MICA基因在腎移植中的研究進展

1、MICA基因在腎移植中的研究進展【關鍵詞】腎移植;ia;hla1ia特性1.1ia的基因和分子構造1.2ia基因的多態(tài)性1.3ia基因的分子表達1.4ia基因的功能2ia抗體的臨床意義2.1ia抗體與移植腎排異的關系ia是細胞和體液免疫應答的多態(tài)性分子，作為一個多態(tài)性抗原，可以誘導移植腎患者產生特異性抗體16和體液免疫導致移植腎不可逆的排異17。ia抗體是移植腎排異患者血清中特異性抗體，是腎移植排異的靶分子17。因為在移植腎排異時，可以檢測到表達在內皮細胞外表的ia抗原，同時在補體存在的情況下可以殺死靶細胞，也是補體依賴的細胞毒性靶分子18。在hla配型相合的排異腎，ia抗體和移植腎排異的關系

2、更明顯。移植前預存ia抗體的患者，在移植后的最初3個月移植腎排異將更加普遍。ia抗體和移植腎排異的關系在第一次移植、沒有致敏的hla抗體、hla配型完全匹配的移植腎患者中更應關注19。目前多篇文獻證實ia抗體和急性排異存在明顯相關性20,21，而且ia抗體的持續(xù)存在與慢性移植腎失功有關。azaga等22研究指出，在等待腎移植的患者中檢出ia抗體為24.7%，而在腎移植后的患者中為22.7%，在失功的移植腎灌洗液中，含ia抗體移植腎占18.7%，這些數據說明錯配的ia等位基因免疫誘導了ia抗體開展，而在失功的移植腎灌洗液中ia特異性抗體的發(fā)現暗示移植腎排異的發(fā)病機制涉及ia抗體。由于ia基因表達

3、于上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、激活的單核細胞等細胞，而ia抗體可以在血清補體存在的情況下殺死靶細胞23，所以ia抗體通過激活補體損傷內皮細胞，繼發(fā)內皮細胞及平滑肌細胞增生;也可與內皮細胞結合，刺激內皮細胞增殖,從而使血管內膜逐漸增厚，出現特征性的血管腔縮窄,造成移植腎功能進展性的損害，最終出現移植腎功能喪失。另外，ia抗原在輔助性t細胞的作用下可以產生特異性ia抗體，ia抗體被識別并使d8+t細胞增殖，增殖的d8+t細胞發(fā)揮細胞毒作用，導致移植腎失功19。2.2ia抗體與移植腎生存率的關系目前已有多篇文獻報道,雖然hla抗體陽性患者會出現移植腎排異，但ia抗體和hla抗體同時存在時更容易出

4、現移植腎排異，ia抗體和hla抗體之間可能有一定相關性24。近來，panigrahi等25對185位活體腎移植患者進展隨訪后認為，ia抗體作為獨立因子或同時伴有hla抗體對急性排異的發(fā)生率和移植腎的生存率有重要影響。ia抗體陽性與ia抗體和hla抗體均為陰性腎移植患者在急性排異和移植腎生存率方面差異有統(tǒng)計學意義。當ia和hla抗體均為陽性時，急性排異發(fā)生率最高和移植物生存率最低。這和izutani等26研究結論根本一致。正是因為ia抗原具有高度多態(tài)性，并且表達在內皮細胞外表，因此，ia抗原在移植腎排異過程中是個重要的靶分子。ia抗體可以降低移植腎的生存率27。第13屆組織相容性工作組對1329

5、位移植腎有功能的患者進展評估。移植腎4年生存率在ia抗體陽性患者為81.0%，而hla和ia抗體陰性患者為91.4%(p=0.005)。運用生存曲線分析其危險度ia抗體陽性患者為2.04，這和14屆組織相容性工作組得出了一樣的結論。1286位hla和ia抗體陰性患者1年移植物生存率為98.3%，33位ia抗體陽性患者為85.8%(p=0.0001),ia抗體的存在明顯是一個危險因素，危險度到達6.1，同時認為ia抗體和hla抗體之間存在明顯相關性(p0.00002)28eduard等11對196位移植腎患者平均中位隨訪期為51.4個月(4.3176.3個月)進展抗體研究29。在移植腎生存方面，

