmacophore):化合物產(chǎn)生特定藥理活性所需要的原子、基團或片段，以及它們在空間的排列方式。 青霉素類頭孢類單環(huán)內(nèi)酰胺類優(yōu)勢結構privileged structures ：可以衍生出對多種受體具有高親和作用配體的分子骨架。Methods for Drug Discovery: Development of Potent, Selective, Orally Effective Cholecystokinin Antagonists Evans, B. E. et al. J. Med. Chem. 1988

7、, 31, 2235-2246. 藥效團與優(yōu)勢結構可作為藥物設計的互補：藥效團：從具有相同作用機理的不同化合物中找到共同的結構特征優(yōu)勢結構：在不同藥理作用的藥物之間所具有的共同結構多巴胺受體激動劑多巴胺 培高利特 (pergolide) 多巴胺神經(jīng)D1和D2受體 西咪替丁 氨基三氮唑化合物 組胺H2受體拮抗劑 :消化道潰瘍 構象對位交叉式 鄰位交叉式 重疊式 去甲腎上腺素 :氨基與芳基成對位交叉式的能量最低 多巴胺：以鄰位交叉式能量最低 結論：它們盡管結構上只相差一個羥基，但作用于不同受體，因為構象不同。反式(模擬延伸式) 順式(模擬折疊式) 反式化合物比順式化合物作用更強 (-)-阿樸嗎啡 (+)布他拉莫 (+)異布他拉莫 (+)OctoclothepineX射線衍射試驗表明，多巴胺受體激動劑阿樸嗎啡(apomorphine)和拮抗劑布他拉莫(butaclamol)、異布他拉莫和octoclothepin等分子內(nèi)，都有延伸式多巴