六　芳酸及其酯類藥物分析

1、第六章芳酸及其酯類藥物的分析Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters1Contents4Chemical structure & feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一節(jié) 水楊酸類1阿司匹林 aspirin2對(duì)氨基水楊酸鈉 PAS-Na3雙水楊酯 salsalate4貝諾酯 benorilate水楊酸 SA salicylic acid結(jié) 構(gòu) 式阿司匹林aspirin對(duì)氨基水楊酸鈉PAS-Na雙水楊酯salsalate貝諾酯benorilate 1. 苯

2、甲酸鈉 sodium benzoate2. 甲芬那酸 mefenamic acid3. 羥苯乙酯 ethylparoben4. 丙磺舒 probenecid第二節(jié) 苯甲酸類苯甲酸 benzoic acid結(jié) 構(gòu) 式羥苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸鈉sodium benzoate丙磺舒 probenecid第三節(jié) 其他芳酸類12氯貝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸類結(jié) 構(gòu) 式氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen特 點(diǎn)1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基 直接與苯環(huán)相連除了酸性基團(tuán)外，各

3、自具有本身的 官能團(tuán)分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互 影響，使芳酸的酸性強(qiáng)度各有不同紫堇色赭色米黃色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化鐵反應(yīng)鑒 別布洛芬重氮化偶合反應(yīng) 具體方法見(jiàn)芳香胺類藥物的鑒別氧化反應(yīng)異羥肟酸鐵反應(yīng)甲芬那酸H2SO4深藍(lán)色黃色并產(chǎn)生綠色熒光Fe/3紫色水解產(chǎn)物的反應(yīng)分解產(chǎn)物的反應(yīng)UV特征吸收IR吸收光譜特殊雜質(zhì)的由來(lái)與方法檢查Acetyl Salicylic Acid副產(chǎn)物SAASAAspirin生產(chǎn)工藝 SA熾灼殘?jiān)椒右滋蓟锶芤旱某吻宥戎亟饘貯spirinAspirinPAS-Na間氨基酚Ch.P 樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液

4、（0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)HCl（轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過(guò)0.30mlUSP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425：425：150)254nm檢測(cè)內(nèi)標(biāo)：磺胺 供試品自身對(duì)照法BP（1998）反相TLC 高低濃度對(duì)比法 取羥苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查熒光，前一個(gè)任何第二個(gè)斑點(diǎn)的大小和強(qiáng)度不應(yīng)超過(guò)后一個(gè)。 羥苯乙酯供試品對(duì)照品氯貝丁酯對(duì)氯酚（0.0025%）揮發(fā)性雜質(zhì)（0.5%）GC法5%SE-30 2m160， N2FID 雜質(zhì)以歸一

5、化法求得含量測(cè)定酸堿滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制劑為例苯甲酸pKa 4.20 水楊酸pKa 2.98酸性較強(qiáng)羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性因此，可采取直接滴定法直接滴定法pKa 36 的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa 69 的藥物要用非水溶液滴定法中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性， 可消除滴定誤差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定過(guò)程易水解本法特點(diǎn)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法水解后剩余滴定

6、法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4兩步滴定法 Two-step titration用于Aspirin片測(cè)定片劑中有穩(wěn)定劑水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citric acid酒石酸Trataric acid為了避免這些酸類的干擾，采用兩步滴定法第二步第一步：NaOH滴

7、定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc雙相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸鈉的測(cè)定 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點(diǎn)的正確判斷 因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙紅色柱分配色譜-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr. ASA capsule 等制劑除用上述兩步滴定法外，最好用色譜法，可以分離酸性雜質(zhì)和輔料以及穩(wěn)定劑等，經(jīng)分離后同時(shí)測(cè)定ASA與SA 如USP用柱分配色

8、譜-UV測(cè)定ASA CapsuleColumn Partition Chromatography, CPC200300mm60mm4mm22mm層析柱玻棉壓榨棒350mm21mm阿司匹林栓 Aspirin suppositories測(cè)定法 咖啡因乙醇溶液4mg/ml對(duì)照品溶液：ASA對(duì)照品(約0.15g) 50.0ml 內(nèi)標(biāo)5.0ml供試品溶液：取本品5粒，精密稱定( )，4050微溫熔融，不斷攪拌下冷卻至室溫，精密稱取適量(ASA約0.15g) (W)內(nèi)標(biāo)5.0ml50.0ml乙醇50.0ml2.0ml2.0ml乙醇50.0mlHPLCC18甲醇-水-正丁醇(30:20:1) 237nm 內(nèi)標(biāo)：