藥理學(xué)課件：18- 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1、130. 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrenocortical Hormones2本章內(nèi)容1、腎上腺皮質(zhì)激素概況2、糖皮質(zhì)激素 2-1 糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用 2-2 糖皮質(zhì)激素的藥理作用 2-3 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 2-4 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)3、鹽皮質(zhì)激素4、皮質(zhì)激素抑制藥Adrenocortical Hormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官4Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。5Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)： 球狀帶：鹽皮質(zhì)激

2、素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)6Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 基本結(jié)構(gòu)： 類固醇（甾體）1、共同的結(jié)構(gòu)特點： C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。7Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17上無羥基， C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17

3、上有羥基， C11位有酮基或羥基。8Adrenocortical Hormones C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=O9Adrenocortical Hormones10 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)

4、ACTH的合成和分泌。Adrenocortical Hormones11Adrenocortical Hormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 12 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL13Glucocorticoids, GC【體內(nèi)過程】 脂溶性高，po、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率 氫化可的松：po. 12h 高峰，維持812h 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用 蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白 C

5、BG）， 肝病時CBG，作用 腎病時，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用） 肝臟代謝：可的松-氫化可的松，潑尼松-潑尼松龍14DrugsMetabolism on electrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.

6、60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.54.05.03025351240The comparison of Glucorticosteroids15Glucocorticoids, GC【生理作用】 1、糖代謝 2、蛋白質(zhì)代謝 3、脂肪代謝 4、對水鹽代謝的影響16Glucocorticoids, GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydrate metabolism） 促進(jìn)糖原異生（gluconeogenesis）， 減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程， 減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。17

7、Glucocorticoids, GC【生理作用】 2、蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism） 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。18Glucocorticoids, GC【生理作用】 3、脂肪代謝（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進(jìn)入肝臟，促進(jìn)糖異生。 脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關(guān)。19Glucocorticoids, GC【生

8、理作用】 4、水和電解質(zhì)代謝（water and salt metabolism） 糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。 增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。20Glucocorticoids, GC【藥理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用21Glucocorticoids,

9、 GC【藥理作用】1、抗炎作用 超生理劑量。強(qiáng)大。 早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀； 后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生防止粘連、疤痕。 22Glucocorticoids, GC【抗炎作用機(jī)制】 （1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯（LT3）；緩激肽；組胺；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達(dá)。 （2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。 抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素 誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12

10、HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN 脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶 cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶脂皮素24Glucocorticoids, GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡； 干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)?？惯^敏機(jī)制

11、： 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。25Glucocorticoids, GC【藥理作用】3、抗毒作用 糖皮質(zhì)激素能提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的結(jié)合效果。 26感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱 致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素27Glucocorticoids, GC【抗休克作用機(jī)制】 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮； 增加血管對某些縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性，維持正常灌注壓，改善休克狀態(tài)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depres

12、santfactor,MDF）的形成；28Glucocorticoids, GC【藥理作用】5、對血液成分的影響 中性白細(xì)胞增多、 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。 29Glucocorticoids, GC【藥理作用】6、中樞作用 糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。30Glucocorticoids, GC【藥理作用】7、其他作用 (1)胃腸道：胃液分泌，食欲，促消化；大劑量誘發(fā)潰瘍。 (2)對骨骼影響：抑制成骨細(xì)胞活力，促進(jìn)

13、膠原和骨基質(zhì)分解 (兒童)骨形成障礙、(成人)骨質(zhì)疏松。 31Glucocorticoids, GC【作用機(jī)制】 糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。32COOHH2N Zn2調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖33mRNAmRNAGREGRE細(xì)胞因子合成減少 炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRH

14、sp9034Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 1、替代療法 2、嚴(yán)重感染 3、自身免疫性疾病和過敏性疾病 4、休克 5、血液病 6、局部應(yīng)用35Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 1.替代療法（皮質(zhì)功能不全）； 2.嚴(yán)重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦等； 目的：緩解癥狀，消除有害反應(yīng)； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病：風(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； 過敏性疾?。貉宀。瑒兠撔云ぱ?，頑固哮喘，血管神經(jīng)性水腫； 異體器官移植術(shù)后排斥（與免疫抑制劑合用）。36Glucocorticoids, GCQ&A: 中毒性感染用糖皮質(zhì)激素作

15、輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。37Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】 4.休克：各種休克，幫助度過危險期。 感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)； 心源性(結(jié)合病因)；低血容量性(補(bǔ)足血容量) 5.血液?。杭绷?，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。 6.局部用：接觸性皮炎、濕疹；結(jié)膜炎、角膜炎等。38Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】二

16、大類：久用所致，停藥所致。 （一）長期大量用： 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴(yán)重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補(bǔ)充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。39Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】 （一）長期大量用： 2、誘發(fā)、加重感染（抵抗力下降）； 3、誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔； 4、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）；眼內(nèi)壓升高。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)

17、易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,消化性潰瘍41Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】 （二）停藥反應(yīng)： 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負(fù)反饋，ACTH 皮質(zhì)萎縮；停藥后，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）降低每日維持量或采用隔日療法（3）應(yīng)激狀態(tài)時及時補(bǔ)足。 2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。42Glucocorticoids, GC【療程與治療方案】 1、大劑量突擊療法： 危重者，氫可：200300mg/人/次 每日1g 不超過35天。 2、一般劑量長期療法： 慢性病，潑尼松1020mg，停藥時漸減

18、。 3、隔日療法：一日或二日量隔日晨服。 4、小劑量替代：補(bǔ)充療法 氫可1020mg 5、局部用藥。43隔日療法藥動學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period中效激素潑尼松44隔日療法藥動學(xué)特性比較長效激素地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period45Mineralocorticoids, MC醛固酮、去氧皮質(zhì)酮： 主