解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用和機(jī)制

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用和機(jī)制本節(jié)要求：1. 闡述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、機(jī)制2. 闡述阿司匹林的作用、用途、不良反應(yīng)3. 比較其他解熱鎮(zhèn)痛藥的作用特點(diǎn)及應(yīng)用一、 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs）亦稱非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用 共同作用機(jī)制 NSAIDs 結(jié)構(gòu)不同，但是其解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同作用機(jī)制是：抑制花生四烯酸（AA

2、）代謝過程中的前列腺素合成酶（環(huán)氧酶(COX)）活性使前列腺素（prostaglandin, PG）合成減少。 當(dāng)細(xì)胞受到某些刺激時(shí)，細(xì)胞膜中的磷脂在激活的磷脂酶A2（PLA2）的作用下，產(chǎn)生AA和血小板活化因子（PAF）。AA的代謝有兩種途徑： 環(huán)氧酶（COX）途徑：生成前列腺素 ( PGs)和血栓素A2（TXA2 ） 脂氧酶（LOX）途徑：生成白三烯（LTs) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用共同作用機(jī)制花生四烯酸的代謝途徑及產(chǎn)物 膜磷脂 PLA2 糖皮質(zhì)激素 脂氧酶 花生四烯酸 COX NSAIDs PGI2合成酶(血管內(nèi)皮) TXA2合成酶(血小板) PGH2 LTs 異構(gòu)酶 還原酶參與過敏反

3、應(yīng) PGI2 PGE2 PGF2 TXA2支氣管收縮 擴(kuò)張血管 誘發(fā)炎癥 收縮支氣管 血小板聚集白細(xì)胞趨化 抗血小板聚集 發(fā)熱致痛 收縮血管 收縮血管誘發(fā)炎癥 收縮子宮研究發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶，它們是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。固有型： COX-1 表達(dá)于血管、胃、腎和血小板等絕大多數(shù)組織，負(fù)責(zé)細(xì)胞間信號(hào)傳遞和維持細(xì)胞功能平衡，與正常生理功能相聯(lián)系；誘導(dǎo)型： COX-2 是在炎癥環(huán)境中以白細(xì)胞介素-1和TNF為主，刺激炎癥相關(guān)細(xì)胞而誘生的，涉及炎癥反應(yīng)中炎癥介質(zhì)PGs的生成。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用共同作用機(jī)制環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義 COX-1 COX-2 亞型 固有型 誘生型來源 絕大多數(shù)組織 炎癥

4、反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件 自然存在 刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生主要生理學(xué)功能 保護(hù)胃粘膜 細(xì)胞間信號(hào)傳遞 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng) 調(diào)節(jié)外周血管阻力 分娩 調(diào)節(jié)腎血流量和功能病理學(xué) - 炎癥反應(yīng) NSAIDs 抑制炎癥部位的COX-2，可產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用；抑制胃部的COX-1是導(dǎo)致胃腸道及腎臟不良反應(yīng)的重要機(jī)制之一。近年來已開發(fā)出多種選擇性COX-2抑制劑，較少波及胃腸道等不良反應(yīng)，為理想的抗炎藥。但COX-2在分娩、骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)等生理過程中發(fā)揮重要作用，而COX-1在炎癥反應(yīng)中的作用尚未完全排除，因此NSAIDs對(duì)COX-2的選擇性并非越強(qiáng)越好。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用共同作用機(jī)制 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

5、的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一） 解熱作用（二） 鎮(zhèn)痛作用（三） 抗炎作用體溫調(diào)節(jié)：體溫的相對(duì)穩(wěn)定是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下完成的，體溫調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞位于下丘腦前部視前區(qū)。體溫調(diào)節(jié)中樞通過調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和放熱兩個(gè)過程，使體溫調(diào)定點(diǎn)（set point）維持在37左右。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用人體發(fā)熱(fever)的原因：當(dāng)人體受到病原體及毒素（組織損傷、變態(tài)反應(yīng)、惡性腫瘤）刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源(IL-1、TNF、IFN、IL-6) ，進(jìn)入下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使PG（主要是PGE）的合成和釋放增加，PGE作為中樞性發(fā)熱介質(zhì)使set point升高。使產(chǎn)熱增