6、hla和ia抗體陽性患者和陰性患者存在明顯區(qū)別(p=0.001)，而hla或ia抗體之間沒有明顯差異。此外，這些患者在隨訪期間最相關的因素之一是在明確抗體類型后要分析腎功能2年。很明顯在hla和ia抗體陽性患者中腎功能惡化的標志很多，如hla抗體、ia抗體、hla和ia抗體。這些暗示了表達在移植腎血管內皮細胞的抗體(hla和ia)產生雙重危害比單一抗體(hla或ia)導致移植物更快和更嚴重的功能惡化。所以，腎移植后不僅要檢測hla抗體而且也要檢測ia抗體，并且ia抗體成為腎移植患者的預測預后重要標志物，與terasaki等27對移植物生存率的前瞻性研究結果根本一致。故建議腎移植后不僅要檢測hl

7、a，而且還要檢測ia抗體，假如檢測到了抗體應該檢測抗體的特異性和抗體程度，同時檢測患者的肌酐程度29。目前檢測hla抗體的技術有補體依賴性細胞毒方法(d)、普通流式細胞儀(fx)、酶聯(lián)免疫吸附測定方法(elisa)、免疫磁珠流式細胞儀(luinex)，而ia抗體的檢測技術有elisa和luinex方法。luinex方法敏感高、特異性強，而且具有重復性好等優(yōu)點，所以是檢測ia抗體的首選方法，并且首先運用于腎移植患者的ia抗體檢測23。目前，luinex方法可以檢測10種ia等位基因11。2.3ia抗體與移植腎病理的關系hankey等30用ia單克隆抗體間接免疫組織化學的方法評估了i在腎和胰腺移植

8、活檢中的表達。免疫組織化學方法檢測說明，全部腎小管壞死或急性排異、大多數的急、慢性排異和慢性排異中有i表達,正常腎組織中那么沒有。在胰腺移植也有同樣的結果。這些基因產物的細胞表達和細胞受損相關的條件之間顯示了很好的相關性，這些結果可以很好的解釋這些分子與細胞應激有關。相反，ia在seiler等31研究的腎移植中的表達并沒有被證實。他們在病理證實的移植腎排異期間觀察到nkg2d能誘導許多rna。在慢性腎病患者的腎活檢中可以檢測到高程度的nkg2d轉錄體，并且比d3rna測量法更高的敏感性和特異性，分析細胞毒性效應的指標以t細胞增殖或顆粒酶b和粒容素rna為標志。體液免疫促進移植物排異的發(fā)病機制研

9、究前景非常廣闊。4d在管周毛細血管的沉積與體液免疫有關，免疫復合物4d沉積在管周毛細血管已經證實與移植腎排異相關性非常高24，32，而且已經成為banff97的診斷標準。在一些hla抗體陰性的排異腎活檢中有4d沉積，提示ia抗體可能參與其中17。在體外實驗中ia抗體可以激活補體，但在移植腎活檢病理中ia抗體的單獨存在與補體4d在管周毛細血管沉積并不存在相關性，在hla抗體陰性而ia抗體陽性移植腎患者中，其排異腎的活檢病理所見與補體介導的損傷是一致的11。theruvath等33和zaa等28用fk506(它莫昔芬)和驍悉治療慢性移植腎排異患者時發(fā)現可降低4d的沉積和ia抗體的滴度，從而穩(wěn)定了移植腎功能和延緩了移植腎排異。綜上所述，ia抗體是在腎移植排異過程中存在著體液性成分的指標。其檢測對于排異的診斷、治療都有明顯的指導意義，且可以預測預后，所以，臨床上腎移植患者檢測ia抗體具