6、加、散熱減少，產(chǎn)熱大于散熱，體溫升至與調(diào)定點(diǎn)相適應(yīng)的水平，引起發(fā)熱。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用 產(chǎn) 熱 調(diào)定點(diǎn) 體溫 散 熱 PGE2 (下丘腦) COX NSAIDs 內(nèi)熱原 中性粒細(xì)胞 病原體和毒素 NSAIDs降溫的機(jī)制解熱的作用機(jī)制： NSAIDs能抑制下丘腦AA代謝過程中的COX，使PG合成減少，使體溫調(diào)解中樞的體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常，增加散熱使體溫下降。對(duì)腦室直接注射PG引起的發(fā)熱無效，也不影響產(chǎn)熱過程。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用特點(diǎn)：本類藥物解熱效果良好，可靠而迅速。其作用主要增強(qiáng)散熱過程，對(duì)產(chǎn)熱過程一般不影響。

7、所以只可以使發(fā)熱者的體溫降低至正常，不能降至正常體溫以下；對(duì)正常人的體溫?zé)o影響。氯丙嗪可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，不僅使發(fā)熱病人的體溫降低，也可降低正常人體溫。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，不同的熱型又是診斷疾病的依據(jù)，所以一般的發(fā)熱不要急于使用解熱藥。但體溫過高或持久發(fā)熱會(huì)消耗體力，并引起頭疼、失眠、昏迷、驚厥等，嚴(yán)重者可危機(jī)生命，應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用解熱藥緩解癥狀。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一）解熱作用作用特點(diǎn)：1.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周；2.對(duì)輕、中度慢性鈍痛有效，如關(guān)節(jié)疼、神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；對(duì)急性

8、銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛無效；3.無耐受性和成癮性。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（二）鎮(zhèn)痛作用NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制 組織損傷 組胺,緩激肽等 痛覺感受器 疼痛 H+,K+ COX PGs NSAIDs 1+1+3=5 NSAIDs 與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較 NSAIDs 嗎啡 作用部位 主要在外周 中樞 成癮性 無 有成癮性和欣快感 用途 慢性鈍痛 各種疼痛 機(jī)制 抑制PG合成 激動(dòng)阿片受體 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（二）鎮(zhèn)痛作用NSAIDs鎮(zhèn)痛作用機(jī)制： 主要通過抑制外周病變部位的COX，使 PGs合成減少而減輕疼痛。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本

9、作用二、藥理作用與作用機(jī)制（二）鎮(zhèn)痛作用 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（三） 抗炎、抗風(fēng)濕作用炎癥是由損傷細(xì)胞的酶分解產(chǎn)物誘發(fā)的、防止組織損傷擴(kuò)大、促進(jìn)損傷部位修復(fù)、以防御為主的局部組織反應(yīng)。是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，它的發(fā)生發(fā)展與PG、緩激肽、組胺、5-HT、LTs等炎癥介質(zhì)密切相關(guān)。PG是引起炎癥反應(yīng)的主要活性物質(zhì)，炎癥局部有大量的PG產(chǎn)生，能夠擴(kuò)張血管、增加血管通透性、引起局部組織水腫，同時(shí)可以增敏緩激肽、組胺等物質(zhì)的致炎作用，使炎癥進(jìn)一步加重?？寡讬C(jī)制：1. 抑制炎癥部位COX，使PG合成減少，炎癥減輕；2. 降低白細(xì)胞的趨化性；減少緩激肽的形成；抑制透明質(zhì)酸酶；3.保護(hù)

10、溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（三） 抗炎、抗風(fēng)濕作用抗炎作用特點(diǎn)：除苯胺類藥物外，絕大多數(shù)藥物兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。本類藥物只能減少炎癥的滲出，緩解炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀，但不能完全阻止炎癥的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)病原菌所致的炎癥無效，臨床主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（三） 抗炎、抗風(fēng)濕作用 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用二、藥理作用與作用機(jī)制（一） 解熱作用（二） 鎮(zhèn)痛作用（三） 抗炎作用機(jī)制：抑制下丘腦、病變部位、炎癥部位COX，使PG合成減少二、非選擇性環(huán)氧酶抑制

11、藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1. 水楊酸類：乙酰水楊酸；2. 苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚；3. 吡唑酮類：保泰松；4. 其他有機(jī)酸類：布洛芬；雙氯芬酸；吲哚美辛；（一）、水楊酸類阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸 ） 民間很早就用柳樹皮解熱鎮(zhèn)痛，18世紀(jì)后葉，人們發(fā)現(xiàn)柳樹皮中的有效成分為水楊苷，水解可產(chǎn)生水楊酸，1893年合成乙酰水楊酸，110余年以來，一直廣為應(yīng)用。不僅發(fā)現(xiàn)新的藥理作用和新用途，而且還研制出多種新劑型如腸溶片、泡騰片等。 代謝：水楊酸主要由肝藥酶代謝，但代謝能力有限且個(gè)體差異較大。Aspirin用量直接影響血中代謝物水楊酸鹽含量及t1/2。用量少于1g時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約2-3

12、h；用量大于1g時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2延長(zhǎng)為15-30h。（長(zhǎng)期大量使用應(yīng)調(diào)整劑量）（一）水楊酸類阿司匹林 【藥動(dòng)學(xué)】排泄：水楊酸鹽主要經(jīng)腎排泄。約50與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合，25被氧化代謝，其余部分以水楊酸鹽隨尿液排出。當(dāng)劑量增大時(shí)，結(jié)合反應(yīng)飽和，水楊酸鹽排出量增加，尿液pH可影響排泄速度。尿液呈堿性，解離多，重吸收少，排出多（85）；反之，排出少（5）。 Aspirin中毒解救時(shí)需堿化尿液。（一）水楊酸類阿司匹林 【藥動(dòng)學(xué)】1.解熱鎮(zhèn)痛2.抗炎抗風(fēng)濕 3.影響血栓形成4.其它（一）水楊酸類阿司匹林 【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng)，常與其他藥配成復(fù)方制劑，用于感冒發(fā)熱

13、、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等慢性鈍痛。（一）水楊酸類阿司匹林 【藥理作用與臨床應(yīng)用】2.抗炎抗風(fēng)濕 作用較強(qiáng)，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大，最好用至耐受量（防中毒）。對(duì)急性風(fēng)濕熱療效迅速可靠，2448h退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛 ，血沉減慢；治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可使關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕，目前仍是風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥。（一）水楊酸類阿司匹林 【藥理作用與臨床應(yīng)用】3.影響血栓形成 小劑量Aspirin不可逆抑制血小板COX，使血小板TXA2合成減少，抗血小板聚集，抑制血栓形成。 大劑量Aspirin可逆抑制血管壁中COX，使前列環(huán)素（PGI2）生成，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。（血小板中COX

14、對(duì)Aspirin的敏感性較血管壁中的高，所需濃度為1/10）（一）水楊酸類阿司匹林 【藥理作用與臨床應(yīng)用】花生四烯酸的代謝途徑及產(chǎn)物 膜磷脂 PLA2 糖皮質(zhì)激素 脂氧酶 花生四烯酸 COX NSAIDs PGI2合成酶(血管內(nèi)皮) TXA2合成酶(血小板) PGH2 LTs 異構(gòu)酶 還原酶參與過敏反應(yīng) PGI2 PGE2 PGF2 TXA2支氣管收縮 擴(kuò)張血管 誘發(fā)炎癥 收縮支氣管 血小板聚集白細(xì)胞趨化 抗血小板聚集 發(fā)熱致痛 收縮血管 收縮血管誘發(fā)炎癥 收縮子宮 臨床常用小劑量Aspirin（75100mg/d）預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病、心絞痛和心肌梗死患者，降低死亡率和再梗死率。（

15、一）水楊酸類阿司匹林 【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.胃腸道反應(yīng)2.凝血障礙3.過敏反應(yīng)4.水楊酸反應(yīng)5.瑞夷綜合征（一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】1.胃腸道反應(yīng) 常見上腹部不適，惡心、嘔吐。原因:為有機(jī)酸，可直接刺激胃粘膜（小劑量）和延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（大劑量）； 劑量大，療程長(zhǎng)，易引起胃潰瘍或無痛性胃出血. 原因:局部刺激；抑制胃粘膜合成PG（抑制胃酸分泌，抑制平滑肌收縮，增加粘膜血流量，保護(hù)胃粘膜）；抑制血小板聚集腸溶片、餐后服用、同服抗酸藥或胃粘膜保護(hù)劑（一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】2.凝血障礙 小劑量即能抑制血小板聚集，用藥后延長(zhǎng)出血時(shí)間。長(zhǎng)期使用或大劑量可抑制凝血酶原生

16、成，對(duì)抗維生素K的作用，導(dǎo)致低凝血酶原血癥，易引起出血。用VitK可預(yù)防。 （一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】3.過敏反應(yīng)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克?？烧T發(fā)哮喘稱為“阿司匹林哮喘” 原因：抑制COX，PGs合成受阻，AA生成的LTs等脂氧酶代謝產(chǎn)物增加，支氣管痙攣；PGE2可擴(kuò)張支氣管，抑制PGE2合成，誘發(fā)哮喘。腎上腺素治療效果不佳，但糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療有效。（一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】4.水楊酸反應(yīng) 劑量過大時(shí)（5g/d）或敏感者會(huì)出現(xiàn)。表現(xiàn)為： 頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降、視力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸堿失衡甚至精神失常等中毒反應(yīng)，稱為水楊酸

17、反應(yīng)。一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，可加服NaHCO3堿化尿液加速排出。（一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】5.瑞夷綜合征(Reyes syndrome) 國(guó)外報(bào)道，病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用Aspirin，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損害合并腦病，可致死。 10歲以下病毒感染者禁用。（一）水楊酸類阿司匹林 【 不良反應(yīng) 】胃潰瘍患者禁用或慎用；嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病患者禁用；術(shù)前一周停用； 哮喘、蕁麻疹病史者禁用 （一）水楊酸類阿司匹林 【禁忌證】（二）苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)【藥動(dòng)學(xué)】口服易吸收，1h達(dá)Cmax。主要在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性

18、代謝物。大劑量時(shí)經(jīng)肝微粒體混合功能酶代謝為對(duì)乙酰苯醌亞胺，為有毒代謝中間體，與谷胱甘肽結(jié)合解毒。長(zhǎng)期用藥或過量中毒時(shí)，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時(shí)便以共價(jià)鍵與肝、腎中重要酶不可逆結(jié)合引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死.解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，其中解熱作用與阿司匹林相似，但鎮(zhèn)痛作用較弱。對(duì)血小板和凝血機(jī)制及抗炎抗風(fēng)濕無明顯影響。這是因?yàn)樵撍幰种魄鹉XPGs合成和釋放較強(qiáng)，而對(duì)外周PGs合成和釋放抑制較弱。 2 常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（二）苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛)【藥理作用與臨床應(yīng)用】臨床可用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等；阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘者可選用對(duì)乙酰氨基酚代替；因不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合癥,兒童因病毒感染引起發(fā)熱頭痛需用NSAIDs時(shí)，首選對(duì)乙